8 - Ciclo ovarico Ciclo endometrial Maduracion folicular Teoria de las dos celulas PDF

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Ciclo ovarico
Ciclo endometrial
Maduracion folicular
Teoria de las dos celulas...

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ENDOCRINOLOGIA DE LA MUJER Desiree Guevara, Ana María Gutiérrez, Fabiola Segura

TUTOR: Dr. Fernández

Los cambios hormonales en la mujer, específicamente respectivos a su función reproductiva requieren de una regulación precisa tanto cuantitativa como temporal del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. Esta corresponde a una regulación neuroendocrina (neuronas transmiten impulsos nerviosos y se secretan sus productos en el sistema vascular para funcionar como hormonas). HIPOTÁLAMO: pequeña estructura neural que está sobre el quiasma óptico y bajo el tercer ventrículo; conectado directamente con la hipófisis. Esta estructura presenta diferentes niveles de retroalimentación: a) Retrocontrol de asa larga: el cual es dado por las hormonas circulantes, p.ej de los andrógenos y estrógenos en los receptores esteroideos en el hipotálamo. b) Retrocontrol de asa corta: es dado por las hormonas pituitarias. c) Retrocontrol de asa ultracorta: dado por las mismas hormonas hipotalámicas. El hipotálamo se encuentra unido desde los puntos de vista anatómico y funcional a la hipófisis anterior por el sistema venoso porta. HIPÓFISIS: a) Hipófisis anterior: se encuentra íntimamente conectada al hipotálamo. Con excepción de los PRL, que se encuentran bajo inhibición tónica (mediante Dopamina), las hormonas hipofisarias son estimuladas por la secreción neuroendocrina de las hormonas liberadoras del hipotálamo y contiene cinco tipos de células productoras de hormonas: 1) Gonadotropos (FSH y LH) estimulado por GnRH 2) Lactotropos (PRLprolactina) 3) Somatotropos (GH) estimulado por GRH 4) Tirotropos (TSH) estimulado por TRH 5) Adrenocorticotropos (ACTH) estimulado por CRH b) Hipófisis posterior: consta de terminales axónicas de neuronas magnocelulares provenientes de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. Estas neuronas sintetizan la oxitocina y arginina vasopresina. La oxitocina es el mediador más importante de la contractilidad miometrial durante el trabajo de parto. El estímulo cervicouterino y vaginal provoca liberación repentina de oxitocina en un proceso conocido como reflejo de Ferguson. Además provoca la contracción de las células mioepiteliales y por lo tanto la salida de leche de los alvéolos hacia los conductos y senos.

1.

Eje hipotálamo-hipófisis-gónada

La GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas) es producida por neuronas cuyos cuerpos celulares se encuentran en el núcleo arqueado y el área preóptica del hipotálamo. La GnRH es transportada a través de sus axones dentro del tracto tuberoinfundibular hacia la eminencia media, por la red densa de capilares, los cuales van a desembocar en los vasos portales y así de esa forma, GnRH es secretada hacia la hipófisis anterior. La adenohipófisis libera FSH y LH, las cuales ambas tienen subunidades alfa idénticas (al igual que con la TSH y la HCG), lo que las diferencia entre ellas son las subunidades beta.  

La LH actúa sobre las células de la teca  produce andrógenos y progestina. La FSH actúa sobre las células de la granulosa  produce progestinas, estrógenos y también activinas (estimulan la secreción de FSH directo sobre la hipófisis) e inhibinas (inhiben la secreción de FSH directo sobre la hipófisis).

Los estrógenos y progesterona regulan positiva o negativamente el eje hipotálamo/hipófisis, dependiendo de la concentración de los mismos. En la mayor parte del ciclo menstrual ambos ejercen un retrocontrol negativo sobre el eje, disminuyendo la producción de FSH y LH. Los estrógenos lo hacen a bajas y altas concentraciones mientras que la progesterona tiene este efecto a altas concentraciones. En el momento en el cual los estrógenos ejercen efectos de retroalimentación positiva es cuando se produce el pico de LH a la mitad del ciclo, es cuando se tiene una concentración de más de 200 pg/mL sostenido. Liberación de GnRH: *La liberación pulsátil más rápida estimula principalmente a la LH. *La liberación lenta favorece la secreción de FSH. Por lo tanto, los cambios en la frecuencia con que se libera GnRH repercuten sobre la concentración absoluta y el índice de secreción de LH y FSH. Aunque se desconoce el mecanismo por el cual se producen los pulsos, se cree que el generador de estos se encuentra en el núcleo arqueado. La frecuencia de los pulsos es aumentada por estrógenos, norepinefrina y epinefrina y es disminuida por progesterona, testosterona, encefalinas y endorfinas. Si la GnRH fuera liberada en una infusión constante, el número de receptores de GnRH en la hipófisis anterior disminuye y ocurre una downregulation y por lo tanto, la secreción de LH disminuye.

2. Ovario y desarrollo folicular El ovario se encarga de dos funciones: la producción de ovocitos y producción de esteroides y péptidos hormonales que crean un ambiente adecuado para la fertilización y posterior implantación del blastocisto en el endometrio.

Esteroidogénesis ovárica El ovario sintetiza y secreta esteroides sexuales: estrógenos, andrógenos y progesterona, lo cual depende en parte de las gonadotropinas y ejerce su acción sobre las células de la teca y de la granulosa. Los productos de secreción más importantes de los esteroides ováricos son la progesterona y el estradiol. Sin embargo, el ovario también secreta estrona, androstenediona, testosterona y 17-hidroxiprogesterona. Los esteroides tienen función importante en el ciclo menstrual, ya que preparan al útero para la implantación del óvulo fecundado. Si esta no ocurre, la esteroidogénesis del ovario desciende, el endometrio degenera y sobreviene la menstruación.

Teoría de las 2 células Esta teoría explica que la biosíntesis de los estrógenos requiere de la acción combinada de 2 gonadotropinas (LH y FSH) sobre 2 tipos de células (de la teca y de la granulosa). En las células de la teca se expresan concentraciones elevadas de la enzima 17-α-hidroxilasa, producto de la expresión del gen CYP17, la cual permite la 17-hidroxilación, que es el paso que limita la conversión de progesterona en andrógenos. Esta enzima no está presente en las células de la granulosa, por lo tanto esto no se puede dar y dependen de las células de la teca como principal fuente de precursores estrogénicos. A diferencia de las células de la teca, las células de la granulosa expresan gran actividad de la aromatasa en respuesta al estímulo de FSH, por lo tanto son las que principalmente convierten andrógenos a estrógenos.

3. Maduración folicular Durante la etapa de embriogénesis, las células germinales migran del saco vitelino a la cresta gonadal en la 4-5 semana de desarrollo. Estas células sufren divisiones sucesivas, y a las 12 semanas, un grupo de ovogonias entran en meiosis dentro del útero para formar los ovocitos primarios (2n). Las demás ovogonias que no pasan por este proceso, sufren atresia. Se dice que no es posible generar ovocitos adicionales después del nacimiento. Estos ovocitos van a permanecer en diplotene (profase I) hasta que se reanude el proceso durante la ovulación en respuesta al pico de LH y se genera un ovocito secundario (n). Nuevamente el proceso se detiene 3 horas antes de la ovulación en metafase II y únicamente se continúa la meiosis si el óvulo es fecundado. Desde la pubertad y a lo largo de los años reproductivos, cada mes un grupo de folículos primordiales son reclutados y siguen un proceso de desarrollo. • Folículo primordial: ovocitos primarios rodeados por una sola capa de células aplanadas de la granulosa. • Folículo primario: células de la granulosa se transforman en cuboides y aumentan en número, formando una capa pseudoestratificada. Ovocito inicia secreción de una capa acelular (zona pelúcida). • Folículo secundario: aumento en número de células de la granulosa, crecimiento final del ovocito y diferenciación del estroma para formar una teca interna y una externa. • Folículo terciario o De Graaf: líquido folicular se acumula entre las células de la granulosa formando el antro. Células de la granulosa alrededor del ovocito forman la corona radiada. Folículo maduro.

En general, en el microambiente folicular se debe dar un predominio estrogénico y en esto, la FSH juega un papel un papel fundamental, ya que:  Aumenta la actividad de la aromatasa  Aumenta el número de células de la granulosa  Induce la expresión de receptores de LH en las células de la granulosa  Induce producción del factor de crecimiento parecido a la insulina (IGF-I), el cual tiene una acción antiapoptótica. Es por esto necesario que los folículos tengan un número suficiente de receptores de FSH y de células de la granulosa. Si por el contrario, la aromatización en las células de la granulosa se retrasa más allá de la producción de andrógenos en las células de la teca, se favorece el ambiente androgénico y esto lleva a una inhibición de las funciones mencionadas anteriormente. 4. Ciclo menstrual Se refiere al sangrado vaginal periódico que ocurre con el desprendimiento de la mucosa uterina. Abarca tanto los cambios en el ciclo ovárico como el uterino y su duración es variable, El ciclo menstrual típico tiene una duración de 28 +7 días y el volumen promedio es entre 20 y 60 ml.

Ciclo ovárico Se divide en 3 fases: A) Fase folicular - Al final del ciclo previo, la concentración de estrógenos, progesterona e inhibina desciende en forma repentina - Se da un aumento de la concentración de FSH circulante que provoca el reclutamiento de un grupo de aprox. 80 folículos. Además aumenta la expresión de la aromatasa y la expresión de receptores de LH en las células de la granulosa (esto se da más hacia el final de la fase). - A la mitad de la fase folicular, los folículos producen una mayor cantidad de estrógenos e inhibina, lo que reduce la FSH a través de un sistema de retroalimentación negativa. Se cree que este descenso de la FSH contribuye a la selección del folículo que está destinado a la ovulación, llamado folículo dominante. - Durante la mayor parte de la maduración folicular algunas de las respuestas de las células de la granulosa al estímulo con FSH son un mayor número de células de la granulosa, mayor

expresión de aromatasa y, en presencia de estradiol, expresión de receptores de LH en las células de la granulosa. Durante la expresión de receptores de LH al final de la fase folicular, las células de la granulosa empiezan a producir pequeñas cantidades de progesterona, la cual reduce la proliferación de células de la granulosa, disminuyendo la velocidad del crecimiento folicular y aumenta la retroalimentación positiva de los estrógenos. B) Fase ovulatoria (Dominio estrogénico) - El aumento de estradiol que inicia hacia el final de la fase folicular alcanza niveles de > 200pg/ml y deja de ser inhibitorio, y por el contrario, ejerce un retrocontrol positivo tanto a nivel del hipotálamo como en la hipófisis anterior para generar el pico de LH. Este pico de LH interrumpe la expresión de genes que participan en la expresión folicular y enciende la expresión de los genes necesarios para la ovulación y luteinización. - Además genera:  Restitución de la meiosis en el ovocito  Síntesis de prostaglandinas  Expansión del cumulus oophurus  Luteinización de las células de la granulosa. - La duración promedio del pico de LH es de 48 horas y la ovulación ocurre 35-40 horas luego de este pico. La interrupción repentina se debe al incremento repentino de esteroides y la secreción de inhibina en el cuerpo lúteo. Durante el pico preovulatorio de gonadotropinas, aumentan las prostaglandinas (ayudan a la contracción del músculo liso del ovario) y el activador de plasminógeno hístico (que aumenta la plasmina que se cree que ayuda a adelgazar la pared del folículo y que el óvulo pueda salir) que permiten la liberación del ovocito. C) Fase Lútea (Dominio progestacional) - Después de la ovulación, las células foliculares restantes se diferencian para formar el cuerpo lúteo o cuerpo amarillo. La luteinización se refiere a un proceso de cambios tanto morfológicos como funcionales y requiere del estímulo de la LH. Se caracteriza porque: 1. Proliferan y sufren hipertrofia las células de la granulosa y las de la teca, para formar las células luteinizadas de la granulosa y las células luteinizadas de la teca respectivamente. 2. Degenera la membrana basal que separa las células de la granulosa de las de la teca, lo cual permite la vascularización de las células de la granulosa y les proporciona acceso a lipoproteínas de baja densidad, de las cuales obtienen el colesterol para la biosíntesis de esteroides. - Bajo la influencia de la LH, se inicia la esteroidogénesis con un dominio de la progesterona (niveles normales de 1015 ng/ml); aunque también se produce estradiol. El estradiol sufre un descenso de manera transitoria luego del pico de la LH (posiblemente debido a la inhibición directa del crecimiento de las células de la granulosa por mayor concentración de progesterona) y asciende nuevamente de forma transitoria. También produce grandes cantidades del poli-péptido inhibina A, lo cual coincide con un descenso de la FSH. Luteólisis En ausencia de embarazo, el cuerpo lúteo sufre una regresión, en un mecanismo que aún no se conoce bien. Después de la luteólisis, la irrigación del cuerpo lúteo disminuye y la secreción de progesterona y estrógenos desciende considerablemente. Las células luteínicas sufren apoptosis y fibrosis, dando origen al cuerpo blanco. Por el contrario, si se da la fertilización, la gonadotropina coriónica humana (hCG) se une al receptor LH de las células luteínicas y lo activa, de manera que mantiene la estabilidad endometrial y la esteroidogénesis hasta que la placenta asuma esta función.

Ciclo uterino Se debe recordar que el endometrio consta de 2 capas: la capa basal y la funcional, la cual se subdivide en una capa superficial llamada estracto compacto y un estrato esponjoso, que contiene gran cantidad de glándulas y tejido conectivo laxo. A) Fase proliferativa Es un período de rápido crecimiento en el cual, después de la menstruación, las células de las glándulas del estroma de la capa funcional proliferan bajo la influencia de los estrógenos. Coincide con la fase folicular del ovario. En esta fase, las glándulas son rectas o ligeramente curvas y tubulares se encuentran revestidas por epitelio cilíndrico pseudoestratificado y unas cuantas mitosis. B) Fase secretora Ocurre después de la ovulación y corresponde a la fase lútea del ovario. Las glándulas se tornan más tortuosas, el estroma más edematoso y aumentan el número de arterias espirales que irrigan el endometrio. Aparecen además, vacuolas con abundante glucógeno, las cuales bajo el estímulo de la progesterona, se desplazan desde la base glandular hasta la luz y expulsan su contenido. Este fenómeno va a alcanzar su punto máximo alrededor del sexto día después de la ovulación y coincide con el día de la implantación. En el caso de que no se dé el embarazo, el cuerpo lúteo comienza a descender su producción de progesterona y las glándulas endometriales van colapsando. Las prostaglandinas (en especial la prostaglandina F2 α) provoca vasoespasmo en las arterias espirales lo cual lleva a isquemia local e induce contracciones miometriales que ayudan a expulsar el tejido. De esta manera, la capa funcional se exfolia durante la menstruación y sólo queda la capa basal....