Title | 8 Se SNU 2011 - organismo |
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Author | Francesca badiali |
Course | Organismo |
Institution | Università telematica San Raffaele Roma |
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organismo...
Università di Roma Tor Vergata - Scienze della Nutrizione Umana
Biochimica Prof.ssa Luciana Avigliano 2011
SELENIO
SELENIO 1817 1960
scoperta dell’elemento dal chimico svedese Berzelius (da Selene dea greca della luna) micronutriente essenziale della dieta
1973
Se nella GSH perossidasi
Interesse per la comunità pubblica e per la ricerca Protezione da danno ossidativo ed invecchiamento
Prevenzione da cancro Ruolo nella riproduzione (maschile) Protezione negli animali da forme di distrofia muscolare Tossicità Aspetti biochimici e molecolari particolari
Chimica del selenio
O, S, Se: stessa famiglia nella tavola periodica
abbondanza nella crosta terrestre: Selenio 4 ordini di grandezza inferiore rispetto allo zolfo Uomo: Selenio 10-20 mg milligrammi
Zolfo 140 g
forma inorganica selenuro (-2) SeH-
intermedio metabolico
selenito (+4) SeO32-
suolo, integratori
selenato (+6) SeO42-
forma organica selenometionina Se-Met selenocisteina - forma funzionale presente soltanto in proteine del regno animale COO–
21° amminoacido
+H N 3
–C–H
CH2SeH
codice 3 lettere Sec codice 1 lettera U
- implicata in reazioni redox - funziona da centro catalitico
Se più acido dello S e S più acido dell’O Dipende dalla massa più grande:
Se > S > O
a pH fisiologico, il Se è ionizzato -OH della serina
non dissocia
-SH della cisteina pKa ~ 8,5
COO–
COO–
+H N 3
–C–H
CH2OH
- SeH della Sec pKa ~ 5,2
COO–
+H N 3
–C–H
CH2SH
+H N 3
–C–H
CH2Se-
Enzimi omologhi (lieviti, piante) con Cys al posto di Sec hanno minore efficienza catalitica
Funzioni biochimiche
Selenoproteine - contengono Sec Identificate nel genoma 25 Se proteine, funzione per lo più non nota glutatione perossidasi - difesa da ROS e perossidi tioredossina reduttasi - riduzione dei tioli proteici iodiotironina deiodinasi - rimozione di I da ormoni tiroidei selenoproteina P - trasporto plasmatico del Se, antiossidante selenofosfato sintetasi - formazione di Sec dalla serina
DIFESA DAL DANNO OSSIDATIVO Glutatione perossidasi (GPx): Glutatione ridotto GSH γGlu-CysSH-Gly
NADPH G6P
deidrogenasi
forma funzionale
H2O
GS-SG glutatione reduttasi (FAD)
NADP+
glutatione perossidasi
O2.-
2 GSH
H2O2 ROOH
via dei pentosi-P
glutatione reduttasi eritrocitaria valutazione stato nutrizionale vit B2
perossidazione lipidica ossidazione proteine danno a membrane, funzionalità enzimatica
GPx-1 citosolica eritrocitaria:: ha una relazione lineare con la quantità di Se ed è usata quale marcatore biochimico dello stato nutrizionale
GPx-2 epitelio del tratto gastrointestinale, incluso esofago con protezione dai perossidi lipidici alimentari, importante antiossidante nel colon (difesa dal cancro del colon)
GPx-3 extracellulare, nel plasma (20% Se plamatico totale) marcatore biochimico dello stato nutrizionale
GPx-4 o PHGPx (fosfolipide idroperossido GPx) membrana (sistema nervoso, riproduttivo, cuore) ed LDL - sinergica con vit E Spermatidi GPx-4 funzione enzimatica spermatozoi: più alta concentrazione in Se di tutti i tessuti diventa inattiva ed acquista un ruolo strutturale nella capsula mitocondriale carenza altera la mobilità e può indurre sterilità
Tioredossina reduttasi: mantiene ambiente ridotto tramite NADPH - Rigenera antiossidanti (Vit C, GSH) - Mantiene proteine (fattori di trascrizione) nello stato ridotto agendo sui gruppi sulfidrilici -S-S- 2 -SH Regola la trascrizione: espressione genica, proliferazione cellulare - Tioredossina (Trx) proteina substrato specifico dà gli equivalenti di riduzione alla ribonucleotide reduttasi NADPH GSSG
NADP+
Vit C
via dei pentosi-P
tioredossina reduttasi (Trx-R) GSH
DHA NADP+
GSSG
glutatione reduttasi NADPH
Trxox
Trxrid Trxrid nucleo
iodiotironina 5’-deiodinasi enzimi di membrana (plasmatica, R.E.) espressi in numerosi tessuti metabolismo degli ormoni tiroidei;
Tipo 1
T4 T3 (3,5,3’) tiroide, fegato, rene, per esporto nel plasma
INOLTRE nella tiroide: carenza di Se favorisce danno tissutale forse per alterazione TrxR e GPX con stress ossidativo da H2O2 prodotto per ossidare e legare lo ITiroide esprime 11 Se-proteine, numero alto forse collegato alla elevata produzione di H2O2
Ruolo fisiologico
attività antiossidante protezione malattie cardiovascolari funzione degli ormoni tiroidei fertilità anticancro prevenzione cancro della prostata, colon, polmoni funzione immune proliferazione e risposta linfociti T, protezione da infezione virale risposta infiammatoria asma, artrite Gp4x regola attività di cicloossigenasi e lipossigenasi e quindi sintesi leucotrieni e prostaglandine
Malattie da Carenza: richiedono fattori addizionali affinché si manifestino Malattia di Keshan, descritta nella regione di Keshan, Cina. Cardiopatia endemica che colpisce soprattutto bambini e donne in età fertile per aumentata virulenza di un virus Coxsackie (CVB3). Eliminata negli anni 70 da campagna di supplementazione Malattia di Kashin-Beck, Tibet, Nord Cina. Alterata crescita cartilagine, che compare nell’adolescenza. Il Se da solo non efficace; altri fattori, quali carenze di altri minerali tra cui iodio, micotossine Dolori e debolezza muscolare, descritta in pazienti in nutrizione parenterale (white muscle disease descritta in pecore allevate in aree rurali con bassi livelli di selenio) Cretinismo accompagnato da ingrossamento della tiroide (Zaire) per contemporanea carenza di iodio e selenio
Possibili alterazioni da moderata carenza in Se alterazione dell’attività antiossidante alterazione delle condizioni neurologiche (malattie di Alzheimer e Parkinsons) alterazione della risposta immune ed aumentato rischio di infezione analogamente agli altri micronutrienti aumentati rischio di cancro miopatia alterazione funzionalità tiroide
Biosintesi e catabolismo delle selenoproteine
Assorbimento Non vi è controllo omeostatico per l’assorbimento del Se Alta biodisponibilità in ogni forma inorganica ed organica SeMet ~ 90%
Limitante non l’assorbimento ma la trasformazione in forma attiva
Met (a.a. essenziale per gli animali) e Se-Met sintetizzati da piante e lieviti Se-Met inserita in maniera non specifica nello proteine come analogo della Met sia nelle piante che negli animali la sostituzione è casuale e dipende dalla % dei due amino acidi. Negli animali: Sec presente nelle selenoproteine ruolo specifico e controllo omeostatico non esiste un pool di Sec libera Metionina - precursore della cisteina Se-Met NON è precursore della Sec presente nelle selenoproteine
I) Indipendentemente dalla forma di assunzione il Se per essere utilizzato deve essere ridotto a selenuro (SeH-) 1.
Sale (selenato, selenito): riduzione GSH dipendente
2.
Sec + Sec-liasi PLP-dipendente SeH- + alanina enzima specifico che non scinde la Cys)
II) selenuro è trasformato in selenofosfato ad opera della selenofosfato sintetasi (a sua volta selenoproteina) SeH- + ATP + H2O HPO3Se2- + Pi + AMP O -Se – P = O OH
selenofosfato
III) biosintesi di Sec nel corso della traduzione seril-tRNASec selenocisteina sintasi (enzima a PLP) + selenofosfato
selenocisteil-tRNASec
Il livello di Se regola il livello di selenofosfato e quindi il livello Sec-tRNASec
IV)
inserzione della Sec nella proteina
mRNA: struttura a forcina denominata SECIS (Seleno Cysteine Insertion Sequence) a valle del codone UGA nella regione 3’ non tradotta permette la distinzione tra UGA/Sec ed UGA/codone di stop
isopentenil-adenosina in posizione 37 necessaria per la funzione è presente nel Sec-tRNASec Lancet marzo 2004 ipotesi: miopatia da statina legata alla mancata isopentenilazione del tRNASec sulla base di alcune osservazioni miopatia da statina simile a miopatia da carenza nutrizionale di Se lovastina inibisce sintesi Se-proteine in cellule in coltura
Proteine
Se-proteine
Selenito
(come Secisteina)
↓↑ ↑ ↓ Selenometionina selenofosfato GS-Se-SG ↓(transulfurazione) ↑ ↓ selenocisteina → H2Se ← GS + SeH SadenosilMetionina ↓ derivati metilati CH3SeH ↓ CH3Se-GalN 1β-metilseleno-N-acetil-galattosamina (CH3)2Se → respiro ↓ (CH3)3Se+ → urine escrezione Alti livelli di Se o intossicazione da Se dimetilSelenuro - volatile – Eliminato con la respirazione - odore simile all’aglio “garlic breath
Fonti alimentari
SUOLO PIANTE ANIMALI UOMO La quantità presente negli alimenti dipende dalla ricchezza in Se del terreno bassa in Europa, Asia centrale - alta in Usa, Giappone Cereali : può variare tra 80 µg/100 g
grano
riso
PIANTE: non usano Se ma lo metabolizzano come lo S assorbono selenato (compete con il solfato), quindi incorporato nella Se-Met e Se-Cys senza ruolo funzionale per evitare l’eccesso nelle proteine con conseguente danno funzionale, - piante accumulatrici trasformano in composti non tossici quali gli a.a.non proteici metil-Se-cisteina e metil- Se-Met - piante non accumulatrici nel composto volatile dimetil-selenuro disperso nell’aria
Eccesso nel suolo - suolo arido selenifero dopo abbondante irrigazione - acqua di scarico industriale piante non accumulatrici utili per disinquinare il terreno dal Se
Carenza nel suolo Fertilizzazione del suolo (Finlandia, Cina) tramite selenito broccoli, aglio, leguminose accumulano fino a 10 mg/kg
Mangime (selenito, metodo a basso costo) per maiale più biodisponibile che per ruminanti (selenito trasformato in selenuri insolubili dai batteri del rumine)
Lievito selenizzato supplementato in selenito che viene trasformato in Se-Met lievito per il pane (Nord Ucraina)
ALIMENTO
µg/100g
rognone, fegato carni, pesce cereali e derivati latte e derivati frutta e verdura
40-150 10-40 10-80 1-3 1-2
variazioni in base al paese di provenienza
sotto forma di sale inorganico: selenato. selenito Se-Met, Se-Cys metil-Se-Cys
più abbondante in grano, legumi, soia in piante che concentrano Se - aglio, cipolla, broccoli
Fabbisogno
Assunzione di Selenio (Br J Nutr 100: 254, 2008) Paese µg Se/ per persona al giorno ————————————————————————————— Canada 98-224 Giappone 104-199 USA 106 Australia 57-87 Nuova Zelanda 55-80 Svizzera 70 Austria 48 Gran bretagna 29-39 Belgio 28-61 Danimarca 38-47 Italia 43 Francia 29-43 Repubblica ceca 10-25 India 27-48 Egitto 29 Arabia Saudita 15
Non facile da stabilire, si basa su parametri biochimici RDA 1989 (FAO, WHO) 30-40 µg/die per la max attività GPx3 (+ 30% per sicurezza) 70 µg/die M adulto - 55 µg/die F adulta
RDA 2000 (al momento considerato valido) altri studi con bassa o alta supplementazione in Se ed attività GPx3 55 µg/die M e F adulto (60 gravidanza, 70 allattamento) 15 e 20 µg/die infante fino a 6 e 12 mesi World Health Organization (sulla base attività GPx3) Iimite inferiore per mantenere buono stato di salute: 40 µg/die M adulto, 30 µg/die F Cina (area di Keshan): livello protettivo 21 µg/die M e 16 µg/die F Nuova Zelanda: livello protettivo 33 µg/die M e 23 µg/die F UK 1 µg Se/ kg peso corporeo
Due livelli di gerarchia in carenza di Se 1- Cervello, sistema endocrino e sistema riproduttivo al top: in carenza perdono poco Se dopo somministrazione rapido accumulo fegato e muscolo scheletrico ne perdono buona parte 2. gerarchia fra le proteine attività GPx cala di più della Se-proteina P o della deiodinasi attività GPx potrebbe non essere indice funzionale (in genere raggiunta nei paesi europei) non è nota la saturazione delle altre Se-proteine
UL = 400 µg/die TOSSICITA’ L’ambito di valori entro i quali l’introito di Se è adeguato e non tossico è molto stretto con un rapporto di ~1/10 fra quantità richiesta e tossicità Fino a 800 µg/die non vi è tossicità apparente. Avvelenamento da Se (rari casi - ingestione di grammi) disturbi gastrointestinali, neurologici, respiratori, infarto del miocardio, danno renale. Selenosi (acuta o cronica) (intrito superiore a 1250 mg/die). Acuta: lavoratori microelettronica per inalazione selenio volatile difetti respiratori, edema polmonare, dermatite, irritazione occhio Cronica: per introito eccessivo (alti livelli suolo ed acqua - Cina) associata a caduta dei capelli (forse distruzione cheratine)
EFFETTI TOSSICI VANNO TENUTI PRESENTI PER 1. Alimenti arricchiti 2. Supplementi Si considera che se - l’alimento contiene più di 1 mg Se / kg può indurre tossicità - l’alimento meno di 0,1 mg Se / kg può indurre carenza
Importante la misura del selenio presente...