Alfa talasmia Cada vez hay más pruebas de que la carga sanitaria y económica de las talasemias está aumentando debido al crecimiento de la población y la transición epidemiológica en las regiones trop PDF

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La hemoglobina normal del adulto consta de pares de cadenas α y β (α2β2), y la hemoglobina
fetal tiene dos cadenas α y dos cadenas γ (α2γ2). Los genes de las cadenas α y γ están
duplicados (αα / αα, γγ / γγ), mientras que las cadenas β están codificadas por un solo locus
génico (β ...

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Los ne

w engl a nd jour na l de medicamento

artículo de revisión Dan L. Longo, MD, Editor

Las α-talasemias Frédéric B. Piel, Ph.D. y David J. Weatherall, MD

T

Del Grupo de Ecología Evolutiva de Enfermedades Infecciosas, Departamento de Zoología (FBP) y el Instituto Weatherall

de Medicina Molecular, John Radcliffe Hospital (DJW), Universidad de Oxford,

Oxford, Reino Unido. Dirija las solicitudes de reimpresión al Dr. Piel en el Departamento de

Las talasemias son la enfermedad monogénica humana más común.alivia.1 Estos trastornos hereditarios de la síntesis de hemoglobina se caracterizan por una producción reducida de cadenas de globina de hemoglobina.2 A nivel mundial, las

formas más importantes son las α- y β-talasemias, que afectan la producción de las cadenas αglobina y β-globina, respectivamente. Aunque la β-talasemia es la forma clínicamente más

Zoología, Universidad de Oxford, Tinbergen

significativa,3 α-La talasemia ocurre con una frecuencia alta en todo el cinturón tropical, casi

Bldg., South Parks Rd., Oxford OX1 3PS, Reino

alcanzando la fijación (un término en la genética de poblaciones que denota que un alelo

Unido, o en [email protected] . ac.uk.

mutante de un gen en particular se ha convertido en el único alelo expresado en la población, es decir, que ha alcanzado una frecuencia del 100%). ) en partes del sur de Asia. Se ha estimado

Este artículo se actualizó el 13 de noviembre de

que alrededor del 5% de la población mundial es portadora de una variante de α-talasemia.4-7

2014 en NEJM.org. N Engl J Med 2014; 371: 1908-16. DOI: 10.1056 / NEJMra1404415 Copyright © 2014 Sociedad Médica de Massachusetts.

Cada vez hay más pruebas de que la carga sanitaria y económica de las talasemias está aumentando debido al crecimiento de la población y la transición epidemiológica en las regiones tropicales.8 ya las migraciones humanas en otras partes del mundo.9-12 (La transición epidemiológica se refiere a un cambio en los patrones de distribución de la población por edad, mortalidad, fertilidad, esperanza de vida y causas de muerte, generalmente reflejado por un cambio de muertes causadas por enfermedades infecciosas a muertes causadas por enfermedades crónicas y degenerativas. un aumento absoluto del número de nacimientos afectados. La transición epidemiológica mejora el diagnóstico de hemoglobinopatías y la supervivencia de las personas afectadas, aumentando la incidencia de los trastornos. Las migraciones de población, aunque no siempre conducen a un aumento de la prevalencia global, contribuyen a la propagación de las hemoglobinopatías y, por lo tanto, aumentan el número de países que requieren la implementación de intervenciones específicas para educar a poblaciones más grandes, diagnosticar los trastornos, Aunque nuestro conocimiento epidemiológico de la distribución, la prevalencia, la diversidad genética y la carga de salud de la α-talasemia y la β-talasemia es limitado y en gran medida desactualizado, las brechas son más pronunciadas en el caso de la α-talasemia. Es probable que esta relativa falta de una base de evidencia sólida contribuya a la baja prioridad de este trastorno en muchas agendas de salud pública. Las revisiones existentes se centran principalmente en los aspectos moleculares y clínicos de la α-talasemia.13-16 Nuestro objetivo en este artículo es proporcionar un resumen contemporáneo de nuestro conocimiento epidemiológico de la α-talasemia y discutir los diversos desafíos que enfrentan las comunidades médica y de salud pública a la luz de los hallazgos recientes sobre la gravedad y la genética de este trastorno hereditario.

RELEVANCIA CLÍNICA La hemoglobina normal del adulto consta de pares de cadenas α y β (α2β2), y la hemoglobina fetal tiene dos cadenas α y dos cadenas γ (α2γ2). Los genes de las cadenas α y γ están duplicados (αα / αα, γγ / γγ), mientras que las cadenas β están codificadas por un solo locus génico (β / β). En el feto, la producción defectuosa de cadenas α se refleja en la presencia de un exceso de cadenas γ, que forman γ4 tetrámeros, llamados hemoglobina

1908

n engl j med 371; 20 nejm.org noviembre 13, 2014 El diario Nueva Inglaterra de medicina

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Las α-talasemias

Bart's; en adultos, el exceso de cadenas β forma β4

parto tanto del feto como de la placenta

tetrámeros, llamados hemoglobina H (HbH). Debido a su enormemente agrandada.18,19 Aunque estas muy alta afinidad por el oxígeno, ambos tetrámeros no pueden transportar oxígeno y, en el caso de la HbH, su inestabilidad conduce a la producción de cuerpos de inclusión en los glóbulos rojos y un grado variable de

complicaciones han sido bien documentadas, existen datos muy limitados sobre la frecuencia de muertes maternas, particularmente en los países en desarrollo en los que esta condición es tan común. La enfermedad de HbH a menudo se considera un

anemia hemolítica.

Hasta ahora se han identificado más de 100 formas genéticas de α-talasemia,17 con fenotipos que van desde asintomáticos hasta letales. A pesar de esta complejidad, la gravedad de este trastorno suele estar bien correlacionada con el número de copias no funcionales de los genes de la α-globina (fig. 1). Sobre la base del número de genes de αglobina perdidos por deleción o inactivados total o parcialmente por mutaciones puntuales, las αtalasemias se clasifican en dos subgrupos principales: α+-talasemia (antes llamada α-talasemia

trastorno relativamente leve. No obstante, los estudios han destacado fenotipos clínicamente graves, sobre todo en variantes no delecionales de la enfermedad.20-22 De hecho, la enfermedad por HbH se caracteriza por una amplia gama de características fenotípicas. La forma que resulta de las deleciones (−α / −−) suele seguir un curso relativamente leve, con anemia moderada y esplenomegalia. Aparte de los episodios de infección intercurrente, esta forma de enfermedad por HbH no requiere transfusiones de sangre. Sin embargo, la variedad que resulta de las interacciones de una

2), en la que un par de genes es eliminado o mutación del gen α-globina no delecional junto con α0 inactivado por una mutación puntual (−α / αα o αα -talasemia (ααDAKOTA DEL NORTE/ −−) sigue un curso mucho DAKOTA DEL NORTE/ αα, con ND que denota no eliminación) más severo. Esto es particularmente y α0-talasemia (antes llamada α-talasemia 1), en la que se eliminan ambos pares de genes de α-globina en el mismo cromosoma (−− / αα).

Cromosoma 16

Gen de α-globina normal Supresión

Las formas clínicamente relevantes de α-talasemia

Mutación no delecional

generalmente involucran α0-talasemia, ya sea coheredada con α+-talasemia (−α / −− o ααDAKOTA DEL NORTE/ −−)

NORMAL

GRAVEDAD

LETAL

y resulta en la enfermedad de HbH o se hereda de ambos padres y produce hidropesía fetal de Bart (−− / − −) de hemoglobina, que es letal en el útero o poco

α-talasemia Normal

menor

Transportador

(asintomático)

(asintomático)

Enfermedad de HbH

Hemoglobina de Bart

(sintomático)

hidropesía fetal

después del nacimiento. Los embriones afectados sucumben a una hipoxia grave, ya sea al principio de la gestación (p. Ej., En el caso de −−FIL/ −−FIL [con FIL refiriéndose a una eliminación que causa α0-talasemia y que es frecuente entre los filipinos]) o durante el tercer trimestre (p. ej., en el caso de −−MAR/ −−MAR [con SEA refiriéndose a una deleción que causa α0-talasemia y que es frecuente entre personas del sudeste asiático]).18 Algunos niños con hidropesía fetal de Bart con hemoglobina que recibieron una transfusión intrauterina o una transfusión inmediatamente después del parto han sobrevivido hasta los 5 años de edad. Estos niños requieren transfusiones regulares y, cuando

Figura 1. Relación fenotipo-genotipo en la α-talasemia. En casos raros, la enfermedad de la hemoglobina H (HbH) o la hidropesía fetal de Bart de la hemoglobina pueden resultar de la homocigosidad de formas no delecionales de α-

sea apropiado, terapia de quelación de hierro; suelen

talasemia. Aunque la enfermedad por HbH suele ser sintomática, algunos pacientes, en

tener serias complicaciones clínicas, anomalías

particular aquellos con variantes delecionales de α-talasemia, son asintomáticos. Además,

congénitas y retrasos en las funciones cognitivas y

tres deleciones del gen de la α-globina que implican mutaciones no delecionales graves (p.

motoras.9 El síndrome de hidropesía fetal de Bart por hemoglobina a menudo se acompaña de una variedad

Ej., Hemoglobina Constant Spring) también pueden causar el síndrome de hidropesía fetal de hemoglobina de Bart. Con respecto a la letalidad de la hidropesía fetal de Bart de la hemoglobina, cuatro deleciones del gen de la α-globina con persistencia de un gen de la β-

de malformaciones congénitas y complicaciones

globina embrionario intacto, por ejemplo, - (α)20,5 en el área mediterránea - puede estar

maternas, que incluyen anemia grave del embarazo,

asociado con la supervivencia neonatal.

preeclampsia, polihidramnios y dificultad extrema para

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cierto cuando la mutación no delecional es la hemoglobina

Los métodos alternativos de diagnóstico genético

Constant Spring mutante de terminación de la cadena α-

preimplantacional y preconcepcional o diagnóstico

globina, que es muy común en muchos países asiáticos. Las

prenatal - por ejemplo, análisis de sangre materna para

formas no delecionales de la enfermedad por HbH se

ADN fetal e identificación de células fetales en sangre

caracterizan por anemia grave, que a menudo se presenta

materna mediante tinción con anticuerpos contra

en la vida temprana, y se relacionan con un aumento de la

cadenas de globina - aún se encuentran en etapas

esplenomegalia, la carga de hierro y una variedad de otras

relativamente tempranas de estudio. Mientras tanto, los

complicaciones clínicas, que incluyen infecciones, úlceras en

intentos de terapia intrauterina y posnatal están

las piernas, cálculos biliares y deficiencia de ácido fólico.

asociados con numerosos desafíos éticos.29

Aunque a menudo está indicada la esplenectomía, la

El estado homocigoto de α+-talasemia y el estado

enfermedad por HbH no delecional se asocia con una tasa

heterocigoto de α0-talasemia (agrupados bajo el término

particularmente alta de complicaciones trombóticas. Esta

"α-talasemia menor") se asocian con una reducción

observación hace que la decisión entre la esplenectomía y la

sustancial en el volumen corpuscular medio y la

transfusión de por vida sea extremadamente difícil.

hemoglobina corpuscular media. En α+-talasemia heterocigotos, el volumen corpuscular medio y la

Las variantes más leves de la α-talasemia actúan

hemoglobina corpuscular media suelen estar reducidos,

como modificadores genéticos de otras afecciones

pero hay una pequeña superposición con los valores

hereditarias, como lo ilustran las interacciones

normales. Las formas más leves de α-talasemia a

epistáticas (cuando un gen influye en otro) entre la α-

menudo se diagnostican erróneamente como

talasemia y la β-talasemia23 o entre α-talasemia y

deficiencia de hierro, aunque se desconoce la frecuencia

hemoglobina S (hemoglobina falciforme).24 Se han

exacta del diagnóstico erróneo.30 En última instancia, el

observado con frecuencia triplicaciones y

diagnóstico de una variante particular de α-talasemia

cuadruplicaciones del gen de la α-globina en muchas

solo puede confirmarse a nivel del ADN.

poblaciones, y estas pueden interactuar con variantes

En la era pregenómica, la frecuencia de α-talasemia

de β-talasemia para producir fenotipos más graves.25,26

se evaluó de acuerdo con la presencia de hemoglobina

Finalmente, hay dos síndromes en los que la αtalasemia se asocia con retraso mental (síndromes ATR).14,27 Los detalles sobre estos síndromes se proporcionan en el Apéndice complementario, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

de Bart en la sangre del cordón. La detección de la hemoglobina de Bart en los recién nacidos indica que uno o más de los cuatro genes de la α-globina son disfuncionales y causan α-talasemia. Aunque inicialmente se pensó que el nivel de hemoglobina de Bart al nacer era un indicador sensible de la presencia de α-talasemia y que se correlacionaba bien con su

DIAGNÓSTICO

gravedad, estudios posteriores basados en el ADN mostraron que este método de diagnóstico no detecta

Se requiere un diagnóstico prenatal para identificar a los

una cantidad sustancial de α-talasemia.+-talasemia

fetos afectados por la hidropesía fetal de Bart con

heterocigotos y por lo tanto subestima la frecuencia de

hemoglobina y para reducir los riesgos para las madres. La

α-talasemia.18 Ahora está bien establecido que el

decisión de considerar tal diagnóstico generalmente sigue al

diagnóstico de α-talasemia sobre la base de la

hallazgo de glóbulos rojos microcíticos hipocrómicos en

hemoglobina de Bart por sí sola no es confiable y no

ambos padres, en asociación con un nivel normal de

permite la identificación de los genotipos. No obstante,

hemoglobina A; esta combinación descartaría la β2

este método todavía se utiliza ampliamente en países de

talasemia, que suele implicar un nivel elevado de

ingresos bajos y medianos porque es relativamente

hemoglobina A. También 2debe descartarse la deficiencia de

sencillo y mucho más económico que el análisis de ADN.

hierro. Cuando se dispone de medios para el diagnóstico rápido de ADN, el examen hematológico va seguido de la confirmación de la presencia de α0-talasemia en los padres.

DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA

El diagnóstico fetal suele establecerse en las primeras etapas del embarazo mediante una muestra de vellosidades

1910

La evidencia de que la α-talasemia es muy protectora

coriónicas, aunque la anemia fetal también puede

contra el paludismo grave está bien establecida.5 Como

diagnosticarse más tarde durante la gestación mediante la

resultado de esta ventaja selectiva, la α-talasemia

cuantificación de la velocidad sistólica máxima en la arteria

heterocigótica ha alcanzado altas frecuencias en todas

cerebral media.28 Varios

las regiones tropicales y subtropicales.

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Las α-talasemias

incluyendo la mayor parte del sudeste asiático, el área

datos recopilados). Es probable que esta variabilidad sea

mediterránea, el subcontinente indio, Oriente Medio y

el resultado de una serie de factores ambientales

África. Α común0-variantes de talasemia,

complejos, incluida la tasa de transmisión de la malaria.

predominantemente el −−MAR mutación en el sudeste

Una mejor comprensión de estas interacciones ayudará

asiático y el −−MEDICINA mutación en el Mediterráneo, han

considerablemente a refinar las estimaciones de las

alcanzado frecuencias de aproximadamente el 5%.

poblaciones afectadas en las regiones tropicales (Fig. 2B

Aunque hay al menos siete formas delecionales de α+

y 2C) y a desarrollar políticas para el diagnóstico y

-talasemia, como se muestra en la Figura 2A, el −α3,7 las

manejo de la α-talasemia sobre la base de las

variantes son las más comunes. Se han reportado

características de la población local. Es necesaria una

frecuencias del 70% y hasta el 90% en Melanesia.5 y en

cuantificación precisa de las poblaciones en riesgo de

partes de Nepal,7 respectivamente. Los mecanismos por

síndromes de α-talasemia a nivel nacional, regional y

los que se han alcanzado tales frecuencias cercanas a la

mundial para definir los recursos actuales y futuros

fijación requieren una mayor investigación.31,32 Además

necesarios para proporcionar un diagnóstico prenatal

de los estudios que han revelado epistasis negativa

preciso de las variantes de α-talasemia, manejo de

entre α+-talasemia y el rasgo de células falciformes, lo

emergencia de embarazos que involucran hemoglobina

que resulta en un nivel reducido de protección contra la

hidropesía de Bart fetalis y complicaciones maternas

malaria cuando los dos se heredan conjuntamente,24

asociadas, y manejo a largo plazo de la enfermedad de

Los modelos matemáticos han sugerido que la

HbH.

frecuencia de α+La talasemia podría verse limitada por la presencia del gen de la anemia falciforme en África y

PONER EN PANTALLA

el Mediterráneo.33,34

Junto con los movimientos de población mundial a gran escala en las últimas décadas, la α-talasemia se ha extendido a muchas otras partes del mundo, incluido el norte de Europa y América del Norte. Este fenómeno se ilustra mejor con la implementación en 1998 de un programa universal de detección de αtalasemia en California. Después de la inmigración de un gran número de personas de Filipinas y otros países del sudeste asiático, la incidencia de síndromes de α-talasemia en California entre enero de 1998 y junio de 2006 fue de 11,1 casos por cada 100.000 personas examinadas, con 406 casos de enfermedad por HbH y 5 casos de hemoglobina hidropesía fetal de Bart.15

Los objetivos principales de los programas de detección de talasemia son determinar la frecuencia de las diferentes variantes genéticas observadas en las comunidades e identificar e informar a las parejas que están en riesgo, particularmente para las formas graves de la enfermedad que ocurren en áreas de alta frecuencia. El cribado de α-talasemia es especialmente útil para prevenir complicaciones maternas graves en el caso de la hidropes...