Anemias - Resumo simples e didático - Tratado de pediatria PDF

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TBL 2 – ANEMIAS – PEDObjetivos:1) Estudar as anemias carenciais da infância: anemia ferropriva; anemia por deficiência de vitamina B12; anemia por deficiência de ácido fólico.2) Estudar anemia hemolítica da infância: hemoglobinopatias (anemia falciforme, talassemias e hemoglobinopatia C).Referências...

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TBL 2 – ANEMIAS – PED Objetivos: 1) Estudar as anemias carenciais da infância: anemia ferropriva; anemia por deficiência de vitamina B12; anemia por deficiência de ácido fólico. 2) Estudar anemia hemolítica da infância: hemoglobinopatias (anemia falciforme, talassemias e hemoglobinopatia C). Referências bibliográficas: Sociedade Brasileira de Pediatria. Tratado de pediatria.. 4. ed. Vol. 2. Barueri: Manole, 2017. Seção 19 (oncohematologia), capítulo 12 (hemoglobinopatias). NELSON. Tratado de pediatria. 18. ed. Vol. 1. Rio de Janiero: Elsevier, 2009. Parte XX (doenças do sangue), seção 1 (anemias de produção inadequada), capítulo 454 (anemias megaloblástica). NELSON. Tratado de pediatria. 19. ed. Vol. 1. Rio de Janiero: Elsevier, 2013. Parte XXI (doenças do sangue), seção 2 (anemias de produção inadequada), capítulo 448 (anemias megaloblástica), 449 (anemia ferropriva). QUEIROZ, S. S.; TORRES, M. A. A. Anemia ferropriva na infância. Jornal de Pediatria, [S. l.], p. 298-304, jan. 2000. . SBP. Consenso sobre anemia ferropriva: mais que uma doença, uma urgência médica., jun. 2018. < https://www.sbp.com.br/fileadmin/user_upload/21019f-Diretrizes_Consenso_sobre_anemia_ferroprivaok.pdf>. Discussão:

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ANEMIA FERROPRIVA: Distúrbio nutricional mais disseminado e mais comum no mundo. Estima-se que 30% da população global sofra de anemia ferropriva e que a maioria dos indivíduos afetados viva em países em desenvolvimento. O corpo de um recém-nascido contém 0,5 g de ferro, em comparação aos 5 g nos adultos É necessário absorver, aproximadamente, 1 mg por dia para manter o equilíbrio de ferro positivo na infância. Como menos de 10% do ferro é absorvido, uma ingestão de 8-10 mg de ferro por dia é necessária para manter os níveis adequados. Durante a infância, quando o crescimento é mais rápido, a quantia aproximada de 1 mg/L de ferro no leite de vaca e no leite materno torna mais difícil a manutenção do ferro no corpo. Os recém-nascidos amamentados com leite materno estão em vantagem, porque eles absorvem o ferro com o dobro ou o triplo de eficiência.

METABOLISMO DO FERRO: Pode ser encontrado sob 2 formas : ferrosa (Fe2+) e férrica (Fe3+) e seu conteúdo corpóreo é de 3 a 5g, sendo que parte desempenha funções metabólicas e oxidativas (70% a 80%) e outra encontra-se sob a forma dearmazenamento como ferritina e hemossiderina no fígado, baço e medula óssea (20% a 30%). Mais de 65% do ferro corporal encontra-se na hemoglobina, cuja principal função é o transporte de oxigênio e gás carbônico. Na hemoglobina, um átomo de ferro divalente encontra-se no centro do núcleo tetrapirrólico (protoporfirina IX), formando-se o núcleo heme.

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O ferro participa na composição da molécula de mioglobina do tecido muscular e atua como cofator de reações enzimáticas no ciclo de Krebs e na síntese das purinas, carnitina, colágeno e neurotransmissores cerebrais. O ferro faz parte da composição das flavoproteínas e das heme proteínas catalase e peroxidase (presentes nos eritrócitos e hepatócitos). Essas enzimas podem ser apontadas como responsáveis pela redução do peróxido de H+ produzido no organismo. O ferro está envolvido nas reações de conversão do beta-caroteno para a forma ativa da vitamina A.

ETIOLOGIA: A maior parte do ferro em recém-nascidos encontra-se na hemoglobina circulante. À medida que a alta concentração de hemoglobina cai durante os primeiros dois ou três meses de vida, uma quantidade considerável de ferro é recuperada e armazenada. Esses depósitos geralmente são suficientes para a formação do sangue em recém-nascidos nos primeiros seis a nove meses de vida. Em recém-nascidos com baixo peso de nascimento e perda sanguínea perinatal, esses depósitos de ferro são logo esgotados, porque são menores. O atraso na fixação do cordão umbilical pode melhorar o estado do ferro e reduzir seu risco de deficiência . Em recém-nascidos a termo a anemia causada exclusivamente por ferro inadequado na dieta ocorre aos 9-24 meses de idade e é relativamente incomum depois disso. O padrão comum de dieta observado em recém-nascidos e em bebês com anemia ferropriva nutricional nos países em desenvolvimento é o consumo excessivo de leite de vaca (baixo conteúdo de ferro, perda sanguínea a partir da colite proteica do leite) em uma criança acima do peso. A perda sanguínea deve ser considerada uma causa possível em todos os casos de anemia ferropriva, especialmente em crianças mais velhas. A anemia ferropriva crônica por sangramento oculto pode ser causada por uma lesão do trato gastrointestinal, como úlcera péptica, divertículo de Meckel, pólipo ou hemangioma, ou por doença inflamatória intestinal. Os recém-nascidos apresentam sangramento intestinal crônico induzido pela exposição a uma proteína termolábil do leite de vaca integral. Essa reação gastrointestinal não está relacionada às anormalidades enzimáticas na mucosa, como deficiência de lactase ou alergias típicas ao leite. As crianças afetadas desenvolvem caracteristicamente uma anemia mais grave e mais precoce. A perda sanguínea contínua nas fezes pode ser evitada pela amamentação ou pelo atraso na introdução do leite de vaca integral no primeiro ano de vida e, então, pela limitação da quantidade de leite bovino integral de 0,1 mg podem corrigir a anemia por deficiência de vitamina B12, mas podem agravar anormalidades neurológicas associadas. Transfusões estão indicadas apenas quando a anemia é grave ou se a criança se encontra muito doente. O tratamento de manutenção com um polivitamínico (contendo 0,2 mg de folato) é adequado.

ANEMIA POR DEFICIÊNCIA DE B12 (COBALAMINA): Pelo fato de a cobalamina ser exclusivamente sintetizada por certos microrganismos, os animais devem depender de fontes dietéticas para suprir suas necessidades. A proteína animal é a principal fonte de vitamina B12 para os não vegetarianos . A vitamina B12 serve como cofator em duas reações metabólicas essenciais , denominadas metilação de homocisteína para metionina e conversão de metilmalonil-CoA para succinil-CoA. Ela é necessária para a produção de tetra-hidrofolato, que é importante na síntese do DNA. 10

Ao contrário da situação com os depósitos de folato , as crianças mais velhas e os adultos têm depósitos de vitamina B12 suficientes para durar 3-5 anos. Entretanto, em neonatos nascidos de mãe com baixos depósitos de vitamina B12, os sinais clínicos da deficiência de cobalamina podem aparecer entre 6-18 meses de vida. As cobalaminas são liberadas pela acidez do estômago e lá se combinam com as proteínas e o fator intrínseco (FI); atravessam o duodeno, onde as proteases quebram as proteínas R e são absorvidas no íleo distal via receptores específicos para FI-cobalamina. Em altas doses, pode se difundir na mucosa oral e intestinal. No plasma, a cobalamina se liga a trasncobalamina II (TC-II) que transporta vit. B12 para o fígado, medula óssea e outros sítios de armazenamento tecidual. A TC-II entra nas células por meio de endocitose mediada por receptor e a cobalamina é convertida em forma ativa (metilcobalamina e adenosilcobalamina) importante para a transferência de grupos metila e síntese de DNA. Há também a TC-I e TC-III, que refletem os estoques teciduais de vit.B12.

ETIOLOGIA: Ingesta inadequada de vitamina B12: é rara, por estar presente em vários alimentos de origem animal. Ausência de fator intrínseco: rara causa autossômica recessiva. À medida que a anemia se torna mais grave, aparecem fraqueza, irritabilidade, anorexia e inquietude. A língua é lisa, vermelha e dolorosa. A manifestações neurológicas incluem ataxia, parestesia, hiporreflexia, reflexo de Babinski e clônus. Um teste de Shilling anormal é corrigido pela adição de FI exógeno. Vit. B12 parenteral deve ser administrada por toda vida. Absorção prejudicada de vitamina B12: doenças inflamatórias intestinais (enterite regional, enterocolite necrotizante). Quando o íleo terminal é removido, deve-se usar medicação parenteral por toda a vida. Crescimento exagerado de bactérias (competição). O nível de B12 é vaixo, o suco gástrico contém o FI e o resultado anormal no teste de Schilling não é corrigido pela adição de FI exógeno. Ausência da proteínas transportadora de vitamina B12: rara causa autossômica recessiva. Incapacidade de absorver e transportar a vitamina. Os níveis séricos estão normais (TC-I e TC-III que armazenam). Ocorre para do desenvolvimento, diarreia, vômitos, glossite, anormalidades neurológicas e anemia megaloblástica. O diagnóstico se da por anemia grave com níveis séricos de vit. B12 e folato normais. O diagnóstico se faz com testes específicos para TC-II. O tratamento se dá com doses parenterais elevadas de vitamina B12 2x por semana por toda vida.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: Apresentam manifestações inespecíficas como fraqueza, fadiga, para no desenvolvimento ou irritabilidade. Outros achados comuns incluem: palidez, glossite, vômitos, diarreia e icterícia. Também ocorrem sintomas neurológicos, que podem incluir parestesias, déficits sensoriais, hipotonia, convulsões, atraso no desenvolvimento, regressão no desenvolvimento e alterações neuropsiquiátricas.

ACHADOS LABORATORIAIS: As manifestações de deficiência de vit B12 e de folato são idênticas. Anemia macrocítica, com macrovalocitose proeminente dos eritrócitos. 11

Os neutrófilos podem ser grandes e plurissegmentados. Em casos avançados podem ocorrer neutropenia e trombocitopenia. Os níveis séricos de vit B12 estão baixos, enquanto as concentrações séricas de ácido metilmalônico e de homocisteína se encontram elevadas. A atividade sérica de LDH está acentuadamente elevada. Elevações moderadas (2-3 mg/dL) dos níveis de bilirrubina podem ser encontradas. A excreção excessiva de ácido metilmalônico na urina (quantidade normal, 0-3,5 mg/24h) é um índice confiável e sensível da deficiência de vit. B12.

DIAGNÓSTICO: Geralmente é evidente na história clínica. Em crianças muito jovens, nas quais a deficiência dietética pode se um fator, a investigação e dosagem dos níveis séricos de vitamina B12 na mãe, geralmente é útil. Se não houver causa óbvia para diminuição de vitamina B12, a absorção pode ser avaliada pelo teste de Schilling. Quando uma pessoa normal ingere uma pequena quantidade de vitamina B12 na qual o cobalto 57 foi incorporado, a vitamina radioativa se combina com FI nas secreções estomacais ao íleo terminal , onde se dá a absorção. Como a vitamina absorvida se liga à TC-II e é incorporada nos tecidos, pouca ou nenhuma vitamina é, normalmente, excretada na urina. Se uma dose maior (1 mg) ou vitamina B12 não radioativa é injetada via parenteral após 2 horas (dose de flushing), 10-30 % de vitamina previamente injetada aparece na urina em 24 horas. Para confirmar que a ausência do FI é a causa da mau absorção de vit. B12, administra-se FI com uma segunda dose de vit B12 radioativa. Quantidades normais de vitamina radioativa devem ser então absorvidas e eliminadas na urina. Por outro lado, quando a mau absorção de vit B12 decorre da ausência de sítios nos receptores ileias ou por outras causas intestinais, não ocorre nenhuma melhora na absorção com o FI.

TRATAMENTO: Uma resposta hematológica imediata ocorre após a administração parenteral de vitamina B12 (1mg), geralmente com reticulocitose em 2-4 dias, exceto se houver doença inflamatória concomitante.b A necessidade fisiológica de vit. B12 é de 1-5 µg/dia e resposta hematológicas têm sido observadas com essas pequenas dose, indicando que a administração de uma mini-dose pode ser usada como teste terapêutico quando o diagnóstico de deficiência de vit. B12 for duvidoso. Se houver evidência de acometimento neurológico, 1 mg IM diariamente por 2 semanas. O tratamento de manutenção é necessário por toda a vida do paciente, com a administração mensal de 1 mg IM.

HEMOGLOBINOPATIAS: 12

No ser humano adulto sadio, aproximadamente 95% da Hb é constituída por HbA (HbA1) e o restante por HbA2 e/ou HbF (fetal). A HbA1 é formada por um tetrâmero, de 2 cadeias de globina α e 2 cadeias de globina β. A HbA2 é composta por 2 cadeias α e 2 cadeias δ, e a HbF, por 2 cadeias α e 2 cadeias γ (< 1 a 2% em indivíduos adultos). As hemoglobinopatias (Hb variantes) podem ser divididas em dois grandes grupos: as talassemias (diminuição da produção de cadeia globina) e as variantes estruturais da Hb (HbS, HbC, etc).

TALASSEMIAS: Doenças hereditárias e heterogêneas que determinam deficiências seletivas na síntese de cadeias de globina, resultando em eritropoese ineficaz, hemólise intra-medular e anemia de grau variável. São classificadas segundo a cadeia polipeptídica afetada, sendo as do tipo α e β. No cromossomo 16, genes que codificam globinas α, e no cromossomo 11, os genes da β, δ e γ. O padrão de herança da doença geralmente é autossômico recessivo.

--> β-talassemia: Há dois tipos principais de subclassificação das β-talassemias, identificadas por β+ (redução da síntese de cadeia β) e β0 (ausência de síntese das cadeias β). A β-talassemia homozigota (β-talassemia maior) é o resultado do estado homozigoto, tanto do tipo β+ quanto do tipo β0 ou, em casos mais raros, de um componente heterozigoto de β+/β0 talassemia. Pacientes homozigotos para os genes da β-talassemia+ costumam ser afetados com menos gravidade que aqueles homozigotos para genes β0, sendo capazes de produzir alguma HbA. A β-talassemia intermediária é resultante de diferentes interações genéticas e refere-se ao paciente sintomático com β-talassemia, mas que não requer regime transfusional durante pelo menos os primeiros anos de vida. A Hb de 7 g/dL é o nível geralmente utilizado para distinguir a talassemia intermediária da βtalassemia maior.

--> α-talassemia: As talassemias α decorrem de alterações nos grupamentos de genes codificadores de globinas α (α-1 e α-2). O gene do lócus α é duplicado nos seres humanos, tendo, portanto, cada indivíduo, quatro genes de cadeia α-globina. A α-talassemia0 resulta da deleção em ambas as cadeias α do cromossomo 16. Caso a mutação ocorra em ambos os cromossomos, não haverá produção de cadeias α e será impossível a vida extrauterina. A α-talassemia+ resulta na redução da produção de cadeias α, em geral, por conta da deleção de um ou dois lócus de cadeia α no cromossomo afetado. Na α-talassemia, ocorre deleção de 1, 2, 3 ou 4 genes.

EPIDEMIOLOGIA: 13

Os indivíduos com β-talassemia são mais comumente encontrados no Mediterrâneo, Oriente Médio, sul e sudeste Ásia e no sul da China. Estima-se que 1,5% da população mundial tenha o gene da β-talassemia. A α-talassemia é mais frequente na África tropical, Oriente Médio, China, Índia, sudeste da Ásia e algumas regiões do Pacífico sul. As formas mais graves da doença estão no Mediterrâneo e sudeste da Ásia.

FISIOPATOLOGIA: A β-talassemia decorre de falha na produção de cadeias de β-globina, conduzindo a um relativo excesso de cadeias α. O excesso da cadeia α determina instabilidade e incapacidade em formar tetrâmeros solúveis, levando à precipitação dentro das células. O grau de excesso de cadeia α determina a gravidade subsequente das manifestações clínicas, as quais são mais importantes na forma homozigota. Ocorre hemólise e hematopoese extramedular, além da eritropoese ineficaz, resultando em aumento da absorção do ferro pelo intestino e acentuação da sobrecarga de ferro, com consequente incremento no dano aos órgãos. Nesses pacientes, a hepcidina, reguladora dos estoques de ferro, está diminuída, permitindo a absorção pelo intestino, mesmo na presença de sobrecarga de ferro. As síndromes α-talassêmicas decorrem de falha na produção de cadeias α, levando a um relativo excesso das cadeias β. A toxicidade decorrente do excesso de cadeias β sobre a membrana da célula vermelha parece ser menor. As síndromes α-talassêmicas ocorrem pela perda de 1 gene (carreador silencioso da α-talassemia: αα/α-), 2 (α-talassemia menor: αα/-- ou α-/α-), 3 (doença da HbH: α-/--) ou 4 (Hb de Bart: --/--).

DIAGNÓSTICO CLÍNICO: A grande maioria dos pacientes com α ou β-talassemia menor é assintomática. Na talassemia intermediária, o paciente é sintomático e seu grau de gravidade é variável, na dependência da presença de outras mutações na Hb. A β e a α-talassemia maior correspondem ao grau máximo da doença. A primeira está associada à anemia dependente de transfusão, em longo prazo, e a última é incompatível com a vida extrauterina.

--> β-talassemia: As crianças com β-talassemia maior nascem bem, porque a produção da cadeia beta não é essencial para vida fetal e período perinatal imediato. Portanto, os sintomas iniciam, geralmente, no 2º semestre de vida, quando a produção de cadeia de γ-globina diminui e normalmente é substituída pela produção de β-globina para formar a Hb adulta. Assim, o diagnóstico na β-talassemia maior é realizado em torno dos 6 a 12 meses de vida. A expressão clínica da gravidade do fenótipo é heterogênea e depende de uma variedade de fatores, baseados nas diferentes mutações que produzem a β-talassemia e nas interações com alterações em outras cadeias de globinas. Esses pacientes apresentam palidez, irritabilidade, icterícia, retardo do crescimento e distensão abdominal pela presença de hepatoesplenomegalia (anemia hemolítica crônica e eritropoese extramedular ). As mudanças ósseas em crânio, ossos faciais, costelas e ossos das extremidades são decorrentes da expansão medular. A taxa acelerada de eritropoese aumenta a absorção intestinal de ferro, conduzindo a um estado crônico de sobrecarga de ferro. Os cálculos biliares e a inflamação do trato biliar podem decorrer da anemia hemolítica crônica. 14

A esplenomegalia maciça decorre precocemente do aumento da taxa de destruição das células vermelhas e em razão da presença de hematopoese extramedular esplênica, podendo conduzir ao quadro clínico característico do hiperesplenismo. As crianças com β-talassemia maior apresentam deficiências imunes, particularmente secundárias à perda precoce da função esplênica. Os indivíduos com β-talassemia maior ou com talassemia intermediária podem ter risco aumentado de fenômenos tromboembólicos após a esplenectomia. Na β-talassemia maior, também são observadas anormalidades endócrinas (hipogonadismo, retardo de crescimento, diabete melito, hipotireoidismo, etc ) atribuíveis em parte à sobrecarga crônica de ferro. Anormalidades cardíacas, incluindo a insuficiência cardíaca e as arritmias fatais, são frequentes causas de óbito. Os pacientes que apresentam infecção pelo eritrovírus humano (parvovírus) B19 apresentam anemia acentuada, com contagem de reticulócitos próximo a zero e frequentemente requerem suporte transfusional. Na β-talassemia intermediária, o quadro clínico é variável. Esses indivíduos na infância não necessitam de transfusões regulares para sobreviver, mas apresentam os estigmas clássicos da doença, incluindo expansão da medula óssea, hepatoesplenomegalia e anemia hemolítica crônica. No início ou durante a adolescência, eles necessitarão de transfusões sanguíneas repetidas e/ou esplenectomia. É importante lembrar que muitos desses pacientes podem desenvolver sobrecarga de ferro mesmo na ausência de terapia transfusional crônica, requerendo consideração para o uso de terapia quelante de ferro. Quanto ao traço β-talassêmico (talassemia menor), a maioria dos pacientes é assintomática, apresentando leve anemia

--> α-talassemia: O carreador silencioso da α-talassemia é essencialmente assintomático do ponto de vista clínico e laboratorial. Na α-talassemia menor, em que há perda de 2 genes , a manifestação clínica (anemia leve) pode ser semelhante a da β-talassemia menor. Na doença da HbH, o paciente apresenta anemia hemolítica crônica moderada, com todos os seus estigmas, como hepatoesplenomegalia, úlceras de perna e doença do trato biliar prematura. O recém-nascido é sintomático, com icterícia e anemia. As alterações esqueléticas, metabólicas e de desenvolvimento decorrem da eritropoese ineficaz e tendem a ser menos graves que nos pacientes com β-talassemia maior. O quadro clínico é muito semelhante ao indivíduo com talassemia intermediária, não requerendo, em sua maioria, suporte transfusional crônico na 1ª década de vida. A Hb de Bart é uma condição incompatível com a vid...