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The Therrapie / Me Medik dik dikam am amen en ente te

K1 - Atherosklerose Cholesterinstoffwechsel

1. Membranbaustein (besonders viel in „lipid rafts“) 2. Synthesevorstufe für Gallensäuren und Steroidhormone Ezetimib: Hemmung des NPC 1 like-1

•

Aufnahme in Mukosazellen über NPC 1 like-1

•

Cholosterolbiosynthese (energieaufwendig!) • Wege: s. Lernplakat • Regulation der HMG-CoA-Red: Transkription (Induktion (SRE BP) und Repression), Interkonversion (Insulin und Glukagon), Produkthemmung, Stabilität der mRNA, Abbau der Reduktase

•

Ausscheidung über die Galle (als Gallensalze)

Lipoproteine

Größe / nm Dichte

%TAG

%Protein

Ch Chylo ylo ylomikr mikr mikr..

1001000

85

VLD VLDLL

50

60

LDL

20

20

HDL

10

50

Statine = Mevalonatanaloga: kompetitive Hemmung an der HMG-CoA-Red. Anionenaustauschharze: binden Gallensäuren → keine Rückresorption (enterohep. Kreislauf)

Apoproteine

Bildungsort

Aufgabe

B48*, C, E

Darm

TAG in die Peripherie (Reste zur Leber)

B100*, C, E

Leber

TAG in die Peripherie

35-40

B100*

Leber, Peripherie

Chol. In die Peripherie

19

A, C, E

Leber?

Chol-Rücktransport

%Cholesterin

18

Ap Apopr opr oprot ot otein ein eine e • A: aktiviert LCAT → Speicherung von Cholesterolestern in HDL/LDL? • B1 B100 00 00: Rezeptorligand → Aufnahme v.a. In der Peripherie („LDL-Rezeptor“) • C-II C-II: Cofaktor für Lipoproteinlipase → Aufnahme von FS insb. In Muskel- und Fettgewebe • E: Rezeptorligand (mit B100) → Aufnahme v.a. In der Leber • viele haben außerdem eine Funktion als Strukturproteine * die B-Apoproteine sind nicht übertragbar Stoffwechsel • Chylomikronen: werden in der Darmmukosa gebildet (am Apo-B48) und gelangen über den Ductus thoracicus in die Peripherie, erhalten von HDL Apo-C-II und ApoE, nach Abgabe der TAGs (Apo-C-II) – langkettige via FATP - gelangen die Remnants zur Leber (Apo-E) • VLDL: werden in der Leber gebildet (Apo-B100 + Lipide; Cholesterinester durch ACAT) und gespeichert und bei Bedarf ausgeschüttet, erhalten von HDL Apo-C-II und Apo-E → Nach Abgabe von TAGs: IDL → Nach Abgabe von Apo-C-II und Apo-E: LDL → Rezeptorvermittelte Endozytose durch den LDL-Rezeptor • HDL: Apo-AI bindet LCAT, durch dessen Aktivität mehr und mehr Cholesterolester gebildet und eingelagert werden (Cholesterin wird von peripherem Gewebe durch ABCA1 abgegeben), Aufnahme in der Leber und Steroidhormon-bildenden Zellen durch Scavenger Receptor B1 (SR-B1) Atherogenese

Phase I

•

• • •

Lipoproetinansammlung in der Intima: LDL wandert ein → oxLDL (durch Risikofaktoren!) und kommt nicht mehr raus → erleichtert durch Endotheldysfunktion! (Hypertonie, Nikotin, Diab. Mell., Homocystein) Schaumzellbildung: Makrophagen nehmen oxLDL über SR-A1 auf, nicht regulierbar, irreversibel Lipidansammlung in Glattmuskelzellen Entzündungsreaktionen

Oxidationsschutz: Katalase, Superoxiddismutase, Vit C + E

Phase II Phase III Phase IV Phase V Einflussfaktoren

• • • • •

Atherombildung: Lipide, Schaumzellen und Glattmuskelzellen Plaque: Kollagenschicht + Glattmuskelzellen über dem Lipidkern Plaqueruptur oder Hämatom Verkalkte Läsion Fibröse Läsion

Risiko • Alter • Geschlecht • Genetische Konstellation Adipositas • androide, begünstigt durch Steroide und Stresshormone, ß2 Hypertonie • LDL-Einstrom, Endotheldysfunktion, Gefäßremodelling • Hyperlipidämien Diabetes mellitus und AGEs (advanced glycation endproducts) • Hyperglykämie, Hyperinsulinämie (→ Glattmuskelzellen) Dyslipoproteinämie, LDL ^ • vermehrte Einlagerung, NO gehemmt

Familiäre Hypercholesterinämie

Mutation im LDL-Rezeptor • Aufnahme des Cholesterins gestört • Hohe [Cholesterin] im Blut

Hyperchylomikronämie

Defekt/Mangel der Lipoproteinlipase oder Apo C-II

Hypertriglyceridämie • vermehrte Bildung v.a. Von sdLDL ! • Rauchen, Alkohol (in großen Mengen) • Erhöhte Plasmakonzentration von Lp-a, Homocystein, c-reaktivem Protein • Körperliche Inaktivität, Bewegungsmangel, Stress • Hormonelle Störungen der HypophysenNNR-Achse (wirkt auf Fettverteilung) • Störungen des Gerinnungssystems, Erhöhte Thromboseneigung Protektive Faktoren • Geschlecht (Östrogen) • • •

Ernährung: Niedrige Cholesterinspiegel, hohes HDL, ungesättigte FS Bewegung, Sport Vitamin E, Tocopherol

K2 – Diabetes mellitus Insulin

Biosynthese in den ß-Zellen des Pancreas

Ausschüttung

„immediate early gene“: max. Transkription 30 min. nach Glucosereiz 1. Synthese als Präproinsulin 2. Proinsulin (rER): Abspaltung des Signalpeptids am rER, Faltung, Disulfidbrücken 3. Golgi und Sekretgranula: Abspaltung des C-Peptids (Prohormon Konvertase)→ Insulin Speicherung von C-Peptid und Insulin in ß-Granula als hexamere Komplexe mit Zink oder Calcium Bspw. Sulfonylharnstoffe

C-Peptid und Insulin gemeinsam! (→ Nachweis) • Glucose (Blutspiegel > 4 mmol•L-1) • verzweigtkettige Aminosäuren • gastrointestinale Hormonen (Inkretine, v.a. GIP und GLP1) Glucosesensor- = GLUT-2 (und 1) + Glukokinase in pancreat. ß-Zellen und der Leber (~ 1:1 Umsetzung) Glu Glutt- Km

Funktion

Vorkommen

1

1 mM

Glc-Grundversorgung

Alle Gewebe

2

20-40 mM

Glc Glc-Sen -Sen -Sensor sor

Leber, pancreat. ß-Zellen

3

1 mM

Glc-Grundversorgung

Neuronen (ZNS)

4

5 mM

Glc, insulinabh abh abhängi ängi ängigg

Muskel- und Fettgewebe

Fructose

Darmmukosa

5

Wirkung

Über einen Tyrosinkinase-Rezeptor (Typ-I-Rezeptor)

„Ma Ma Masth sth sthormon ormon ormon“, anaboles Hormon auf Leber-, Muskel, Fettgewebe

Insulin vs Glukagon

•

Aufnahme von Glucose in Zellen → Senkung Blutglucosespiegel

Glu Glut-4 t-4 t-4: Translokation (und Synthese)

•

Aufnahme von K+ Aufnahme von AS und FS

Na+/K+ATPase in die Membran

•

Aufbau von Speicherstoffen (Glykogen, Proteine, Fette) und verminderter Abbau

•

Glykolyse und verminderte Glukoneogenese

Induktion von Schlüsselenzymen Repression von Enzymen

Insulin aktiviert Protein-Kinase B

Glucagon aktiviert Protein-Kinase A

⇒ Aktivierung der Phosphodiesterase 3B ⇒ cAMP ↓ ⇒ Phosphorylierung der GlykogenSynthase-Kinase 3 (= Inaktivierung) ⇒ Glykogensynthese ↑ ⇒ Einbau von GLUT-4 in

⇒ Aktivierung der Phosphorylase-Kinase ⇒ Aktivierung der Glykogen-Phosphorylase ⇒ Glykogenabbau ↑ ⇒ Aktivierung der hormonsensitiven Lipase ⇒ Lipolyse ↑ Induktion der Schlüsselenzyme der Gluconeogenese: PEPCarboxykinase

Zellmembran (Fett, Muskulatur) ⇒ Glucoseaufnahme ↑ Leber: Glykogensynthese, Glykolyse↑

weitere Antagonisten: Adrenalin, Cortisol

Muskel: Glucoseaufnahme, Glykogensynthese, Glykolyse↑ Fettgewebe: vermehrt Pentosephosphatweg ⇒ NADPH für FS-Synthese, Induktion der Schlüsselenzyme der Glykolyse: Glucokinase, Phosphofructokinase 1 und 2, Pyruvat-Kinase Typ II

Insulinwirkung auf die Zielzellen vermindert → Hyperglykämie und Energiemangel in den Zielzellen meist begleitet von Adipositas (s.u.), Hypertonie, Dyslipoproteinämie, Atherosklerose → Metabolisches Syndrom Haupursache: Adipositas • Adiponektin durch vermehrte TNF-a-Ausschüttung (Fettzellen) vermindert • Adiponektin erhöht die Empfindlichkeit der Zielgewebszellen für Insulin; Hemmt Gluconeogenese, Glykogenolyse (Repr. der PEP-CK) • [Adiponektin] umgekehrt proportional zu [Fettsäuren] im Plasma Diä Diätt + Be Bewe we wegun gun gung! g!

Thiazolidindione → Insulinsensitizer, Induktion über PPARy

Orale An Antid tid tidiabe iabe iabetik tik tikaa Metformin (Biguanid, über AMK) → hemmt hep. Gluconeogenese, fördert Glucosaufnahme in

a-Glucosidasehemmer → Glucoseaufnahme im Darm

Muskel und Fett Sulfonylharnstoffe → Insulinsekretion (Hemmung K+-Kanal) unabhängig von Glc

Typ I

Insu Insuling ling lingabe abe

Autoimmunerkrankung mit Zerstörung der ß-Zellen •

Ursachen • Insulitis durch Virusinfekt → Autoimmunreaktion • auch: genetische Disposition

•

Insulinmangel: es kommt in den insulinabhängigen Geweben zu einem Energiemangel, der zu gesteigertem Fettsäure- (Acetyl-CoA) und Proteinabbau (glucogene + ketogene AS) führt Die Hyperglykämie führt zur vermehrten Glykierung und Funktionsänderung von Proteinen (HbA1c, advanced glycation end products (AGE)), die gesteigerte Lipolyse kann zur Ketoazidose führen, die lebensbedrohlich sein kann

•

Komplikationen/ Begleit- und Folgeerkranku ngen

Inkretine abhängig von Glc → keine Hypoglykämie! = Alternative zu Sulfonylharnstoffen

Akut: • Hypoglykämie durch Dieabetestherapie • Diabetisches Koma •

Metabolisches Syndrom (ursächlich Adipositas)

•

Kapillarverödung durch AGEs + Sorbitolstoffwechsel (Glucose strömt ein → wird zu Fructose und kann nicht mehr raus) • Retinopathie • Nephropathie • Neuropathie Polyneuropathie + Angiopathie → Diabetischer Fuß

•

Durch eine intensivierte Insulintherapie können Spätschäden (Mikroangiopathie, Neuropathie, Nierenversagen und Netzhautblutungen) vermindert werden.

K3 - Neurodegenerative Erkrankungen Allgemein

Eine gestörte Proteinhomöostase ist das gemeinsame Merkmal der neurodegenerativen Erkrankungen.´ → Leitsymptom Demenz

RaumStruktur Primärstruktur der Proteine Sekundärstruktur

Aminosäuresequenz a-Helix

• •

Rechtsgängig 3,6 AS / Windung, 0,54 nm

ß-Faltblatt

• • •

Planar parallel oder antiparallel häufig bei Seq mit kleinen Aminosäuren

Schleifen

•

Bspw Helix-loop-Helix beim Zinkfinger, Helixturn-Helix

Tertiärstruktur

3D-Struktur

Quartärstruktur

Multimere Proteine

→ Domänen

Proteinfaltung Ziel: Minimierung der freien Enthalpie → Funktionalität des Proteins - elektrostatischen (=ionischen) Wechselwirkungen - van-der-Waals-Wechselwirkungen - intramolekularen Wasserstoffbrücken - hydrophoben Wechselwirkungen - Disulfidbrücken Ungefaltet ↔ Intermediat ↔ Natives Protein ↔ Fehlgefaltetes Protein → Aggregat Die korrekte und schnelle Faltung ermöglichen Faltungshelfer = Chaperone = Hsp 1. erkennen und binden nichtnative Proteine (denaturierte oder frisch-translatierte)

2. koordinieren die Proteinfaltung z.T. ATP-Verbrauch, Cochaperone 3. setzen das prozessierte Protein frei Hsp 90

• •

1-2 % des ges. löslichen Zellproteins Kooperation mit Hsp 70, Steroidrezeptoren, Peptidyl-Prolyl-Isomerasen (cis/transUmlagerungen von Prolin-Peptidbindungen)

Hsp 70

• •

„Qualitätskontrolle“ (mit Hsp 40) Membrantransport ungefalteter Proteine

Hsp 40

• • •

Kleine Faltungshelfer (sHsp) kotranslational Kooperation mit Hsp 70 (s.o.)

Hsp 60

• •

Fassartig, „Erdbeeren“ posttranslational

Modifikationen: • N-glykosidisch an Asn (Endoplasmatisches R., dann Golgi) – Stichw. Dolicholphosphat • O-glykosidisch an Ser, Thr (Go olgi-Apparat) • Phosphorylierung an OH-Gruppen (Interkonversion und Signaltransduktion) • Lipidanker Membranverankerung • Hydroxylierung von Lys und Pro im Kollagen • … • Limitierte Proteolyse: inaktive Vorstufen → aktive Enzyme oder Signalpeptide Proteinabbau

Exopeptidasen und Endopeptidasen Im Proteasom • Multienzymkomplex, 26S-Proteasom(2 regulatorische 19S-UE + 1 katalytische 20S-UE) • „Normales“ vs. Immunproteasom (s.u.) • Ubiquitinierte Proteine: Polyubiquitikette E1 aktiviert U → E2 überträgt U → E3 erkennt das Zielprotein

•

Proteine, die nicht mehr gebraucht werden → fehlgefaltete, regulatorische, nicht-funktionsfähige, virale

Im Lysosom • saures Vesikel → saure Hydrolasen • Endozytierte oder phagozytierte Proteine Ursachen Neurodeg. Erkrankungen

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Fehlerhafte Prozessierung Gestörte Funktion der Chaperone Oxidativer Stress Störung des Energiestoffwechsels Gestörter zellulärer/axonaler Transport Neuroinflammatorische/-immunologische Prozesse

CreutzfeldJacob

1. Rasch progredienter dementieller Abbau mit motorischen Störungen Anfangs: Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus und Schreckhaftigkeit 2. Ursächlich sind Aggregatbildungen durch fehlgefaltetes Prion-Protein: Die Anzahl der β-Faltblätter gegenüber den α-Helices nimmt zu ⇒ geringere Löslichkeit des Proteins ⇒ Aggregatbildung 3. sCJD: spontane Fehlfaltung regulären zellulären PrPc zu PrPSc vCJD: „infektiöse“ Form durch Aufnahme von PrPSc (mit V129M assoziiert) 4. Aggregierte Proteine können von einer Zelle auf andere Zellen übertragen werden.

BSE ist eine Variante Alzheimer

5. Es kommt zu Neuronenuntergängen, die histologisch als schwammartige Auflockerungen des Hirngewebes (spongiforme Enzephalopathie) erscheinen. 1. Langsam fortschreitende Demenz

2. Histologie • Extrazelluläre Plaques: Ablagerungen von Aβ42-Amyloid, die aus ungünstig proteolytisch prozessiertem Amyloid-Precursor-Protein (APP) entstehen Aber: Plaques auch ohne Alzheimer... • Intrazelluläre Tangles: Aggregate von hyperphosphoryliertem Mikrotubuli-assoziierten Tau-Protein. 3. Die proteolytische Prozessierung des APP erfolgt durch α- und γ-Sekretase in eine nicht amyloidogene Form und durch β- und γ-Sekretase in die amyloidogene Form (Aβ42 ; 42 Aminosäuren). 4. Der Apolipoprotein E-Genotyp ApoE4: Risikofaktor Morbus Parkinson

1. Extrapyramidalmotorische Bewegungsstörung - Tremor (Ruhetremor der Hände) - Rigor (Steifigkeit der Muskulatur, Maskengesicht) - Akinese (Bewegungsarmut: Starthemmung, fehlendes Mitschwingen der Arme) 2. Histologie: Neuronenuntergänge in der Substantia nigra (Verlust dopaminerger Neurone) mit Lewy-Körpern in verbleibenden Neuronen. 3. Eine Ursache für die Neuronenuntergänge sind Modifikationen von α-Synuclein (PARK1Genprodukt) → schlecht lösliche β-Faltblätter aus: Aggregate (Lewy-Körper) Fehlt z.B. Parkin (PARK2-Genprodukt), kommt es zu einem reduziertem Schutz der Zellen, der die Zelluntergänge begünstigen kann. 4. Insgesamt sind mehr als 15 Gene (PARK 1-17) bekannt, die die Entstehung der ParkinsonKrankheit begünstigen können 5. Durch den Wegfall der Hemmung hemmender GABA-erger Neurone im Putamen überwiegt deren Aktivierung durch cholinerge Neurone ⇒ Hemmung der Willkürmotorik, die die Symptome erklärt

Chorea Huntington

1. Autosomal-dominant vererbt 2. Extrapyramidalmotorische Bewegungsstörung mit Hyperkinesien (vermehrten unkontrollierten und ungerichteten Bewegungen) 3. Ursache: Trinucleotid-Verlängerungen des Huntingtin-Proteins, die die Aminosäure Glutamin codieren (CAG).

→ Aggregatbildung von intaktem Huntingtin und Bruchstücken mit abnorm langer PolyglutaminSequenz → Je länger der CAG-Bereich, desto früher und heftiger der Krankheitsverlauf 4. Neben Chorea Huntington gibt es weitere neurodegenerative Erkrankungen, die zu der Gruppe der Polyglutamin-Repeat-Erkrankungen gezählt werden

K4 - Tumorbiologie Allgemeine Grundlagen

Benigne Tumoren

Maligne Tumoren Verlust der Wachstumskontrolle • Verlust der Kontaktinhibition verringerter Bedarf an Wachstumsfaktoren / autokrine Produktion •

• • • • • •

Abgegrenzt (Kapsel) ggf. gesteigerte Funktion langsames Wachstum keine Metastasen oft operativ entfernbar

•

Gefahr durch Raumforderung oder Produktion von Hormonen o.Ä. möglich

• • • • • •

Nicht abgegrenzt Verlust der ursprünglichen / verminderte Funktion schnelles Wachstum Metastasen Angiogenese Zerstörung der umliegenden Gewebe

Adenokarzinom, Osteiosarkom, Plasmozytom... Adenom, Fibrom, Myom... Solide • 90% der Tumore sind Karzinome → Epitzelzellen • daneben gibt es: Sarkome → Muskel- und BGW • Neuroektodermale Tumoren Systemische / Hämatopoietische • Leukämie, Lymphom

Seneszenz • • • • • • • •

Schutz vor Tumorentstehung durch Teilung um Teilung irreversibel nicht gleich G0-Phase, aber Zelle metabolisch aktiv (Alternativen nach Zellschaden: Arrest – Seneszenz – Apoptose)

Replikative Seneszenz: durch Verkürzung der Telomere Durch UV, y-Strahlung (Erbgut-schädigende) Durch Oxidativen Stress (O-Radikale) Onkogen-induzierte Seneszenz (virale oder zelluläre Onkogene)

DNA-Schäden und Reparatur • •

•

Zehntausende Mutationen pro Teilung → nach Reparatur nur noch 3 Ursachen • endogene Faktoren: DNA-Replikation, Sauerstoffradikale • exogene Faktoren: UV-Strahlung, chem. Substanzen, Viren Reparatursysteme • Reparatur von Einzelstrangdefekten • Reparatur von Doppelstrangdefekten

Tumorgenese • • •

Mehrstufenmodell Initiation irreversibel („Wenn man mit 20 mal geraucht hat, kann man immer noch mit 60 an Lungenkrebs erkranken“) Promotion reversibel und längste Phase (tumorspezifische Dauer)

Metastasierung Eine Tumorzelle löst sich aus ihrer Umgebung, gelangt in ein Blut- oder Lymphgefäß, siedelt sich woanders an und bildet dort einen Sekundärtumor aus. Erfolgsrate: 1:10000 Die Auswahl des Zielgewebe hängt häufig von anatomischen Beziehungen von Organen ab (Colon CA metastasiert bspw. häufig zuerst in die Leber.) Onkogene

• •

• •

sind Gene, deren Produkte kultivierte Zelle transformieren bzw. im Tiermodell Krebs induzieren können sind zumeist abgeleitet von normalen zellulären Genen = ProtoOnkogene 1. Wachstumsfaktoren und Hormone (PDGF) 2. Rezeptoren für Wachstumsfaktoren (Her2) 3. Intrazelluläre Signalüberträger (Ras) 4. Transkriptionsfaktoren (c-Myc) 5. Zellzyklusregulatoren (Cykline, CDKs) 6. Antiapoptotische Proteine (Bcl-2) Aktivierung eines Proto-Onkogens durch Mutation führt zur Verstärkung seiner normalen Funktion (gain-of-function) Mutationen in Proto-Onkogenen wirken dominant (d.h. Mutation eines der beiden Allele reicht für Funktionsgewinn aus)

Qualitative Aktivierung zum Onkogen 1. Punktmutation • K-ras beim Pancreaskarzinom 2. Translokation (zwischen 2 Chromosomen) • BCR-ABL bei CML • pathologische Aktivierung der Tyrosinkinaseaktivität von Abl →

Quantitative Aktivierung zum Onkogen 1. Genamplifikation • N-myc beim Neuroblastom 2. Austausch von Regulatorsequenzen (chromosomale Translokation) • IgH-myc beim Burkitt-Lymphom • c-myc gelangt in die Nähe des Enhancers der Ig-Gene → Überexpression

Ras • • • • •

•

H-, K-, N-Ras G-Proteine (binden GTP/GDP) GTPase-Funktion (induziert durch GAPs) Signalmediatoren MAP-Kinase-Kaskade: RasGDP → RasGTP → Raf (MAPKKK) → Mek (MAPKK) → Erk (MAPK) → Transkription (bspw. Myc-P → CycD → Proliferation) Außerdem: anti-apoptotische Signalwege und solche zur verbesserten Zellbeweglichkeit

Verlust / Verlangsamung der GTPase-Funktion durch Punktmutation → Akkumulation von aktivem Ras Tumorsuppressorgene

Gene, deren Produkte das Zellwachstum / die -proliferation hemmen 1. Rezeptoren für zellzyklusinhibierende Hormone/ 2. Wachstumsfaktoren (TGFbeta-Rezeptor) 3. Intrazelluläre Zellzyklusregulatoren (Rb...