BC Tema 13 - Apuntes 13 PDF

Preview

Summary

Apuntes de Biología Celular...

Description

TEMA 13: EL CICLO CELULAR El ciclo celular Las células continuamente se están dividiendo. Este proceso se tiene que controlar. El ciclo celular sería el espacio entre dos divisiones o este tipo de fenómenos. Cuando observamos las células en el microscopio, sólo podemos ver la mitosis del ciclo celular. Es decir, distinguimos entre células en mitosis y células que no están en mitosis. Si observamos una célula en el tiempo, tras una mitosis la célula pasa a ser normal (interfase) y pasado un tiempo vuelve a entrar en mitosis. Aquellos fenómenos que ocurren en interfase no son observables macroscópicamente.

Ciclo celular Cada célula hija tiene que recibir una copia de ADN exacta (ciclo cromosómico). La célula se tiene que duplicar más o menos en tamaño (ciclo citoplasmático). En la interfase: -

Fase de crecimiento I G1: ciclo celular dividiendo las partes. La célula es 2n. Fase de síntesis S: duplicación del ADN. LA célula no detiene sus funciones y sigue creciendo. Fase de crecimiento II G2: célula 4n. Las cromátidas hermanas permanecen unidas. Mitosis M: o Cariocinesis o Citocinesis

Hay factores externos e internos que marcan la distinción de las fases, para controlar el ciclo general. Una célula puede salir del ciclo celular de la fase G1 por el punto de restricción. Fase G0. Ocurre en un ambiente desfavorable o en un organismo celular cuando es de un tipo que no se tiene que seguir dividiendo (neurona).

1

Progresión del ciclo celular Podemos seguir el ciclo celular utilizando otros métodos de estudio. La síntesis del material celular va acelerando conforme nos acercamos a la fase de mitosis. Cada vez la célula es más grande y por tanto tiene más cosas con las que fabricar.

Para estudiar las longitudes de las fases se recurre a marcadores específicos: -

La fluorescencia del ADN, para ver la cantidad de ADN de la célula Análogos de la timidina (bromo deoxi-Uridina) o timidina titriada, un nucleótido que se encuentra en el ADN pero no la ARN. Se marcan así las células de fase S.

El citómetro de flujo no distingue las células en fase G2 que en fase M. Problema: la observación de un tipo celular da como resultado la existencia de una fase M que dura 3 horas y entre el comienzo de 2 fases M transcurren 24 horas. El estudio del ADN de 60 células resulta ser: -

2n = 25 células en el pico 1 4n = 25 células en el pico 2 (G2+mitosis) 2n-4n = 10 células entre ambos picos

¿Cuánto dura cada fase del ciclo? 60 células a 24 vienen a ser 2,5 células por hora. De este modo, en 2n equivaldrá a 10 horas, 4n equivaldrá a 10 horas, y 2n a 4n durará 4 horas (fase S). 10 horas en 4n – 3 horas de mitosis = 7 horas en fase G2.

Funcionamiento del ciclo celular Existe un control molecular. Experimentos con heterocariontes Heterocariontes: fusión de 2 células distintas en distintas fases. -

-

Célula en fase S con una en fase G1 se ve que la célula en fase G1 entra en fase S. Debía haber algún activador de la fase S que se elimina al final de esta. Célula en fase S con una en fase G2 se ve que la que está en G2 no entra en fase S, algo bloquea que se vuelva a replicar el ADN. La célula en fase G2 se espera a que la célula en fase S entre en G2 para continuar el proceso -> señal que retrasa la mitosis hasta la finalización de la replicación Célula en fase G1 con una en fase G2, pasa igual, la célula en G2 espera a la célula en fase G1. 2

Al juntar una célula en mitosis con célula en cualquier otra fase, o incluso inyectando citoplasma en M en otra célula, inmediatamente el núcleo entraba en mitosis y empezaba a condensar sus cromosomas (mejor o peor en función de la fase en que estuviese). Debe existir un factor soluble en el citoplasma que promueve la mitosis: factor promotor de la mitosis.

Componentes del sistema de control del ciclo El ciclo celular es como un temporizador, en el que de modo secuencial se suceden eventos uno detrás de otro. -

-

El tiempo debe estar medido por algo para que un paso no se acortase demasiado. Cada paso debe producirse una vez por ciclo Todo evento que comience ha de terminar. Hay varios puntos en el ciclo que son definitivos, cuando llegas a ellos si no has hecho algo bien la célula muere. 3 puntos de control Adaptabilidad a cambios ambientales. Cada fase es regulable en función de esto Los puntos de control son irreversibles, no se puede volver atrás. Hay señales negativas que si no se eliminan bloquean la entrada en estos puntos de control 3

Las proteínas que miden el paso del tiempo en el ciclo celular son las ciclinas. En la fase G1, empiezan a formarse los centros de replicación, aunque todavía no los usan. Mientras va transcurriendo la fase, y la célula va creciendo, va aumentando la ciclina. Una de sus funciones es activar la síntesis de la ciclina de la fase S. También activa la síntesis del inhibidor de la ciclina de la fase S. Esta no podrá funcionar hasta que no se den las condiciones favorables, destruyendo el inhibidor en un proteasoma. Ese paso es irreversible. Una vez terminada la fase S y entrando en fase G2, va a ir aumentando la cantidad de ciclina de mitosis. Cuando esta alcance un cierto nivel y se quiten sus mecanismos de bloqueo, se entra en la condensación de cromosomas y disolución de la membrana nuclear. En la metafase la célula se queda parada durante bastante tiempo. Un mecanismo degrada la proteína securina cuando todos los cromosomas están colocados en su sitio, de manera que se corten los cromosomas y se separen uno de otros. Es un paso irreversible. Al final de la mitosis, hay que comprobar que cada cromosoma se ha ido a su lado independiente para poder concluir los eventos. En ese paso se destruyen las ciclinas de la mitosis. La célula volvería a entrar en fase G1.

Las ciclinas necesitan la ayuda de quinasas dependientes de quitina (Cdk). Por ejemplo, el factor promotor de la mitosis es el conjunto de la ciclina de la fase M y de su Cdk. La ciclina activa las Cdk, en conjunto tienen la capacidad de fosforilar cosas y provocar todos esos cambios.

4

-

En organismos muy sencillos, sólo hay una Cdk para todo, y distintas ciclinas según la fase. En los vertebrados es más complejo. Hay varias ciclinas y Cdk en cada fase.

Las Cdk no se destruyen, lo que se destruye al final de cada fase son las ciclinas por ubiquinización.

El funcionamiento de las ciclinas La regulación ocurre mediante fosforilaciones. Las ciclinas y Cdk se pueden fosforilar entre ellas y recibir la ayuda de otras proteínas que las fosforilen o inactiven. Las Cdk se activan cuando tienen 1 grupo fosforilado pero se inactivan al tener 2 grupos fosforilados.

Controlando las quinasas y las fosfatasas es como los factores ambientales pueden influir en el reloj.

Mutación en la proteína p53 producen una aumento en la frecuencia de cáncer en la persona que la tiene.

5

Control intercelular del progreso del ciclo (resumen) Interfase: -

El ADN dañado no se debe replicar Un solo ciclo de replicación del ADN por ciclo La mitosis no debe comenzar hasta finalizar la replicación

Mitosis -

No deben quedar centrómeros sin ocupar. La fase M no puede continuar hasta la correcta segregación de los cromosomas Se necesita la degradación de las proteínas para que la célula salga de la mitosis.

Control externo del ciclo celular Hay factores externos que deben permitir o bloquear que el ciclo progrese o no en función del tipo de célula con el que nos encontremos. 3 tipos de factores: -

Mitógenos: necesarios para permitir que la célula se divida Factores de crecimiento: necesarios para que la célula incremente su tamaño Factores de supervivencia: muchas células necesitan una señal que les indique que deben seguir vivas.

La misma molécula puede tener un significado distinto en función de la célula. 6

Mitógenos Estimulan la división general. Por ejemplo: -

-

PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Si nos hacemos una herida, va a estimular que las células de alrededor de la herida proliferen para reparar el tejido EGF: factor de crecimiento epidérmico Eritropoyetina (recuerda tema 11): cuenta el número de glóbulos rojos en la sangre

Actúan como mitógenos en aquellas células que interpretan como tal la señal. Si no hay mitógenos, la célula se quedaría en fase G1 o entraría en fase G0. La función de los mitógenos es activar aquellos complejos de ciclasas y quinasas que tienen que ver con la duplicación del ADN. El mecanismo de acción es el de la imagen.

Factores de crecimiento Incrementan la síntesis y reducen la degradación. Uno de sus efectos es el aumento de la cantidad de ribosomas, la célula traduce más mensajeros y en definitiva va más rápido: Como consecuencia, la célula aumenta de tamaño. Ejemplos: corticoides y este tipo de sustancias que controlan el anabolismo y el catabolismo.

Factores de supervivencia Como ya se ha dicho, el mecanismo por defecto de una célula es la apoptosis. Esta puede ser bloqueada por distintos modos. Los factores de supervivencia son las llaves que controlan estos bloqueos. En distintas células pueden ser distintos o pueden ser una combinación de varios.

7

Teoría trófica Las células compiten por estos factores de supervivencia, de manera que regula el número de células. Una neurona necesita conseguir unos factores tróficos que le permitan sobrevivir. Cada tipo neuronal tiene una combinación propia de estos factores. Estos factores tienen que ver con que la neurona haga los contactos correctos, ya que los obtiene a partir de sus botones terminales, y los va a llevar hacia el citoplasma donde harán su función. Normalmente se forman neuronas en exceso. Cuando llegan a su destino (pueden equivocarse de camino), no hay factores neurotróficos para todas. Sólo aquellas que puedan conseguir un número adecuado, hacer las conexiones correctas, sobrevivirán.

Otras señales También existen señales negativas que detienen los procesos. Por ejemplo: -

-

EL BMP (factor morfogenético del hueso) causa la muerte de las células que quedan entre los dedos para que estos se puedan separar La miostatina bloquea el crecimiento del músculo TGF-β: Inhibición de proliferación o inducción de apoptosis

8

Muerte celular Hay células que realizan su función muriendo, por ejemplo, las tráqueas que transportan la sabia bruta son simplemente la cáscara de las células muertas. Apoptosis: mecanismo programado. Proceso normal en la vida de las células, todas las células lo poseen. Se encuentra siempre activo y debe bloquearse. Necrosis: muerte celular accidental por falta de nutrientes o energía.

Diferencias entre necrosis y apoptosis Necrosis: Al fallar la producción de energía, la célula se hincha por ósmosis y se rompen Esto provoca una inflamación en el tejido y acuden células de defensa para la limpieza (macrófagos).

Apoptosis: Regulada por unas enzimas denominadas caspasas. Un paso de no retorno es la liberación del citocromo C, que se encuentra en el espacio intermembrana de la mitocondria. Eso demuestra que se ha dañado el mecanismo de producción de energía de la célula. Flipping de los fosfolípidos de la cara citoplasmática y extracitoplasmática. Así, en la cara externa habrá fosfolípidos que no suelen estar allí, de manera que alerta a las células vecinas que ha entrado en apoptosis y puede ser fagocitada. El ADN se condensa y se degrada por endonucleasas, y la célula va a romper su citoesqueleto y se va a convertir en pequeñas vesículas, cuerpos apoptópicos, que contienen fragmentos de orgánulos no muy alterados y restos del núcleo (presentan flipping). Son eliminados rápidamente por células vecinas o macrófagos. Proceso muy rápido y limpio.

9

Morfología apoptosis -

La cromatina de la célula pasa a tener un aspecto de blep condensado bajo la membrana. La mayoría de los orgánulos no cambian mucho Se destruye el citoesqueleto EL citoplasma se condensa y la célula se hace más pequeña Los fragmentos que forman los cuerpos apoptóticos son capturados por células vecias y fagocitados en lisosomas

Caspasas Las cascadas de proteínas que forman estos mecanismos actúan por rompiendo pedazos de las siguientes proteínas en zonas particulares. Son proteasas (Cysteine-ASPartic-Acid-porteaSE). Muchas de ellas simplemente transmiten la señal, pero finalmente, las últimas caspasas de esas secuencias (9 o 3) cortan otras caspasas y la célula. De esta manera tenemos caspasas iniciadoras (el proceso se puede detener y regular) y caspasas efectoras. En cada célula las caspasas ya están presentes como proenzimas, la cascada las convierte en la caspasa activa.

Desencadenamiento de la apoptosis Hay 2 maneras de que una célula entre en apoptosis. Vías intrínsecas porque a la célula le falta algún factor, lo que lleva a la liberación del citocromo C, que a su vez activa a la caspasa. Vías extrínsecas: reciben una señal del exterior que hace que se ensamble la maquinaria de las caspasas lo que lleva a la muerte celular.

Los linfocitos NK controlan si hay células infectadas por virus o que les pase algo anómalo. Toda célula está obligada a enseñar fragmentos de lo que está formando. Se puede controlar desde el exterior si una célula está fabricando lo que debe o no. Cuando los NK reconocen que la célula debe ser destruida, son capaces de activar el mecanismo de apoptosis.

10

Fragmentación del ADN en apoptosis Una manera de distinguir si la muerte es programada o por necrosis es por su degradación del ADN, que es diferente. -

Necrosis: el ADN va degenerando y se va cortando por cualquier sitio, los fragmentos son de cualquier longitud. En una electroforesis aparece una mancha continua. Apoptosis: las endonucleasas, las caspasas, cortan entre los nucleosomas. De esta manera, se forman fragmentos que son múltiplos de 200 pb. Se forma un patrón en escalera

11

Envejecimiento celular Senescencia Límite de Hayflick Cuando uno hace cultivos, estos no se pueden mantener indefinidamente. Llega un momento en que las células dejan de dividirse y mueren. Las células tienen un número de divisiones limitadas. En principio no tiene por qué haber ninguna causa para ello. Las células cancerosas se pueden dividir eternamente en cultivo sin problema.

CAUSAS -

Ritmo metabólico (nutrición): se postula que a una menor ingesta de calorías alarga en un 66% la vida (depende del organismo). Atrasa y prolonga el desarrollo. De este modo habría menos daño oxidativo, menos mutaciones y menos problemas en las proteínas. o Esto puede obligar a que hayan más autofagosomas, que degradarían más contenido celular eliminando proteínas dañadas. o Un abuso en la reducción de calorías puede llevar a problemas hormonales, aumento de calcitonina (degradación del hueso), anorexia…

-

Daño oxidativo: daña el ADN y proteínas. Si se aumentan los antioxidantes se alarga la vida. Por ejemplo, con vitamina C. o El abuso de vitamina C causa problemas como cálculos renales

-

Acortamiento de los telómeros: los cromosomas son moléculas de ADN lineales. Para que no se destruyan por los extremos tienen mucha guanina y citosina, denominadas telómeros. Estas zonas no se copian en cada ciclo completas: cuando las células se dividen mucho, no queda telómero y el ADN se vuelve inestable y mueren. o En las células terminales y germinales no hay acortamiento de telómeros. o Las telomerasas son capaces de mantener su tamaño constante o En enfermedades que aceleran el envejecimiento (como la progeria) o el síndrome de Dawn, hay un acortamiento de telómeros más rápido

Pero: ratones nulos para telomerasa son aparentemente normales y se reproducen; el hámster sirio que expresa telomerasa en todas sus células sufre envejecimiento celular; ancianos centenarios no muestran relación entre tamaño telómeros fibroblastos y edad (aunque si en linfocitos). Los animales envejecen, aunque no tengan telomerasa.

-

Acumulación de mutaciones: al principio los efectos pueden ser compensados, pero se van acumulando, y esto puede tener que ver con el envejecimiento.

El número de ciclos que puede tener una célula depende de la estrategia del organismo. 12

Células cancerosas Escapan a la muerte celular. Hay muchas cosas que se interponen en el camino de una célula cancerosa. -

-

Acceso a vasos sanguíneos: deben estar a...