Biomoleculen 2 H6 Glycogeenmetabolisme,Gluconeogenese En Pentosefosfaatweg PDF

Preview

Summary

PowerPoint in tekst vorm...

Description

6

Glycogeenmetabolisme, gluconeogenese en pentosefosfaatweg

6.1

Inleiding

-

6.2 -

Suikermetabolisme in gespecialiseerde weefsels (lever, nieren, spieren) met bijzondere betekenis voor de menselijke fysiologie en pathologie •

Glucosemetabolisme in de lever: in gevaste en gevoede toestand (regeling van bloedglucoseconcentratie)

•

Glucosemetabolisme in spieren: in rusttoestand en tijdens inspanning

•

Pentosefosfaatweg: vorming van o.a. ribose en NADHP

Glycogeenmetabolisme Glycogeenopslag: 300 gram glycogeen in gevoede en uitgerust toestand  In spieren (2/3) en in lever (1/3)

-

Structuur: vertakte polymeer van α-D-glucose met α-1,4-glycosidebindingen tussen naast elkaar gelegen glucosemoleculen

-

Vertakkingen ontstaan door α-1,6-glycosidebindingen

1

6.3

Glycogenolyse

-

Afbraak glycogeen

-

90% d.m.v. fosforolyse (tussenkomst van fosfaat) met vorming van glucosefosfaat door het verbreken van α-1,4-glycosidebinding  Gekatalyseerd door glycogeenfosforylase

-

10% d.m.v. hydrolyse (tussenkomst van water) met vorming van vrij glucose door het verbreken van α-1,6-glycosidebinding  Gekatalyseerd door debranching enzym

2

6.4

Glucose-1-fosfaat in lever en spieren

-

Voordelen fosforolyse t.o.v. hydrolyse: energiebesparing en compartimentering (zie verder)

-

Fosfoglucomutase: verhuizing van fosfaat

-

Verdere lot van glucose-6-P hangt af van het type weefsel: spieren •

Geen glucose-6-fosfatase, dus geen vrij glucose (glucose-6-P wordt hier verbruikt als energiebron)

•

Glucose-1-P kan niet naar buiten = compartimentering; (speelt een rol in de glycolyse)

•

Glycolyse van glucose-1-P levert energiebesparing van 1 ATP i.t.t. glycolyse van glucose

 Zie glycolyse

3

-

6.5

Verdere lot van glucose-6-P hangt af van het type weefsel: lever •

Tijdens vasten: glycolyse stilleggen en glycogenolyse en gluconeogenese bevorderen om bloedglucose op peil te houden

•

Glucose-6-P wordt omgezet in vrij glucose door het enzym glucose-6-fosfatase: vrij glucose kan levercellen verlaten

Glycogeensynthese

-

Niet omkeerbare reactie van glycogenolyse, maar wordt door andere enzymen dan fosforylase gekatalyseerd

-

Glycogeensynthase: UDP-glucose als biosynthetische voorloper en niet glucose-1-P

-

UDP-glucose wordt vooraf gevormd uit glucose-1-P en UTP waarbij PPi van UTP afgesplitst wordt

-

Het verantwoordelijke enzym is glucose-1-fosfaaturidyltransferase

4

-

Glycogeensynthase: glucose via α-1,4-glycosidebinding aan glycogeen toevoegen

-

Branching enzyme: glucose via α-1,6-glycosidebindingen als zijtak op de hoofdtakken van glycogeen toevoegen

6.6 -

Regeling van het glycogeenmetabolisme Snelheid van afbraak en opbouw van glycogeen wordt nauwkeurig geregeld •

Afbraak en opbouw zijn reciprook op elkaar afgestemd

•

Reciproke regeling door het endocrien systeem (hormonen) en zenuwstelsel (NT) opgelegd

-

Glycogeenfosforylase wordt geactiveerd door fosforylering oiv het enzym fosforylasekinase

-

Fosforylasekinase wordt op zijn beurt geactiveerd door fosforylering oiv proteïnekinase A (PKA)

-

Activering van PKA staat sterk oiv productie van cAMP

-

cAMP-concentratie wordt geregeld door hormonen zoals glucagon en insuline

5

-

Glucagon activeert glycogenolyse en inhibeert glycogeensynthese: fosforylering van glycogeensynthese (inactief) en glycogeenfosforylase (actief) door PKA

-

Insuline activeert glycogeensynthese en inhibeert glycogenolyse: defosforylering van glycogeensynthase (actief) en glycogeenfosforylase (inactief) door proteïnefosfatase 1 (PP1)

6

6.7

Gluconeogenese

-

Lever: in de gevaste toestand bloedglucose op peil houden en de bij inspanning ontstane lactaat (spieren) recycleren tot glucose

-

Nieuwe glucose aanmaken vanuit diverse bouwstenen zoals glycerol (vetten), alanine en lactaat (skeletspieren)

-

Alanine en lactaat kunnen in 1 stap omgezet worden in pyruvaat

-

Omgekeerde van de glycolyse behalve op 3 plaatsen: gluconeogenese specifieke enzymen  Fluxbepalend en sterk geregeld

6.7.1

Omzetting van pyruvaat in fosfo-enolpyruvaat (PEP)

-

Pyruvaat wordt omgezet in oxaloacetaat in de mitochondriale matrix met verbruik van 1 ATP-molecuul

-

Oxaloacetaat verlaat MT en wordt gedecarboxyleerd en gefosforyleerd tot PEP door het cytoplasmatisch enzym PEPCK met verbruik van 1 GTP-molecuul

7

8

6.7.2

-

Omzetting van fructose-1,6-bifosfaat in fructose-6-P door fructose-1,6-bifosfatase Niet het omgekeerde van de glycolyse waar energierijke P van ATP wordt overgedragen op fructose  Maar hydrolyse (fosfaatgroep wordt met water afgesplitst)

6.7.3

Omzetting van glucose-6-P in glucose door glucose-6-fafatase

-

Hydrolyse (analoog als vorige stap)

-

Glucose-6-fosfatase maakt deel uit van de lipidenmembraan van ER

-

3 metabolieten van deze reactie kunnen via specifieke transportkanaaltjes passeren door ER-membraan

9

10

6.7.4

Nettoreactie

6.8

Regeling van gluconeogenese en glycolyse

-

Gluconeogenese/ glycolyse: per cyclus verlies van 4 ATP  ‘Substraat cycling’ of ‘futile cycling’

-

-

Lever vermijdt deze verspillende kringloop •

Gevaste toestand: activatie van gluconeogenese en stilleggen van glycolyse

•

Gevoede toestand: omgekeerd

Reciproke regeling via de regulator: fructose-2,6-bisfosfaat

11

-

6.9

Fructose-2,6-bisfosfaat •

Activeert voor de glycolyse belangrijke fosfofructokinase 1

•

Remt tegelijkertijd voor de gluconeogenese belangrijke fructose-1,6-bisfosfatase

Glycogenosen

-

Glycogeenstapelingsziekten (glycogenosen): erfelijk bepaalde ziekten van het glycogeenmetabolisme

-

Klinische symptomen:

-

•

Abnormale functie van de lever (hypoglycemie)

•

Abnormale functie van skeletspieren (spierkrampen)

Type l-glycogenose: gebrek aan activiteit van glucose-6-fosfatase in de lever

12

6.10 -

Pentosefosfaatweg Dankt zijn naam aan 3 gefosforyleerde pentosen •

Ribulose-5-P

•

Xylulose-5-P

•

Ribose-5-P

 Groot belang voor het aanmaken van nieuwe nucleotiden  Productie van reducerende elektronen in de vorm van NADH (belangrijk voor synthese van vetzuren en cholesterol) -

3 onderdelen •

Oxidatieve fase

•

Interconversie tussen pentosefosfaten

•

Transketolase en transaldolase sluiten de pentosefosfaten aan op de glycolyse

13

14

6.10.1 Oxidatieve fase -

1e oxidatie van glucose-6-P tot 6-fosfo-glucono-delta-lacton door hexose-6-fosfaatdehydrogenase met vorming van 1e NADPH

-

Esterbinding breekt open

-

2e oxidatie door 6-fosfogluconaatdehydrogenase tot ribulose-5-P met vorming van 2e NADPH

15

6.10.2 Interconversie tussen pentosefosfaten -

Pentosefosfaatisomerase: vorming van ribose-5-P

-

Pentosefosfaatepimerase: vorming van xylulose-5-P

6.10.3 Transketolase en transaldolase sluiten de pentosefosfaten aan op de glycolyse -

Nettoreactie:

-

1e reactie door transketolase:

16

-

2e reactie door transaldolase:

-

3e reactie door transketolase: Omzetting van xylose-5P en erythrose-4-P in glyceraldehyde-3-P en fructose-6-P

-

4 modaliteiten •

NADH-winst uit verbranding van glucose-6-P

•

Aansluiten op de glycolyse met als doel vorming van acetyl-CoA naast NADPH

•

Aanmaak van ribose-5-P voor de synthese van RNA

•

Aanmaak en reductie van ribose-5-P tot desoxyribose-5-P voor de synthese van DNA

17...