Biossíntese de ácidos graxos PDF

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BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS → A gordura acumulada no corpo não é proveniente do consumo excessivo de gordura, mas sim do consumo exagerado de carboidratos → Excesso de proteína também vira gordura → Gordura não vira carboidrato Dieta de carboidrato → glicose → acetil-CoA → ácidos graxos → triacilgliceróis Dieta proteica → aminoácidos → acetil-CoA → ácidos graxos → triacilgliceróis A biossíntese de ácidos graxos requer a participação de um intermediário de 3C: malonil-CoA.

A formação de malonil-CoA ocorre a partir de acetil-CoA, um processo irreversível catalisado pela enzima acetil-CoA-carboxilase (enzima de três subunidades que possui um grupo prostético biotina ligado em alguma das três subunidades). Um grupo carboxil derivado do bicarbonato (HCO3-) é transferido para a biotina em uma reação dependente de ATP. A biotina funciona como um transportador temporário de CO2, transferindo-o para o acetil-CoA, gerando malonil-CoA.

Em os

todos

organismos, as longas cadeias de carbonos dos ácidos graxos são construídas por um sequência de reações repetitivas, em quatro etapas, catalisadas pelo sistema conhecido como ácido-graxo-sintase.

Um grupamento acila saturado, produzido em cada série de reações em quatro etapas, tornase o substrato da condensação subsequente com o grupo malonila. Em cada uma das passagens pelo ciclo, a cadeia do grupo ácido graxo aumenta em 2C. O agente redutor na via é o NADPH. Em humanos, a enzima atuante é a ácido-graxo-sintase I (AGS I). Ela possui sete sítios ativos que agem independentemente. Com os sistemas AGS I, a síntese dos ácidos graxos leva a um único produto (sem intermediários). Quando o comprimento da cadeia atinge 16C (palmitato), o produto deixa o ciclo. Os carbonos 15 e 16 são derivados dos átomos de carbono de um acetil-CoA; os demais carbonos são originados do acetil-CoA via malonil-CoA. Braço maior da ácido-graxo-sintase: ACP Braço menor da ácido-graxo-sintase: KS A proteína transportadora de grupos acila (ACP) é o transportador que mantém o sistema unido. Essa proteína atua como um braço segurando a cadeia acila do ácido graxo em crescimento unida à superfície do complexo da ácido-graxosintase enquanto transporta os intermediários da reação do sítio ativo de uma enzima para a próxima.

A RECEBE GRUPOS ACETIL E MALONILA

ÁCIDO-GRAXO-SINTASE

Primeiramente, o grupo acetil da acetil-CoA é transferido para a ACP, em uma reação catalisada pelo domínio malonil/acetil-CoA-ACP-transferase. O grupo acetil é, então, transferido para o braço menor (KS). A segunda reação, a transferência do grupo malonila do malonil-CoA para o grupo -SH da ACP também é catalisada pela malonil/acetil-CoA-ACP-transferase. Quando os grupos estiverem corretamente posicionados, são ativados para o processo de alongamento da cadeia. 1. CONDENSAÇÃO: envolve os grupos acetil e malonila ativados, formando acetoacetilACP. Simultaneamente, uma molécula de CO2 é produzida. Essa reação é catalisada pela b-cetoacil-ACP-sintase; o grupamento acetil é transferido do braço KS para a enzima, e da enzima para o grupo malonila, que está no braço ACP. O átomo de carbono do CO2 formado é o mesmo carbono originalmente introduzido na malonil-CoA a partir do HCO3-. 2. REDUÇÃO DO GRUPO CARBONIL: a acetoacetil-ACP formada na primeira etapa sofre redução do grupo carbonil em C-3, formando d-b-hidroxibutiril-ACP. Essa reação é catalisada pela b-acetoacil-ACP-redutase e o doador de elétrons é o NADPH. 3. DESIDRATAÇÃO: os elementos da água são removidos dos C-2 e C-3 da d-bhidroxibutiril-ACP, formando uma ligação dupla no produto. A enzima que catalisa é a bhidroxiacil-ACP-desidratase. 4. REDUÇÃO DA LIGAÇÃO DUPLA: a ligação dupla do produto da desidratação é reduzida (saturada), formando butiril-ACP pela enzima enoil-ACP-redutase, e o NADPH é o doador de elétrons.

AS

REAÇÕES DA ÁCIDO-GRAXO-SINTASE SÃO REPETIDAS PARA FORMAR O PALMITATO A produção de acetil-ACP saturada, com quatro carbonos, marca a conclusão de uma rodada através do complexo da ácido-graxo-sintase. O grupo butirila é transferido do braço ACP para o braço KS (onde estava inicialmente o acetil). Para dar início ao próximo ciclo de quatro reações que alonga a cadeia em mais 2C, outro grupo malonila liga-se ao braço ACP. Sete ciclos de condensação e redução produzem o grupo palmitoila (16C saturados) ainda ligado à ACP. O alongamento da cadeia geralmente é interrompido nesse ponto, e o palmitato é liberado da ACP pela ação de uma atividade hidrolítica (tioesterase).

PROCESSO GLOBAL: 8 ACETIL-COA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+ → PALMITATO + 8 COA + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+ + 6 H2O

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Uma molécula de água é utilizada para separar o palmitato do braço ACP

O complexo da ácido-graxo-sintase é encontrado exclusivamente no citosol, enquanto as reações de degradação ocorrem na matriz mitocondrial. Existem mais NADPH no citosol, fato que favorece a síntese, pois esse transportador de elétrons é responsável pela redução. Já na mitocôndria, existem mais NAD+, o que favorece a oxidação, criando ambiente favorável para a cadeia respiratória. Nos hepatócitos e em glândulas mamárias de animais lactentes, o NADPH necessário para biossíntese dos ácidos graxos é fornecido principalmente pela via das pentoses-fosfato.

O ACETATO É TRANSPORTADO PARA FORA DA MITOCÔNDRIA COMO CITRATO Praticamente todo o acetil-CoA utilizado na síntese dos ácidos graxos é formado na mitocôndria a partir da oxidação do piruvato e do catabolismo dos esqueletos carbônicos dos aminoácidos (o acetil-CoA gerado na oxidação dos ácidos graxos não é uma fonte significativa). → A membrana interna da mitocôndria é impermeável ao acetil-CoA, assim, o transportador indireto transfere os equivalentes do grupo acetil através da membrana interna → A acetil-CoA intramitocondrial reage primeiro com o oxalacetato, formando citrato (pela citrato sintase) → O citrato atravessa a membrana interna pelo transportador de citrato → No citosol a enzima citrato liase transforma o citrato em acetil-CoA e oxalacetato (reação dependente de ATP) → O oxalacetato é reduzido a malato (malato desidrogenase) e passa pelo transportador malato-a-cetoglutarato → Na matriz mitocondrial, o malato é reoxidado a oxalacetato, completando o ciclo → Após a clivagem do citrato para gerar acetil-CoA, a conversão dos 4C que sobraram em piruvato e CO2 pela enzima málica gera aproximadamente a metade do NADPH necessário para síntese dos ácidos graxos → O ciclo resultante consome 2 ATP (pela citrato liase e pela piruvato carboxilase)

A BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS É PRECISAMENTE REGULADA Quando uma célula ou um organismo tem combustível metabólico suficiente, geralmente, o excesso é convertido em ácido graxo e estocado como lipídeos (triglicerídeos). A reação catalisada pela acetil-CoA-carboxilase é etapa limitante na biossíntese de ácidos graxos. O produto da síntese (palmitoil-CoA) é um inibidor por retroalimentação dessa enzima; o citrato é um ativador alostérico. Quando as concentrações de acetil-CoA e ATP mitocondriais aumentam, o citrato é transportado para fora da mitocôndria, então, torna-se tanto o precursor do acetil-CoA quanto um sinal alostérico para a ativação da acetil-CoA-carboxilase (também inibe a fosfofrutoquinase I, reduzindo o fluxo de C para glicólise). Glucagon e adrenalina provocam a fosforilação da enzima acetil-CoA-carboxilase, reduzindo sua sensibilidade à ativação por citrato. A beta oxidação é bloqueada por malonil-CoA, que inibe a enzima carnitina-acil-transferase I. Assim, durante a síntese de ácidos graxos, a produção de malonil (primeiro intermediário) desliga a beta oxidação....