Chapitre V – La plasticité synaptique PDF

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Aurélien Auvray – Neuroscience

Chapitre V – La plasticité synaptique I-

Introduction

L’efficacité synaptique est la capacité pour un potentiel d’action de produire une réponse synaptique. La plasticité synaptique ainsi est une modification de l’efficacité synaptique. Dans le cas d’un potentiel d’action d’amplitude identique la plasticité synaptique peut induire à partir d’une réponse post-synaptique EPSP peut subir : -

Une dépression synaptique Une potentialisation synaptique

La plasticité synaptique peut être associée à une modification du nombre de synapses. Il s’agit d’une plasticité structurelle.

La plasticité synaptique peut être limitée au fonctionnement de la synapse sans modification du nombre. Il s’agit de la plasticité fonctionnelle. La plasticité synaptique est impliquée dans différents rôles, à savoir : -

Le développement L’apprentissage et la mémoire La récupération des fonctions cérébrales après un traumas

Aurélien Auvray – Neuroscience

Expérience de Bliss et Lomo, 1973 : Cette expérience est la première démonstration expérimentale du phénomène de plasticité synaptique. Une stimulation électrique est induite sur les axones de la voie perforante dans l’hippocampe chez le lapin in vivo. Une mesure de l’amplitude des EPSP par enregistrement populationnel du gyrus dentelé. Deux voies sont stimulés : -

L’hippocampe gauche : voie expérimentale L’hippocampe droit : voie contrôle

Une première stimulation de base de un stimulus toutes les 3 secondes permettant d’induire une stabilité de la réponse synaptique. Une stimulation à haute fréquence de 10 stimulus par seconde pour 10 secondes sont réalisés sur la voie expérimentale. Elle induit alors une potentialisation de la réponse synaptique. Ainsi on a une potentialisation seulement de la voie qui reçoit la stimulation à haute fréquence.

Dans le cas des tranches d’hippocampe de rongeur, on réalise une stimulation des collatérales de Schaffer et enregistre l’activité des neurones pyramidaux du CA1. La réponse synaptique générée par la stimulation électrique des collatérales de Schaffer est mesurée à intervalles réguliers. L’amplitude des EPSC est stable au cours du temps. Puis un bref train de stimulation à haute fréquence appelée tétanus est produit sur les collatérales de Schaffer. La réponse synaptique générée par stimulation électrique des collatérales de Schaffer est augmentée après le tétanus. Cela n’est cependant pas spécifique à l’hippocampe mais a été retrouvé dans presque toutes les structures cérébrales du SNC.

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La plasticité est bidirectionnelle. En effet, la direction de la modification d’efficacité dépend de la fréquence d’induction. En effet : -

Une induction de faible intensité (3 Hz par exemple) : dépression à long terme (LTD).

-

Une induction moyenne (10 Hz par exemple) : pas d’effets sur la modification de l’efficacité

-

Une induction de haute fréquence (50 Hz par exemple) : potentialisation à long terme (LTP)

II-

L’induction

On distingue deux phases au cours de la plasticité synaptique, à savoir : -

L’induction L’expression

L’induction de la plasticité à long terme est produite par une augmentation des concentrations Ca 2+ intracellulaire au niveau postsynaptique. L’interférence avec la signalisation calcique empêche l’induction de la plasticité. C’est le cas par exemple de la présence de tampons calciques dans la pipette d’enregistrement. On distingue trois voies d’entrées des ions calcium cytoplasmique, à savoir : -

Les canaux calciques sensibles au voltage (VDCC) libérant le calcium par dépolarisation. Les récepteurs ionotropiques perméables au calcium faisant passer le calcium par liaison du neurotransmetteur. Les récepteurs métabotropiques déclenchant la libération de calcium intracellulaire faisant passer le calcium par liaison du neurotransmetteur.

Mais la principale source de calcium pour l’induction de la plasticité synaptique sont les récepteurs ionotropiques perméables au calcium, dont le récepteur N-méthyl D-asparlate (NMDA) activé par le glutamate. Les récepteurs NMDA sont des détecteurs de la concomitance de l’activation pré et post-synaptique. Le récepteurs NMDA est un répéteurs ionotropes présent au niveau de la membrane post-synaptique et se retrouvant en l’absence de glutamate en conformation fermée et imperméables aux ions. Lors de l’arrivé d’un potentiel d’action au niveau de la synapse, le glutamate étant libéré agis au niveau postsynaptique sur les répéteurs NMDA. Ces récepteurs modifient ainsi leur conformation et s’ouvrent, produisant

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un canal perméable aux ions calciums. Cependant, malgré une ouverture du canal, celui-ci reste imperméable aux ions calciums par la présence d’ions magnésiums Mg2+ qui bouchent alors ce dernier. Le magnésium étant un cation chargé positivement, dans une condition de repos du neurone sa membrane cellulaire présente alors un potentiel de membrane négatif. On a ainsi une accumulation de charges négatives du côté intracellulaire et de charges positives du côté extracellulaire. Ainsi, l’ion magnésium étant chargé positivement et présent dans le milieu extracellulaire, est attiré par les charges négatives intracellulaires et entre ainsi dans le canal entraînant son obstruassions. Ainsi, lors de la dépolarisation post-synaptique (ici le neurone post-synaptique génère un potentiel d’action) on distingue une inversion du champ électrique pré et post-synaptique. L’ion magnésium est ainsi repoussé par les charges positives intracellulaires et quitte le canal. Ainsi, la canal ionique est ouvert et perméable aux ions calciums. Ainsi, on distingue une nécessité du potentiel pré-synaptique afin de permettre une activation des récepteurs post-synaptiques par libération et fixation du glutamate, et une nécessite du potentiel post-synaptique afin de permettre une perméabilité du récepteur activé en extirpant l’ion magnésium du canal par dépolarisation postsynaptique.

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Sur la membrane post-synaptique sont présents aussi des répéteurs AMPA. Il s’agit de récepteurs ionotropes activés par le glutamate et perméables aux ions sodiums. Lors d’une activité présynaptique faible (pré-tétanus), une quantité limitée de glutamate est libérée. Ainsi une partie seulement des récepteurs AMP est activé. Le glutamate est libéré et vient se fixer sur les répéteurs AMPA permettant ainsi d’établir un flux sodique et un potentiel excitateur post-synaptique EPSP est établit. Cette dépolarisation post-synaptique cependant n’atteint pas le seuil de déclanchement du potentiel d’action.

Lors d’une activité pré-synaptique prolongée (tétanus), on distingue une quantité de glutamate libre plus importante, permettant ainsi l’activation de la majorité des récepteurs AMPA. La dépolarisation post-synaptique est ainsi plus importante et suffisante pour permettre de déclencher un potentiel d’action. Cela permet ainsi de désobstruer les ions magnésiums présents dans les canaux sodiques associés aux récepteurs NMDA.

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Ainsi : -

-

Pré tétanus : faible activité pré-synaptique entraînant la libération d’une quantité limitée de glutamate et donc de l’activation d’un nombre limité de récepteurs AMPA. Ils produisent ainsi une dépolarisation post-synaptique n’atteignant pas le seuil de déclanchement d’un potentiel d’action. Tétanus : activité pré-synaptique plus importante entraînant la libération d’une quantité de glutamate plus importante et l’activation d’un plus grand nombre de récepteurs AMPA. Ils produisent ainsi une dépolarisation post-synaptique plus importante permettant l’élaboration d’un potentiel d’action. Celui-ci permet ainsi une perméabilisation des canaux associés aux récepteurs NMDA aux ions calciums pouvant alors entrer dans le neurone. Cela induit ainsi une modification de la synapse permettant une augmentation de l’efficacité synaptique. Ainsi, à la suite du tétanus, le potentiel pré-synaptique va produire une répondre plus importante qu’à l’état pré-tétanique.

Expérience : L’activation des récepteurs NMDA et nécessaire pour certaines formes de LTD Un antagoniste des récepteurs NMDA est utilisé, à savoir l’AP5. Ainsi ce dernier se lie sur les récepteurs empêchant la fixation de glutamate et inhibent leur activation. Une stimulation à faible fréquence est établit permettant ainsi de produire un phénomène de LTD pour dépression synaptique à long terme. On distingue ainsi : -

En présence d’AP5 : la stimulation à faible fréquence ne permet pas d’établir un LTD En condition contrôle (ici Wash) : la stimulation à faible fréquence permet d’établir un LTD

Ainsi, l’activation des récepteurs NMDA et l’entrée du calcium sont nécessaires à l’élaboration d’un LTD.

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L’hypothèse de la concentration calcique est élaborée permettant ainsi de déterminer les conditions nécessaires pour orienter la plasticité synaptique soit dans un cas de LTP ou de LTD. On distingue d’après le graphique que : -

Lors d’une stimulation à faible fréquence, on distingue l’entrée d’une faible quantité de calcium, on a la mise en place d’un phénomène de plasticité synaptique LTD. Lors d’une stimulation à haute fréquence, on distingue l’entrée d’une importante quantité de calcium, on a la mise en place d’un phénomène de plasticité synaptique LTP.

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Expérience : En présence d’un blocage partiel des récepteurs NMDA, la stimulation à haute fréquence produit une LTD. Expérience de Cummings et al (1996)

Un protocole tétanus est établit permettant une libération importante de glutamate et permettant l’activation de la majorité des récepteurs NMDA. Dans le cadre de cette expérience, on bloque par des concentrations faibles d’antagonistes une partie des récepteurs NMDA. Ainsi malgré une libération importante de glutamate dans le fente synaptique, une partie seulement des récepteurs NMDA est activée, les autres étant inhibés par l’antagoniste. Ainsi, en raison de l’entrée d’une faible quantité d’ions calciums, l’élaboration initiale d’un LTP dans le cadre du tétanus entraîne l’élaboration d’un LTD. Ainsi, en fonction du nombre de récepteurs NMDA activés lors de la stimulation à haute fréquence, on peut élaborer des phénomènes de plasticité positive LTP ou négative LTD.

III-

Caractéristiques de la plasticité Hebbienne

La plasticité Hebbienne présente deux caractéristiques, à savoir : -

La spécificité : seules les synapses où se produit la concomitance d’activation pré et post-synaptique sont modifiés. L’associativité : on a une modification des synapses qui sont actives de manière concomitante aux synapses responsables de l’induction de la plasticité.

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A- L’expression Le mécanisme cellulaire de la plasticité synaptique se distingue par deux phases, à savoir : -

L’induction L’expression

On peut retrouver cette phase d’expression au niveau : -

Présynaptique : modification dans le processus de libération du neurotransmetteur (la quantité de neurotransmetteur libéré). Postsynaptique : modification de l’expression et/ou de la fonctionnalité des récepteurs aux neurotransmetteurs présents dans la synapses

On distingue une plasticité structurelle entraînant une modification des connexions synaptiques au niveau pré et post-synaptique.

1. L’expression post-synaptique Lors de l’induction, le calcium entrant dans le neurone post-synaptique par les canaux associés aux répéteurs NMDA, active en se liant à des protéines intracellulaires sensibles au calcium, à savoir : -

Protéine kinase C Calmoduline kinase II

Ces protéines ayant des propriétés kinases vont ainsi induire un processus de phosphorylation d’autres substrats entraînant ainsi une augmentation du nombre de récepteurs AMPA présents au niveau de la membrane. Cela permet ainsi d’augmenter la quantité de récepteurs pouvant être activés par le glutamate. Dans le cas de l’expression post-synaptique, on distingue aussi une modification de la fonctionnalité des récepteurs post-synaptiques. En effet, parmi les effecteurs activés par la protéine kinase C ou la calmoduline, certains viennent au niveau des récepteurs AMPA afin de les phosphoryler ou déphosphoryler. Ainsi dans le cas d’un LTP, on distingue une augmentation du nombre de récepteurs ainsi qu’un processus de phosphorylation des récepteurs AMPA permettant une augmentation de la perméabilité aux ions Na+ des canaux ioniques associés aux récepteurs AMPA. Cela permet ainsi une augmentation de l’efficacité de ces canaux par l’entrée d’une quantité plus importante de sodium et l’élaboration de potentiels d’action plus importants contrairement à des canaux non phosphorylés. Ainsi dans le cas d’un LTD, on distingue un processus d’endocytose des récepteurs AMPA par le neurone et donc une diminution du nombre de récepteurs, ainsi qu’une déphosphorylation des récepteurs AMPA permettant une diminution de la perméabilité aux ions Na+ des canaux ioniques associés aux récepteurs AMPA. Cela permet une diminution de l’efficacité de ces canaux par l’entrée d’une quantité de sodium plus faible.

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2. L’expression pré-synaptique Dans le cas de l’expression pré-synaptique, on distingue une modification de la quantité de neurotransmetteurs libérés lors de l’arrivé d’un potentiel d’action. On distingue ainsi, en fonction de la quantité d’ions calciums entrant au niveau post-synaptique deux phénomènes, à savoir : -

Une augmentation de la quantité de neurotransmetteurs libérés lors de l’arrivé d’un potentiel d’action : LTP Une diminution de la quantité de neurotransmetteurs libérés lors de l’arrivé d’un potentiel d’action : LTD

On distingue une communication entre les neurones pré-synaptiques et post-synaptiques. En effet lors de l’induction post-synaptique, on distingue la mise en place de molécules de signalisation rétrogrades capables de se déplacer du neurone post-synaptique au neurone pré-synaptique afin d’induire les changements nécessaires à l’expression pré-synaptiques.

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IV-

La plasticité struturelle

Expérience : implication de la protéine kinase A dans la plasticité persistante On réalise des coupes d’hippocampes sur lesquelles ont exerce des stimulations à haute fréquences (tétanus) permettant d’induire une LTP. Sur certaines tranches est exercé : -

Une stimulations faible (1 train) induisant une LTP précoce transitoire, donc une plasticité de courte durée (environ 2h). Une stimulation forte (4 trains), induisant une LTP tardive qui ne décroit pas avec le temps, donc une plasticité persistante.

Ainsi la durée de l’expression de la plasticité dépend de la modalité d’induction.

Afin d’étudier le mécanisme cellulaire, on établit une approche pharmacologique. Ainsi, on étudie si l’activation de la protéine kinase A est nécessaire à la plasticité persistante. Deux groupes de tranches de cerveau de rongeurs sont utilisés, à savoir : -

Un groupe contrôle : une stimulation à haute fréquence est réalisée induisant une plasticité persistante. Un groupe RpcAMPS : une stimulation haute fréquence est réalisée dans un groupe associé à du RpcAMPS qui est un antagoniste de la PKA. Ainsi cela induit une plasticité de courte durée.

Ainsi la protéine kinase A est nécessaire à la mise en place d’une plasticité persistante, mais pas nécessaire à la mise en place d’une plasticité de courte durée.

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Expérience 2 : implication de la synthèse protéique dans la plasticité persistante Ainsi, on étudie si la synthèse protéique est nécessaire à la plasticité persistante. Deux groupes de tranches de cerveau de rongeurs sont utilisés, à savoir : -

Un groupe contrôle : une stimulation à haute fréquence est réalisée induisant une plasticité persistante. Un groupe Emétine : une stimulation haute fréquence est réalisée dans un groupe associé à de l’émétine qui est un inhibiteur de la synthèse protéique. Ainsi cela induit une plasticité de courte durée.

Ainsi la synthèse protéique est nécessaire à la mise en place d’une plasticité persistante, mais pas nécessaire à la mise en place d’une plasticité de courte durée.

Cette synthèse protéique n’est cependant pas nécessaire à la mise en place d’une plasticité de courte durée.

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Expérience 3 : implication de l’expression génique dans la plasticité persistante Ainsi, on étudie si l’expression génique est nécessaire à la plasticité persistante. Deux groupes de tranches de cerveau de rongeurs sont utilisés, à savoir : -

Un groupe contrôle : une stimulation à haute fréquence est réalisée induisant une plasticité persistante. Un groupe ACT-D : une stimulation haute fréquence est réalisée dans un groupe associé à de l’ACT-D qui est un inhibiteur de la transcription génique. Celui empêche ainsi la production d’ARNm. Alors cela induit une plasticité de courte durée.

Ainsi l’expression génique est nécessaire à la mise en place d’une plasticité persistante, mais pas nécessaire à la mise en place d’une plasticité de courte durée.

Ainsi une stimulation forte entraîne la mise en place d’une plasticité persistante. Cependant, celle-ci requière : -

L’activation d’une protéine kinase A (PKA) L’expression génique La synthèse protéique

A la suite d’une stimulation forte et d’une entrée suffisante de d’ions calciums dans le neurone post-synaptique, on distingue l’activation de l’adenylyl cyclase assurant l’augmentation d’AMP cyclique puis l’activation de la PKA, qui entre dans le noyau afin de phosphoryler la protéine CREB. Il s’agit d’une protéine située au niveau du noyau cellulaire, qui se lie à un site spécifique de l’ADN appelé CRE. Cette phosphorylation de la protéine CREB permet ainsi une activation de la transcription génique et l’expression de gènes nouveaux. Celle-ci induit alors la production d’ARNm utilisés pour la synthèse protéique.

Cette synthèse protéique déclenché par une stimulation forte permet de stabiliser la modification de l’efficacité de la transmission synaptique sans de modifications du nombre de contact synaptiques. La synthèse de nouvelles protéines lors de cette plasticité persistante permet la formation de nouveaux contacts synaptiques. Il s’agit alors de la plasticité structurelle.

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V-

Plasticité synaptique à long terme

On étudie le rôle de la plasticité synaptique dans la mémoire. Ainsi Kandel émet l’hypothèse que la mémoire nécessite une modification de la transmission synaptique. On s’intéresse alors à l’aplysie comme modèle expérimentale. En effet, celui-ci présente une respiration branchiale avec une branchie étant située dans une cavité palléale pouvant être fermée ou ouverte. Si l’on établit une stimulation tactile non douloureuse au niveau du siphon notamment, il se produit un réflexe de rétraction de la branchie et du siphon dans la cavité palléale. Expérience : Si la limace est touché une fois chaque jour, on distingue alors un comportement stéréotypé (rétraction) ayant une durée identique à chaque fois. Cependant, en étudiant la durée de sensibilisation en fonction du nombre de chocs administrés à la limace, on distingue alors que : -

Pour 4 chocs électriques on a une sensibilisation à court terme. Pour 4 trains de chocs électriques on a une sensibilisation à long terme

On distingue d’après cette ex...