Cursorene 4 Parcial bioquimica pasa 4 parcial PDF

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IMPORTANTE PARA EXAMENPREGUNTA DE EXAMENCURSO 4 PARCIAL RENEMETABOLISMO DE NUCLEÓTIDOSLas funciones de los nucleótidos son: Sirven para producir o sintetizar los ácidos nucleicos (ADN y ARN) Sirven como transportadores de intermediarios en la síntesis de carbohidratos, lípidos y proteínas conjugadas...

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IMPORTANTE PARA EXAMEN PREGUNTA DE EXAMEN

CURSO 4 PARCIAL RENE METABOLISMO DE NUCLEÓTIDOS Las funciones de los nucleótidos son: 1. Sirven para producir o sintetizar los ácidos nucleicos (ADN y ARN) 2. Sirven como transportadores de intermediarios en la síntesis de carbohidratos, lípidos y proteínas conjugadas (UDP-glucosa o CDP-colina) 3. Componentes estructurales de coenzimas (NADH, FADH2) 4. Sirven como segundos mensajeros (AMPc y GMPc)

ESTRUCTURA DE LOS NUCLEÓTIDOS Los nucleótidos se componen de 3 elementos: 1. Azúcar de 5 carbonos  ADN: desoxirribosa  ARN: ribosa 2. Base nitrogenada  Existen 2 tipos de bases nitrogenadas:  Purinas: adenina y guanina (AGUA PURA)  Pirimidinas: Timina, Citocina y Uracilo (SOLO EN ARN) 3. Grupos fosfatos  PNOTA: los NUCLEOSIDOS son moléculas que se componen de 2 elementos: 1 azúcar de 5 carbonos y una base nitrogenada

SINTESIS DE NUCLEÓTIDOS PURINICOS El anillo de purina se forma principalmente en el hígado Los sustratos para la formación del anillo de purina son: 1. Aminoácidos: aspartato, glicina y glutamina 2. Dióxido de carbono (CO2) 3. N10-formiltetrahidrofolato La principal enzima de la síntesis de nucleótidos purínicos es: GLUTAMINA: FOSFORRIBOSILPIROFOSFATO AMIDOTRANSFERASA (GPAT) El AMP y GMP son los productos finales de la vía de la síntesis de PURINAS El IMP (inosina monofosfato) es el nucleótido purínico inicial o madre para formar AMP y GMP

INHIBIDA por AMP y GMP

El AMP necesita para su síntesis: GTP y aspartato El GMP necesita para su síntesis: ATP y glutamina

INHIBIDORES SINTETICOS DE LA SÍNTESIS DE PURINA 1. Sulfonamidas:  Análogos estructurales de ácido para-aminobenzoico (PABA)  Inhibe la enzima GAR formiltransferasa  Tienen función de antibióticos 2. Metotrexato  Análogo estructural del ácido fólico (Bq)  Inhibe la enzima DIHIDROFÓLATO REDUCTASA  Se utiliza en el tratamiento de cáncer (neoplasia) y enfermedades autoinmunes 3. Ácido micofenólico  Fármaco inhibidor reversible de la enzima: inosina monofosfato deshidrogenasa  Al estar inhibida esta enzima no hay suficientes nucleótidos (ácidos nucleicos) para formar células T y B (linfocitos T, B)  Este fármaco es un inmunosupresor que se usa para evitar el rechazo de injertos y trasplantes NOTA: los inhibidores de la síntesis de purinas en humanos son tóxicos para los tejidos, en especial estructuras celulares que se replican con rapidez, por ejemplo: la piel, folículo piloso, células sanguíneas, células del tracto gastrointestinal, células del sistema inmune

VÍA DE RESCATE DE PURINAS Son aquellas bases purinas que se obtienen del recambio de ácidos nucleicos y de los que se obtienen de la dieta Existen 2 enzimas implicadas en esta vía: 1. Adenina fosforribosiltransferasa (APRT) 2. Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) La adenosina es el único nucleósido de purina que se rescata

SÍNDROME DE LESH-NYHAN Trastorno ligado al cromosoma X Es una causa hereditaria de hiperuricemia (niveles altos de uricemia en la sangre) Se encuentra deficiente la enzima: HIPOXANTINA-GUANINA FOSFORRIBOSILTRANSFERASA (HGPRT) En esta enfermedad se ve afectada la vía de rescate de purinas, debido a que no se rescata la hipoxantina o guanina ocasionando producción excesiva de ácido úrico

CC:     

Urolitiasis (piedras en el riñón: litos de ácido úrico) Artritis gotosa (depósito de cristales de urato en articulaciones y tejidos blandos) Disfunción motora, déficit cognitivo Trastornos de comportamiento (automutilación al morderse labios y dedos) PRPP elevado y IMP y GMP disminuido

SÍNTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEOTIDOS La principal enzima RIBONUCLEOTIDO REDUCTASA

alostérico

de

la

síntesis

de

desoxirribonucleótidos

NOTA: La HIDROXIUREA es un fármaco que: 1. Inhibe a la enzima ribonucleotido reductasa 2. Es un agente ANTIPALUDICO 3. Se utiiza en el tratamiento del melanoma y de la anemia de células falciformes (hemoglobina M)

es:

Su conezima TIORREDOXINA

Es inhibida por DATP Activada por ATP

DEGRADACIÓN DE LOS NUCLEÓTIDOS DE PURINA Las enzimas pancreáticas ribonucleasas y desoxirribonucleasas hidrolizan el ADN y ARN de la dieta para obtener el oligonucleótidos Las fosfodiesterasas pancreáticas hidrolizan los oligonucleótidos y lo convierten en mononucleótidos. El ácido úrico es el producto final de la degradación de los nucleótidos de purinas NOTA: la wato oxidasa (wicasa)   

Es una enzima que se encuentran en mamíferos que no son primates Rompe e anillo de purina y lo convierte en alantoina Su forma modificada recombinante se usa para reducir los niveles de wata

FORMACIÓN DE ÁCIDO ÚRICO   

es

El ácido úrico es el producto final del catabolismo de las purinas El ácido úrico se sintetiza en los eritrocitos El ácido úrico se excreta en la orina

Gota Se debe a altos niveles de ácido úrico en sangre (huperuricemia) Se puede presentar por una sobre producción o una baja en la excreción de ácido úrico La baja excreción de ácido úrico es la causa más común de hiperuricemia (>90%), esto puede suceder por acidosis láctica, diuréticos tiazida o exposición al plano (gota saturnina)

la

La sobreproducción de ácido úrico se puede clasificar en: 1. Hiperuricemia primaria  Es idiopática  Se relaciona a deficiencias enzimáticas 2. Hiperuricemia secundaria  Se da en trastornos mieloproliferativos, en pacientes bajo quimioterapias, en Von Gierke y en la intolerancia hereditaria de la fructuosa  Una dieta rica en carne y carbohidratos aumentan el riesgo de gota CC de gota:  

Pacientes masculinos Presentan inflamación del dedo gordo del pie con intenso dolor

Tratamiento de la gota:  

Ataque agudo: aines prednisona y colchicina Tx a largo plazo:  Agentes wicosúricos:  Incrementan la excreción de ácido úrico  Estas son: probenecid o sulfinpirazona  Alopurinol  Análogo estructural de la enzima hipoxantina oxidasa  Febudostat  Es un inhibidor NO purinico de la enzima xantina oxidasa

DEFICIENCIA DE ADENOSINA DESAMINASA En esta deficiencia hay una acumulación de adenosina, que conduce a la suspensión del desarrollo y a la apoptosis de los linfocitos Causa una enfermedad de inmunideficiencia combinada grave (SCID), que involucra la disminución de células T, B y NK Tratamiento es el transporte de médula ósea y terapia de reemplazo enzimático

SINTESIS Y DEGRADACIÓN DE PIRIMIDINAS Las fuentes de átomos de carbono para la síntesis de pirimidinas son: glutamina y aspartato La enzima alostérica más importante de la síntesis de pirimidinas es: carbonoil fosfaro sintetasa II (CPS II) El UTP es el producto final de la vía de las pirimidinas Es activada por PRPP

NOTA: 

5-flurouracilo es un inhibidor de la enzima timidilato sintasa y sirve como agente antitumoral

Es inhibida por UTP

 

El Aciclovir es un análogo de PURINAS, que se utiliza en el tratamiento de infecciones del virus herpes El AZT (zidovudina o azidotimidina) es un análogo de pirimidinas y se utiliza en el tratamiento del VIH

Aciduria orótica:   

Se presenta por deficiencia de la UMT sintasa Presencia de ácido orótico en la orina El rescate de nucleótsidos pirimidinicos es la base para el uso de uridina en el tratamiento de la aciduria orótica

ESTRUCTURA, REPLICACION Y REPARACIÓN DEL ADN  

Existen 2 tipos de ácidos nucleicos: ADN y ARN El dogma central de la biología molecular es: ADN -> ARN -> proteínas

Estructura del ADN Polímero de desoxirribonucleotidos (DNMP), unidos por enlaces covalentes fosfodiéster 3’5’, este enlace se forma entre el carbono 3 y el 5 de pentosas subsecuentes de diferentes nucleótidos El enlace fosfodiester es hidrolizado por las enzimas 

Nucleasas: desoxirribonucleasas (ADN) y ribonucleasas (ARN)

Estructura de la doble hélice del ADN  Tiene un eje helicoidal  Las hélices están emparejadas de manera antiparalela (3’-5’ o 5’-3’)

 Las pentosas se localizan en la parte externa de la cadena y las bases nitrogenadas en la parte interna La doble hélice tiene 2 surcos: 1) Surco mayor (ancho) 2) Surco menor (estrecho) Los surcos proporcionan un acceso para la unión de las proteínas reguladoras a secuencias de reconocimiento del ADN NOTA: la doctomicina (actinomicina D) se une al surco mejor, ejerciendo un efecto citotóxico, interfiriendo en la síntesis de ADN y ARN, se utiliza como antineoplásico

EMPAREJAMIENTO DE BASES Las cadenas del ADN bicatenario son complementarias Las bases N se aparean:  

Adenina = timina (A=T)-> 2 puentes de hidrogeno Guanina = citosina (A///C) -> 3 puentes de hidrogeno

El uracilo es exclusivo del ARN, se une con la adenina En el ARN no hay timina NOTA: las cadenas de ADN se pueden separar por medios físicos como: temperatura y PH

FORMAS ESTRUCTURALES DE LA DOBLE HELICE DE ADN 1. Forma B  Es la forma más abundante del ADN  Es una hélice de tipo dextrógira (eje a la derecha)  Tiene 10 pares de bases por vuelta 2. Forma A  Es una hélice dextrógira  Tiene 11 pares de bases por vuelta 3. Forma Z  Es una hélice levógira  Tiene 12 pares de bases por vuelta NOTA:     

El ADN puede tener forma lineal o circular Las células eucariotas tienen ADN lineal Las células procariotas (bacterias) tienen ADN circular Las mitocondrias tienen ADN circular Los plásmidos son moléculas circulares de ADN extracromosomica puede conferir resistencia a antibióticos y facilitar la transferencia de información genética

ETAPAS EN LA REPLICACION DEL ADN DE LAS PROCARIOTAS Replicación  

Es el proceso donde el ADN se duplica Las enzimas que llevan a cabo este proceso son las polimerasas de ADN (estas enzimas requieren magnesio (MG))

Pasos de la replicación: 1) Se da la separación de las cadenas de ADN  En las células procariotas solo existe un sitio de replicación conocido como origen de replicación u orie 2) Formación de la horquilla de replicación  Se forma una burbuja u horquilla de replicación a medida que se separan las 2 cadenas de ADN 3) Actúa la polimerasa de ADN (ADN polimerasa) donde copia la hebra con dirección 3’-5’ Existen 2 tipos de cadenas: i. Cadena adelantada: se copia en dirección de la horquilla de replicación y se sintetiza en forma continua ii. Cadena retrasada: se copia en dirección opuesta de la horquilla de replicación y se sintetiza de forma discontinua, lo cual deja espacios vacíos en la cadena, estos vacíos son rellenados por fragmentos cortos de ADN, denominados fragmentos de okasaki 4) El ADN polimerasa inicia la síntesis de las cadenas de ADN  Para que el ADN polimerasa pueda iniciar la síntesis de la cadena de ADN necesita de un iniciador (primer) el cual es un fragmento de ARN unido al ADN NOTA: el primasoma es un complejo proteico que genera el ARN iniciador (primer) e inicia la formación de los fragmentos de Okasaki. La primasa es una ADN polimerasa que sintetiza 5) Se lleva a cabo la síntesis y elongación de la cadena de ADN, por acción de la enzima ADN polimerasa III  ADN polimerasa III  Lleva a cabo la síntesis y elongación de la cadena de ADN  Es una enzima PROCESIVA  Utiliza como sustratos los 4 desoxirribonucleotidos  Sintetiza la cadena en dirección 5’-3’  Tiene actividad de exonucleasa 3’-5’, la cual permite tener función correctora



ADN polimerasa I  Es la encargada de eliminar el ARN iniciador y de rellenar los huecos generados durante la mayoría de los tipos de reparación del ADN  Es una enzima NO PROCESIVA  Tiene actividad de polimerasa en dirección 5’-3’  Tiene actividad de exonucleasa 3’-5’  Tiene también actividad de exonucleasa 5’-3’

6) Formación del enlace fosfodiester final y la terminación de la replicación  El enlace fosfodiester final es formado por la enzima ADN ligasa  La terminación de la replicación de ADN esta mediada por la unión especifica de la proteína TAN Para iniciar la replicación del ADN se necesitan de las siguientes proteínas 

Proteína ADN A  Inicia la replicación del ADN (procariotas) al unirse al sitio de replicación ori y al fusionarse causa la separación de las cadenas del ADN



Helicasas  Son enzimas que se unen al ADN monocaterio, forza la separación de las cadenas de ADN  Requieren de ATP



Proteínas de unión al ADN monocatenario  Se unen a una sola cadena de ADN  Mantienen separadas las cadenas de ADN monocatenario  Protegen al ADN monocatenario de las nucleasas

NOTA: la separación de las 2 hebras de ADN genera un proceso denominado “SUPERENRROLLAMIENTO” el cual impide que continue la duplicación del ADN para deshacer este proceso se necesitan de las enzimas: 1. Topoisomeras  Enzimas responsables de eliminar los superenrrollamientos de la hélice de ADN, mediante la escisión temporal de una o ambas cadenas de ADN  Existen 2 tipos de topoisomerasas, estas son: a) Topoisomerasas tipo 1  No requieren de ATP  Solo cortan y resellan una cadena de ADN b) Toposimerasa tipo 2  Requieren de ATP  Cortan y resellan ambas cadenas de ADN

Fármacos inhibidores de las topoisomerasas I.

II.

III.

Camptotecinas  Inhiben a las topoisomerasas tipo 1  Funcionan como antineo plásico Etoposido  Inhibe a la topoisomerasa tipo 2  Funciona como antineoplásico (cáncer de testículo) Fluroquinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino)  Inhiben al ADN girasa (toposimerasa bacteriana)  Funcionan como antibióticos

REPLICACION DEL ADN EN EUCARIOTAS Es un proceso similar a la replicación en células procariotas, sin embargo, existen diferencias que sin importantes de mencionar: 1) La replicación de ADN en las eucariotas tiene múltiples sitios de replicación 2) La RNasa H y la endonucleasa colgajo 1 (FEN1) son las que eliminan el fragmento de ARN iniciador



Polimerasa eucariota a. Pol ALFA  Tienen actividad de primasa  Sintetiza el ARN iniciador b. Pol BETA  Encargada de rellenar el hueco de las reparaciones del ADN c. Pol DELTA  Alarga los fragmentos de Okasakui d. Pol EPSILON  Es la encargada de elongar la cadena adelantada de ADN e. Pol GAMA  Replica del ADN mitocondrial

Ciclo celular eucariota Se divide en 4 etapas:    

G1 Fase S: se lleva a cabo la replicación de ADN G2 Mitosis

NOTA: las proteínas que controlan el proceso del ciclo celular son las ciclinas y las cinasas dependiendes de ciclinas (CDK)

Telomeros

  

Son estructuras conformadas por ADN (repeticiones en tándem de la secuencia hexamerica AGGGTT asociadas a proteínas (Shelterina)) Tiene como función mantener la integridad del cromosoma evitando que sean degradados por las nucleasas Se consideran relojes mitóticos

Telomerasa 1. Enzima que mantiene la longitud de los telomeros 2. Actúa como una transcriptasa inversa, es decir, es una enzima que utiliza la plantilla de ARN para sintetizar ADN 3. Transcriptasa inversa:  Es una enzima que utiliza la plantilla de ARN para sintetizar ADN  Los virus como el VIH utilizan estas enzimas para la replicación de su material genético  Los transposones (retrotransposones) también pueden utilizar transcriptasa inversa

INHIBICION DE LA REPLICACION DE ADN POR ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS 1. Arabinósido de citosina (citarabina o araC)  Se utiliza en la quimioterapia anticancerosa 2. Arabinósido de adenina (vidarabina o araA)  Es un antiviral

Organización del ADN eucariota 1. Cromatina  Es ADN asociado a proteínas  Existen 2 tipos de cromatina, estos son:  Eucromatina, es la que se encuentra relajada, menos condensada y transcripcionalmente ACTIVA (eu = verdadero)  Heterocromatina, se encuentra condensada, tensa y no esta transcripcionalmente activa 2. Nucleosomas  Son estructuras conformadas por ADN asociadas a un octamero de proteínas HISTONAS  Se asemejan a “cuencas del rosario”  Las histonas H2A, H2B, H3, H4 forman el nucleosoma  Histona 1: mantiene unido a los nucleosomas 3. Nucleofilamentos  Está conformado de múltiples nucleosomas 4. Fibra de 30 nm  Está conformado por múltiples nucleofilamentos

Reparación del ADN

Las proteínas Mut (procaritoas) son responsables de la reparación de errores de emparejamiento de bases La identificación de la cadena original de ADN se da por la METILACIÓN (esta metilación se lleva a cabo por la enzima ADN adenina metilasa (DAM)) La mutación de las proteínas que reparan los apareamientos erróneos en los seres humanos se relacionan con el cáncer colorrectal hereditario no poliposico (CCHNP), también conocido como síndrome de Lynch (bases hidrogeno) La radiación (UV) puede causar unión covalente de 2 pirimidinas, generando la producción de dimeros de timina (T=T) Lo proteína UvrABC endonucleasa específica, es la encargada de la escisión y reparación de los dimeros de timina (pirimidinas) NOTA: el xeroderma pigmentoso, es una enfermedad donde se encuentran mutadas las proteínas que reparan las mutaciones causadas por los rayos UV (esta mutada por la UvrABC), el resultado de esto es una acumulación de mutaciones en la piel y esto ocasiona que el paciente tenga múltiples cánceres de piel desde edad temprana

Reparación por escisión de bases Las bases del ADN pueden alterarse por acción de compuestos desaminantes o alquilantes

Reparación de roturas de la doble cadena La radiación ionizante, quimioterapéuticos (doxorrubicina) y los radicales libres oxidativos causan rotura de la doble cadena de ADN NOTA: las mutaciones de las proteínas BRCA1 y BRCA2 participan en el riesgo de desarrollar cáncer mamario y ovárico

ESTRUCTURA, SINTESIS Y PROCESAMIENTO DEL ARN La información del ADN se expresa a través del ARN La TRANSCRIPCION es el proceso de copiado, donde el ADN sirve de plantilla para la síntesis de ARN

Estructura del ARN Existen 3 tipos fundamentales de ARN: 1. ARN ribosómico (AFNr):  Es el ARN más abundante  Son los componentes de los ribosomas  Las células procariotas tienen 3 tipos de ARNr:  5S, 16S, 23S  Las células eucariotas tienen 4 tipos de ARNr:  5S, 5.8S, 18S, 28S

2. ARN de transferencia (ARNt)  Es el más pequeño  Existe al menos un tipo específico para cada uno de los 20 aminoácidos  Sirve como molécula adaptadora que transporta su aminoácido especifico 3. ARN mensajero (ARNm)  Es el ARN más HETEROGÉNEO  Transporta la información genética del ADN para usarse en la síntesis de proteínas  Existen 3 tipos de ARNm:  Policistronico:  Este ARNm contiene información de varios genes  Este ARNm pertenece a las células procariotas  Monocistronico:  Este ARNm contiene información de un solo gen  Este ARNm pertenece a las células eucariotas

Transcripción de los genes procariotas La transcripción es llevada a cabo por la enzima ARN polimerasa (ARN pol) ARN polimerasa procariota:  

La holoenzima de la ARN polimerasa de las procariotas se compone de: factor sigma y enzima central

Existe una sola, es la encargada de sintetizar todos los tipos de ARN Es una enzima de múltiples subunidades, las cuales son:  Una enzima central: se compone de 5 subunidades peptídicas  2ALFA, 1BETA, 1BETA PRIMA ‘, 1 OMEGA  Las subunidades ALFA y OMEGA sirven para el ensamblaje enzimático  La BETA PRIMA (B’) se encarga de la unión de la plantilla  La BETA tiene la función de actividad polimerasa 5’-3’ Holoenzima:



Se compone de la subunidad SIGMA (factor sigma) + más las subunidades de la enzima central

Etapa de la síntesis de ARN El proceso de síntesis de ARN se divide en 3 etapas, estas son:

1. Iniciación  Se une la holoenzima ARN polimerasa a la región del ADN llamada promotor (el factor sigma lo reconoce)  El promotor tiene secuencias consenso (que se repite):  Caja PRIBN...