Degradacion Y Sintesis DE Aminoacidos PDF

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DEGRADACION Y SINTESIS DE AMINOACIDOS ● el catabolismo de los aminoácidos es la eliminación de los s grupos α-amino seguido de la degradación de los esqueletos de carbonos generados ● Estas vías convergen para formar siete productos intermedios: oxalacetato, piruvato, α-cetoglutarato, fumarato, succinil-CoA, acetil-CoA y acetoacetato. Estos productos entran directamente en las vías del metabolismo intermediario, generando la síntesis de glucosa o de lípidos o a la producción de energía mediante su oxidación a CO2 en el ciclo de ATC. ● Los aminoácidos no esenciales,pueden sintetizarse en cantidades suficientes a partir de los productos intermedios del metabolismo o como en el caso de la cisteína y tirosina, a partir de aminoácidos esenciales. ● Por el contrario, el organismo no puede sintetizar (o producir en cantidades suficientes) los aminoácidos esenciales, donde estos deben obtenerse de la dieta para que pueda realizarse la síntesis normal de proteínas. La existencia de anomalías genéticas en las vías del metabolismo de los aminoácidos puede causar enfermedades graves AMINOACIDOS GLUCOGENICOS Y CETOGENICOS Los aminoácidos pueden clasificarse en glucogénicos y cetogénicos o ambos en función de cuáles de los siete productos intermedios se producen durante su catabolismo

A. Aminoácidos glucogénicos: Los aminoácidos donde su catabolismo da piruvato o uno de los productos intermedios del ciclo de los ATC se denominan glucogénicos. Estos productos intermedios son sustratos para la gluconeogénesis y por ende pueden dar lugar a la síntesis neta de glucosa en el

hígado y en el riñón B. Aminoácidos cetogénicos: Los aminoácidos donde su catabolismo da acetoacetato o uno de sus precursores (acetil-CoA o acetoacetil-CoA) se denominan cetogénicos. El acetoacetato es uno de los cuerpos cetónicos, que también incluyen el 3- hidroxibutirato y la acetona. La leucina y la lisina son los únicos aminoácidos exclusivamente cetogénicos presentes en las proteínas. Sus esqueletos carbonados no son sustratos para la gluconeogénesis y por ende no pueden dar lugar a la síntesis neta de glucosa CATABOLISMO DE LOS ESQUELETOS DE CARBONO DE LOS AMINOÁCIDOS Las vías por medio de las cuales se catabolizan los aminoácidos están organizadas en función de cuál de los siete productos intermedios se produce a partir de un aminoácido en particular. A. Aminoácidos que forman oxalacetato:

La asparagina es hidrolizada por acción de la asparaginasa así liberando amonio (NH4 +) y aspartato. El aspartato pierde su grupo amino por transaminación para formar oxalacetato. DATO:

Algunas

células

leucémicas

de

división rápida son incapaces de sintetizar suficiente asparagina para mantener su crecimiento. Esto convierte a la asparagina en un aminoácido esencial para estas células por ende necesitan captarla de la sangre. Para tratar a los pacientes con leucemia puede administrarse asparaginasa sistémicamente, que hidroliza asparagina a aspartato. La asparaginasa reduce el nivel de asparagina en el plasma y priva a las células cancerosas de un nutriente necesario

B. Aminoácidos que forman α-cetoglutarato vía glutamato 1. Glutamina: este aminoácido es hidrolizado a glutamato y amonio por la enzima glutaminasa. El glutamato se convierte en α-cetoglutarato por transaminación o desaminación oxidativa mediante la acción de la glutamato deshidrogenasa 2. Prolina: este aminoácido se oxida a glutamato que se transamina o se desamina oxidativamente para formar α-cetoglutarato 3. Arginina:

este aminoácido es hidrolizado por acción de la arginasa para

producir ornitina y urea. La ornitina se convierte seguidamente en αcetoglutarato, con el glutamato semialdehído como intermediario. DATO: esta reacción se produce principalmente en el hígado como parte del ciclo de la urea 4. Histidina: este aminoácido se desamina oxidativamente por medio de la histidasa para dar ácido urocánico que seguidamente genera Nformiminoglutamato (FIGlu).

El FIGlu dona su grupo formimino al tetrahidrofolato (THF) y genera al glutamato donde esté después se degrada DATO: los individuos con carencia de ácido fólico excretan mayores cantidades de FIGlu en la orina, especialmente después de ingerir altas dosis de histidina. Se ha usado la prueba de excreción de FIGlu para diagnosticar la carencia de ácido fólico C. Aminoácidos que forman piruvato: 1. Alanina: este aminoácido pierde su grupo amino por transaminación para formar piruvato DATO: la alanina es el principal aminoácido gluconeogénico

2. Serina: este aminoácido puede convertirse en glicina en la misma reacción que el THF lo hace en N5 ,N10-metilentetrahidrofolato. La serina también puede convertirse en piruvato por acción de la serina deshidratasa

3. Glicina: este aminoácido puede convertirse en serina por medio de la adición reversible de un grupo metileno que viene del ácido N5 ,N10metilentetrahidrofólico u oxidarse a CO2 y NH4 + . DATO: la glicina puede desaminarse a glioxilato donde este puede oxidarse a oxalato o transaminarse a glicina. La carencia de transaminasa en los peroxisomas hepáticos causa la producción excesiva de oxalato, la formación de cálculos de oxalato y lesión renal (oxaluria primaria de tipo 1) 4. Cisteína: este aminoácido sufre desulfuración para producir piruvato. La cisteína puede oxidarse a su derivado disulfuro que es la cistina DATO: el sulfato liberado puede utilizarse para sintetizar 3’-fosfoadenosil-5’fosfosulfato (PAPS) donde este es un dador de sulfato para diversos aceptores 5. Treonina: este aminoácido es convertido en piruvato en la mayor parte de los organismos, pero hace parte de una vía de menor importancia D. Aminoácidos que forman fumarato 1. Fenilalanina y tirosina: la hidroxilación de la fenilalanina produce tirosina. Esta reacción, catalizada por la fenilalanina hidroxilasa, que necesita tetrahidrobiopterina donde inicia el catabolismo de la fenilalanina; se fusionan los metabolismos de fenilalanina y de tirosina y se induce la formación de fumarato y acetoacetato. La fenilalanina y la tirosina son glucogénicas y cetogénicas a la vez 2. Carencias hereditarias: carencias hereditarias de

las enzimas del metabolismo de la fenilalanina y de la tirosina causan las enfermedades fenilcetonuria, tirosinemia y alcaptonuria, así como albinismo E. Aminoácidos que forman succinil-coenzima A: metionina La metionina es uno de los 4 aminoácidos que forman succinil-CoA. Este aminoácido que tiene azufre merece una atención especial, porque se convierte en Sadenosilmetionina (SAM) que es el donante de grupos metilo más importante en el metabolismo de residuos monocarbonados. La metionina es también fuente de homocisteína que es un metabolito asociado con la aterosclerosis vascular y la trombosis

1. Síntesis de S-adenosilmetionina: la metionina se condensa con ATP y genera SAM, un compuesto de alta energía que es inusual porque no contiene fosfato. La formación de SAM es impulsada por la hidrólisis de los tres enlaces fosfato del ATP 2. Grupo metilo activado: el grupo metilo unido al azufre terciario de la SAM está activado y puede transferirse por acción de las metiltransferasas a una diversidad de moléculas aceptoras, como la noradrenalina en la síntesis de adrenalina. El grupo metilo suele transferirse al nitrógeno (igual que con la adrenalina) o a los átomos de oxígeno (como con los catecoles) y a veces a los átomos de carbono (como con la citosina). El producto de la reacción, la S-adenosilhomocisteína (SAH), es un tioéter simple análogo a la metionina. La pérdida resultante de energía libre que acompaña la reacción hace que la transferencia de metilo sea irreversible. 3. Hidrólisis de la S-adenosilhomocisteína: una vez que ha donado el grupo metilo, la SAH se hidroliza a homocisteína (Hcy) y adenosina. La Hcy tiene dos destinos. Si existe carencia de metionina, la Hcy puede volver a metilarse para producir metionina. Y si las reservas de metionina son adecuadas, la Hcy puede entrar en la vía de transulfuración, en la que se convierte en cisteína. ❏ Resíntesis de metionina: la Hcy acepta un grupo metilo del N5metiltetrahidrofolato (N5 -metil-THF) en una reacción que requiere metilcobalamina y una coenzima derivada de la vitamina B12 DATO:

el grupo metilo es transferido por la metionina sintasa del

derivado de la vitamina B12 a Hcy, regenerandose metionina. La cobalamina es remetilada a partir de N5 - metil-THF ❏ Síntesis de cisteína: la Hcy se condensa con serina formando cistationina, que se hidroliza a α-cetobutirato y cisteína. El efecto neto de esta secuencia que requiere vitamina B6 , es que la serina se convierte en cisteína y la Hcy, en α-cetobutirato, que se descarboxila oxidativamente para formar propionilCoA. La propionil-CoA se convierte en succinil-CoA. Puesto que la Hcy se sintetiza a partir del aminoácido esencial metionina, la cisteína no es un aminoácido esencial, siempre que se disponga de suficiente metionina 4. Relación entre la homocisteína y la enfermedad vascular: el aumento de los niveles plasmáticos de Hcy promueve el daño oxidativo, la inflamación,la disfunción endotelial hace parte de un factor de riesgo independiente para la enfermedad vascular oclusiva.

Aproximadamente un 7 % de la población se observan ligeros aumentos de este compuesto. Estudios epidemiológicos han demostrado que los niveles de Hcy en plasma son inversamente proporcionales a los niveles plasmáticos de folato, B12 y B6 , las tres vitaminas que intervienen en la conversión de la Hcy en metionina o cisteína. Se ha demostrado que el aporte de complementos de estas vitaminas reduce los niveles circulantes de Hcy. Sin embargo, en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, el tratamiento con vitaminas no reduce los episodios cardiovasculares ni la muerte. Esto plantea la cuestión, pues, de si la Hcy es una causa del daño vascular o constituye un mero marcador de ese daño. Las deficiencias en la reacción de remetilación también producen un aumento de la Hcy. DATO: en pacientes con homocistinuria clásica se han observado grandes

aumentos de Hcy plasmática como consecuencia de carencias poco frecuentes de cistationina β-sintasa (vía de la transulfuración). Estos individuos experimentan una enfermedad vascular prematura y alrededor del 25 % muere antes de llegar a los 30 años a causa de complicaciones trombóticas. En mujeres embarazadas se han asociado altos niveles de homocisteína o bajos de ácido fólico con una mayor incidencia de defectos del tubo neural (cierre incompleto, como en la espina bífida) del feto. El aporte en tiempos cercanos a la concepción de complementos de folato reduce el riesgo de esos defectoS F. Otros aminoácidos que forman succinil-coenzima A: La degradación de valina, isoleucina y treonina da lugar a la producción de succinil-CoA que es un producto intermedio del ciclo de los ATC y un compuesto glucogénico. 1. Valina e isoleucina: estos aminoácidos son aminoácidos de cadena ramificada (AACR) que generan propionil-CoA donde se convierte en metilmalonil-CoA y después en succinil-CoA mediante reacciones que requieren biotina y vitamina B12

2. Treonina: este aminoácido se deshidrata a α-cetoglutarato, el cual se convierte

en propionil-CoA y después en succinil-CoA. Seguidamente se genera propionilCoA mediante el catabolismo de los aminoácidos metionina, valina, isoleucina y treonina DATO: la propionil-CoA también se genera a partir de la oxidación de ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono G. Aminoácidos que forman acetil-coenzima A o acetoacetil-coenzima A: La leucina, la isoleucina, la lisina y el triptófano forman directamente acetil-CoA o acetoacetil-CoA sin pasar por piruvato como producto intermedio. la fenilalanina y la tirosina también generan acetoacetato durante su catabolismo, de modo que existe un total de 6 aminoácidos parcial o totalmente cetogénicos. 1. Leucina:

este

aminoácido

tiene

un

metabolismo exclusivamente cetogénico, con la formación de acetil-CoA y acetoacetato. Las etapas iniciales del catabolismo de la leucina son similares a las de los otros ACR, la isoleucina y la valina 2. Isoleucina: este aminoácido es a la vez cetogénico y glucogénico, ya que su metabolismo produce acetil-CoA y propionil-CoA. Las tres primeras etapas del metabolismo de la isoleucina son similares a las etapas iniciales de la degradación de los otros AACR, valina y leucina 3. Lisina: este aminoácido es exclusivamente cetogénico y es inusual porque ninguno de sus grupos amino experimenta una transaminación como primera etapa del catabolismo. La lisina se convierte finalmente en acetoacetil-CoA 4. Triptófano: este aminoácido es glucogénico y cetogénico, porque que su metabolismo produce alanina y acetoacetil-CoA. H. Catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada Los AACR isoleucina, leucina y valina son aminoácidos esenciales. Al contrario que los demás aminoácidos que se metabolizan principalmente en los tejidos periféricos (en particular en el músculo) en lugar de en el hígado. Puesto que estos 3 aminoácidos presentan una vía catabólica similar, resulta conveniente describirlos en grupo que son: 1. Transaminación: la transferencia de los grupos amino de los 3 AACR al αcetoglutarato es catalizada por una única enzima que necesita vitamina B6 , la

aminotransferasa de α-aminoácidos de cadena ramificada. 2. Descarboxilación oxidativa: la eliminación del grupo carboxilo de los αcetoácidos que vienen de la leucina, la valina y la isoleucina es catalizada por un único complejo multienzimático que es el complejo deshidrogenasa de αcetoácidos de cadena ramificada (DCCR). Este complejo utiliza pirofosfato de tiamina, ácido lipoico, FAD, NAD+ y CoA como coenzimas, y produce NADH. 3. Deshidrogenación: la oxidación de los productos formados en la DCCR produce derivados α-β insaturados de acil-CoA y FADH2 . Esta reacción es análoga a la deshidrogenación ligada a FAD de la β-oxidación de los ácidos grasos DATO: la carencia de la deshidrogenasa específica para isovaleril-CoA causa problemas neurológicos, y se relaciona con olor a pies sudorosos de los líquidos corporales 4. Productos finales: el catabolismo de la isoleucina genera en el último extremo de acetil-CoA y succinil-CoA, de esta forma es cetogénica y glucogénica. La valina proporciona succinil-CoA y es glucogénica. La leucina es cetogénica, ya que se metaboliza a acetoacetato y acetil-CoA. Además, en las reacciones de descarboxilación y deshidrogenación se producen NADH y FADH2 , respectivamente. DATO: el catabolismo de ACR también produce glutamina y alanina, que son enviadas a la sangre desde el músculo

EL ÁCIDO FÓLICO EN EL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Algunas vías sintéticas necesitan la adición de grupos monocarbonados que existen en diferentes estados de oxidación, incluidos formilo, metenilo, metileno y metilo. Estos grupos con un solo carbono que pueden transferirse desde compuestos portadores como THF y SAM hacia estructuras específicas que están siendo sintetizadas o modificadas. El termino conjunto de unidades monocarbonadas se entiende las unidades de un solo carbono unidas a este grupo de portadores. A. Ácido fólico y metabolismo de un carbono: La forma activa del ácido fólico es el THF, que se produce a

partir de folato mediante la dihidrofolato reductasa en una reacción de dos etapas que requiere 2 moles de NADPH. La unidad monocarbonada transportada por el THF se une al nitrógeno N5 o N10 o a ambos. En la imagen se muestran las estructuras de los diferentes miembros de la familia del THF y sus interconversiones, e indica las fuentes de las unidades monocarbonadas y las reacciones sintéticas en las que participan los miembros específicos. DATO: una carencia de folato se manifiesta en forma de una anemia megaloblástica debido a la menor disponibilidad de las purinas y del monofosfato de timidina necesarios para la síntesis de ADN

BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS NO ESENCIALES Los aminoácidos no esenciales se sintetizan a partir de productos intermedios del metabolismo o como en el caso de la tirosina y la cisteína, a partir de los aminoácidos esenciales fenilalanina y metionina. Las reacciones de síntesis para los aminoácidos no esenciales se describen a continuación y se resumen más adelante en la figura 20-14. DATO: algunos aminoácidos presentes en las proteínas, como la hidroxiprolina y la hidroxilisina, son modificados después de su incorporación en la proteína (modificación postraduccional A. Síntesis a partir de α-cetoácidos: La alanina, el aspartato y el glutamato se sintetizan por transferencia de un grupo amino a los α-cetoácidos piruvato, oxalacetato y α-cetoglutarato, respectivamente. Estas reacciones de transaminación son las vías biosintéticas más directas. El glutamato es inusual en el sentido de que también puede sintetizarse por desaminación oxidativa inversa donde es catalizada por la glutamato deshidrogenasa, cuando los niveles de amoníaco son elevados

. B. Síntesis por amidación 1. Glutamina: este aminoácido tiene un enlace amida con amoníaco en el carboxilo γ, este se forma a partir de glutamato por acción de la glutamina sintetasa. La reacción es impulsada por la hidrólisis de ATP. Además de producir glutamina para la síntesis de proteínas, la reacción también forma un importante mecanismo para el transporte de amoníaco en una forma no tóxica

2. Asparagina: este aminoácido tiene un enlace amida con amoníaco en el carboxilo β que se forma a partir de aspartato por acción de la asparagina sintetasa, usando glutamina como dador de amida. Igual que la síntesis de glutamina, la reacción requiere ATP y presenta un equilibrio muy desplazado en dirección de la síntesis de amida C. Prolina: El glutamato es convertido a través del glutamato semialdehído a prolina por medio de una ciclación y reducción. D. Serina, glicina y cisteína 1. Serina: este aminoácido viene del 3-fosfoglicerato que es un producto intermedio de la glucólisis que primero se oxida a 3-fosfopiruvato y después se

transamina a 3-fosfoserina. La serina se forma por hidrólisis del éster fosfato. La serina también puede formarse a partir de glicina por transferencia de un grupo hidroximetilo mediante la serina hidroximetiltransferasa utilizando N5, N10metilentetrahidrofolato como el dador de un carbono 2. Glicina: este aminoácido se sintetiza a partir de serina por eliminación de un grupo hidroximetilo, reacción es cataliza la serina hidroximetiltransferasa. THF es el aceptor de un carbono.

3. Cisteína: este aminoácido se sintetiza en dos reacciones seguidas en las que se combina Hcy con serina formando cistationina, donde esta a la misma vez se hidroliza a α-cetobutirato y cisteína. (La Hcy deriva de la metionina),Puesto que la metionina es un aminoácido esencial, la síntesis de cisteína sólo puede mantenerse si el aporte alimentario de metionina es adecuado. E. Tirosina: La tirosina se forma a partir de la fenilalanina por acción de la fenilalanina hidroxilasa. La reacción necesita oxígeno molecular y la coenzima tetrahidrobiopterina (BH4 ), que puede sintetizarse a partir de GTP. Un átomo de oxígeno molecular se convierte en el grupo hidroxilo de la tirosina, y el otro átomo se reduce a agua. Durante la reacción, la BH4 se oxida a dihidrobiopterina (BH2 ). La BH4 se regenera a partir de la BH2 por medio de dihidropteridina reductasa, que requiere NADH. La tirosina, al igual que la cisteína, se forma a partir de un aminoácido esencial y, por lo tanto, sólo es no esencial cuando hay cantidades adecuadas de fenilalanina procedente de la dieta.

Resumen del metabolismo de los aminoácidos en seres humanos. Las carencias enzimáticas determinadas genéticamente se resumen en los recuadros blancos. Los compuestos nitrogenados derivados de aminoácidos se muestran en pequeños recuadros amarillos. La clasificación de los aminoácidos se representa en códigos de colores: rojo, glucogénico; marrón, glucogénico y cetogénico; verde, cetogénico. Los compuestos en LETRAS MAYÚSCULAS AZULES son los siete metabolitos en los que converge el metabolismo de todos los aminoá...