Descarboxilação do Piruvato e Ciclo do Ácido Cítrico PDF

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resumo de bioquímica...

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DESCARBOXILAÇÃO DO PIRUVATO E CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO Glicose é transformada em piruvato. A partir daí, a degradação do piruvato varia dependendo da necessidade de produtos: 1. Pode sofrer transformação em etanol e gás carbônico em condições anaeróbicas – fermentação (em leveduras); 2. Pode se transformar em acetilcoa em condições aeróbias; 3. Pode se transformar em lactato em condições anaeróbias – fermentação. Glicose é transformada em piruvato para restituir NAD+!

INFORMAÇÕES IMPORTANTES Oxidação, redução: geralmente perda e ganho de H+ (elétrons), aos pares. NAD+ é aceptor de elétrons, se transformando em NADH + H+ (o segundo próton é descartado para o citosol). Desidrogenase – faz oxidação NAD

FAD

NAD+ + 2e- + 2H+ -> NADH + H+ Aceita 2 elétrons e um próton de uma só vez Molécula solúvel

FAD+ + 2e- + 2H+ -> 2FADH2 Aceita 2 elétrons e 2 prótons, mas um de cada vez Ligado a proteínas (é muito reativo, se for solúvel reage demais e degrada)

NAD+ + NADH = constante ATP + ADP + AMP = constante 𝑁𝐴𝐷+ ; 𝑁𝐴𝐷𝐻

𝐴𝐷𝑃+𝐴𝑀𝑃 𝐴𝑇𝑃

DESCARBOXILAÇÃO OXIDATIVA DO PIRUVATO     

Reação irreversível; por isso, é ponto de regulação (fácil de inibir!). As reações são inibidas em pontos irreversíveis! Piruvato sofre descarboxilação, liberando CO2 e acetilcoa Reação é exergônica Formação de NADH a partir de NAD+ Precisa de carreadores como: TPP (vem da tiamina, B1), lipoato, FAD (vem da riboflavina, B2), CoA (pantetoato, B5)

A deficiência de vitaminas do complexo B são devastadoras COMPLEXO PIRUVATO DESIDROGENASE - (E1 + E2 + E3), é grande e visível à microscopia. Vantagem: a reação acontece em várias etapas – sem perda de intermediários e maior rapidez (mais eficiência)

DESCARBOXILAÇÃO OXIDATIVA DO PIRUVATO

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Coenzima A = forma ligações tio éster de alta energia com grupos acetil e acil. Participa de reações de transferência de grupos acetil e acil (como aceptor e doador) – betaoxidação de ácidos graxos, degradação de aas de cadeia ramificada. Molécula grande e hidrofílica.

A ligação estabiliza e impede que a molécula saia. A descarboxilação do piruvato é a entrada para o Ciclo de Krebs.

REGULAÇÃO – efetores alostéricos negativos (AcetilCoA e NADH), Mg2+ e Ca2+. Piruvato desidrogenase inativo se transforma em Piruvato desidrogenase fosfatase, que com Mg e Ca, insulina no tecido adiposo e epinefrina no tecido cardíaco, se transforma em PDH ativo e depois em PDH quinase, que se inativa quando há muita energia, NADH ou acetilcoa. A presença de piruvato, NAD+, CoASH, ADP, Ca2+ inativam a PDH quinase. Mg, Ca, insulina e epinefrina estimulam PDH fosfatase PDH transforma piruvato em acetilcoa

PIRUVATO DESIDROGENASE Mutações na piruvato desidrogenase ou deficiência de tiamina causam beri-beri (demência, dermatite e diarreia) Cérebro é mais afetado porque demanda mais energia e não consegue utilizar reservar, deve fazer apenas glicólise! Produção de AcetilCoA – aa, ácidos graxos, glico Destinos de AcetilCoA

se podem produzir, também, acetilcoa

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síntese de corpos cetônicos – ciclo do ácido cítrico parado(jejum ou atividade física prolongada – pelo fígado), ciclo do ácido cítrico, síntese de lipídeos (esteroides e ácidos graxos), em situação de abundância energética, ciclo do ácido cítrico parado.

ATENÇÃO!!!! O destino depende do estado metabólico do organismo!!!!

Ciclo do Ácido Cítrico – ciclo dos ácidos tricarboxílicos (citrato, isocitrato) – ciclo de Krebs  

Primeira via cíclica – além de conservar energia, provê intermediários para a síntese de diversas moléculas. Possui 8 reações. Ocorre na matriz mitocondrial. (a glicólise ocorre no citoplasma) – Lehninger!

REAÇÃO 1 – formação de citrato (estruturas não serão cobradas)!      

A partir de acetilcoa e oxalacetato formam citrato! Reação exergônica Entrada de uma molécula de água É REAÇÃO IRREVERSÍVEL. É, assim, um ponto de regulação CoA-SH sai para poder ser utilizada em outras reações Uso de citrato sintase

REAÇÃO 2 – formação de isocitrato   

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É irreversível No equilíbrio, 10% é isocitrato (produto) e 90% é citrato (substrato) No equilíbrio, a reação ocorre inversa ao que acontece no organismo. Pq? Isocitrato é rapidamente consumido pela próxima reação do ciclo do ácido cítrico, fazendo com que o equilíbrio se desloque para a direita. Uso de aconitase

REAÇÃO 3 – oxidação de isocitrato e alfa-cetoglutarato e CO2   

Descarboxilação Formação do primeiro carreador de elétrons que será utilizado na síntese de ATP por fosforilação oxidativa (NAD+ ou NADP+) Reação irreversível; ponto de regulação o Isocitrato desidrogenase tipo 1: matriz mitocondrial – usa NAD+ o Isocitrato desidrogenase tipo 2: matriz mitocondrial e no citoplasma – usa NADP+

REAÇÃO 4 – oxidação de alfa-cetoglucerato a succinil-coa e CO2  

Redução do segundo carreador de elétrons que será usado na síntese de ATP por fosforilação oxidativa Reação irreversível; ponto de regulação

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Complexo muito semelhante ao complexo piruvato desidrogenase (necessidade de complexos da vit B) = complexo α-cetoglutarato desidrogenase

REAÇÃO 5 – conversão de succinil-coa em succinato    

Reação reversível Ocorre a regeneração de CoA Formação de GTP a partir de GDP (como ATP, muda só o nucleotídeo) – fosforilação ao nível de substrato (não é oxidativa), que pega energia da ligação tio éster Dependendo do tipo de succinil-coa sintetase há formação de GTP ou ATP (sem diferença de energia, reação é intercambiável)

REAÇÃO 6 – oxidação de succinato a fumarato     

Reação reversível Perda de hidrogênios que vão para o FAD Redução do terceiro carreador de elétrons que será usado na síntese de ATP por fosforilação oxidativa Localizada na membrana mitocondrial interna. É o complexo II da cadeia de transporte de elétrons Succinato desidrogenase

REAÇÃO 7 – hidratação de fumarato a malato  

Reação reversível Uso de fumarase

REAÇÃO 8 – oxidação de malato a oxaloacetato   

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Reversível Redução do quarto carreador de elétrons que será usado na síntese de ATP por fosforilação oxidativa No equilíbrio há muito mais substrato (L-malato) que produto (oxalacetato), mas como o ciclo do ácido cítrico consome bastante oxalacetato, o equilíbrio é deslocado para a direita Uso de malato desidrogenase

Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD+ + Pi -> 2CO2 + 3NADH + FADH2 + GTP + CoA

Por que em 8 etapas? O ciclo de Krebs serve, além de reduzir cofator e produzir ATP, ele serve para outras vias. É catabólico (ATP), mas também é anabólico, pois prevê moléculas para vias anabólicas (aspartato, asparagina, porfirini, grupo heme, glutamato, purina, ácidos graxos, esteroides. Reações anapleróticas são as necessárias para repor os intermediários desviados para vias anabólicas.

REGULAÇÃO: precisa de energia – acelerar o processo; não precisa de energia – pode desacelerar o processo.

Isso é regulado com base na concentração dos produtos:  

Inibe: ATP, acetilcoa, NADH, ácidos graxos, NADH, succinil-coa, citrato, ATP, ATP, NADH Estimula: ADP, AMP, Coa, NAD+, Ca2+

De forma geral, o balanço ATP/ADP e NADH/NAD+ são os reguladores do ciclo! Glicólise e ciclo do ácido cítrico estão sincronizados

INIBIÇÃO DO CICLO DE KREBS: Jejum ou atividade física prolongada (fígado): consumo de oxalacetato para produção de glicose via glicogênese Acúmulo de acetilcoa e NAD proveniente da intensa beta-oxidação Abundância de aporte energético: inibição das enzimas por excesso de ATP (e falta de ADP) e excesso de coenzimas reduzidas -NADH e FADH2 (falta de coenzimas oxidadas NAD+ e FAD+) Envenenamento – arsênico na forma de sais de arsenito (AsO33-) ou sais orgânicos é tóxico porque se liga covalentemente a sulfidrilas, especialmente as vicinais, como no caso das lipoamidas, presentes na piruvato desidrogenase e alfa-cetoglutarato desidrogenase....