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Breve riassunto del diabete del gatto con approccio terapeutico ...

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SEMINARIO SUL DIABETE – DOTTOR ZINI – 26/11/2015 Diabete nel gatto: la caratteristica del diabete in questa specie è che il gatto può andare in remissione clinica, quindi potrebbe non avere più bisogno dell’insulina per tenere la glicemia sotto controllo. Il gatto diventa normoglicemico e la glicemia si stabilizza anche smettendo il trattamento di insulina. Per definire un gatto in remissione clinica devo avere l’assenza dei segni clinici tipici del diabete: poliuria, polidipsia e depressione. Le fruttosamine sono un parametro importante da valutare in caso di diabete: sono delle proteine del sangue, ossia albumine e globuline, che vengono glicosilate in modo irreversibile (si appiccicano al glucosio) e rimangono in circolo molto a lungo. L’emivita dell’albumina è di circa 8 giorni in un gatto. Le altre proteine possono arrivare anche a 10 giorni. Quindi con le fruttosamine si riesce a capire più o meno l’andamento della glicemia degli ultimi 8-10 giorni e devono essere normali se la glicemia è stata normale. Esempio: nel grafico sono indicati 5 gatti diabetici che avevano inizialmente delle fruttosamine elevate, ma dopo la remissione clinica tale valore è rientrato nei limiti. Molto spesso i veterinari non sanno che il 50% dei gatti con diabete può andare incontro a remissione clinica in 1-3 mesi di terapia. Per il proprietario la remissione clinica è fantastica perché non deve più preoccuparsi di somministrare sempre l’insulina al gatto. La remissione clinica si osserva di solito già dopo i primi tre mesi di trattamento. La prima volta in cui si è parlato di remissione clinica è stato nel 1999. In questo primo lavoro il 10% dei gatti diabetici era andato incontro a remissione clinica: tutti questi gatti avevano patologie concomitanti e di questi il 50% aveva ricevuto megestrolo acetato piuttosto che corticosteroidi; questo vuol dire che il gatto diabetico curato con cortisone può avere più chance di andare incontro a remissione. Perché con i corticosteroidi può più facilmente sviluppare diabete? Quali sono gli ormoni iperglicemizzanti? Gli ormoni iperglicemizzanti sono il GH, il cortisolo e il glucagone; se smetto la somministrazione di corticosteroidi ad un gatto con diabete mellito iatrogeno questo, non avendo più i corticosteroidi che stimolano l’aumento della glicemia, tornerà a regolare la glicemia risolvendo l’iperglicemia iatrogena. La remissione clinica in altri studi è stata osservata in gatti in cui era stato indotto l’iperaldosteroneidismo iatrigeno e lo stesso nei gatti diabetici con acromegalia: nello studio si è visto che togliendo l’ipofisi si favorisce la remissione clinica del diabete. Nel 2009 un lavoro identifica dei fattori associati alla comparsa della remissione clinica: la remissione è più probabile in assenza di neuropatia periferica. Un gatto diabetico può avere disturbi a carico dei nervi che innervano arti posteriori e anteriori; l’animale tende ad essere debole, plantigrado e palmigrado. L’assenza di neuropatia periferica più facilmente identifica il gatto come buon candidato che potrebbe andare incontro a remissione clinica. Gli animali con neuropatia periferica sono quelli in cui si è trascurato il diabete per parecchio tempo! Inoltre sempre in questo studio si è visto che i gatti che hanno ricevuto corticosteroidi hanno più chance di remissione clinica; anche se ho trattato al meglio il gatto, fare diagnosi e iniziare la terapia entro i primi sei mesi dallo sviluppo del diabete mi da più chance di remissione clinica. Perché se il gatto è diabetico da molto tempo non ci sono più cellule beta: nel diabete le cellule beta muoiono in numero sempre maggiore con il passare del tempo e per aiutarle bisogna evitare che l’iperglicemia persista. Un’ eccessiva glicemia per tempi prolungati favorisce la morte e l’uccisione delle ultime cellule beta del pancreas, ma se le rimanenti lavoro bene con l’inizio della terapia insulinica si riprendono. Se le cellule beta che restano non sono abbastanza numerose per riuscire a lavorare bene, la glicemia alta agisce su queste poche cellule rimaste e ne causa la morte  Esempio: Se le cellule beta erano 100 inizialmente, alla fine ci sarà solo un’unica cellula beta che si salva (se non tengo sotto controllo l’iperglicemia). A quel punto questa cellula non sarà più in grado di controllare da sola la glicemia.

Il controllo della glicemia entro i 180 giorni dalla diagnosi ci permette di avere buone possibilità di remissione clinica. Un altro lavoro ha messo in luce questo importante aspetto: la chetoacidosi, una delle complicanze del diabete mellito nel gatto e anche nel cane, può portate ad una prognosi favorevole e i gatti con chetoacidosi diabetica possono andare in remissione clinica in circa il 50% dei casi. Quindi, al contrario di quanto si sosteneva in passato, la chetoacidosi non preclude la possibilità di remissione clinica. In questo lavoro circa i 3/7 dei gatti con diabete avevano sempre ricevuto corticosteroidi, quindi ritorna il concetto dei corticosteroidi come fattori predisponenti di diabete nel gatto. Come si sviluppa la remissione clinica? Per far si che l’animale vada in remissione clinica dobbiamo avere una quantità di cellule beta rimanenti nel pancreas sufficiente. Se sono poche non lavorano né producono insulina in quantità sufficiente, quindi dobbiamo aumentarne la funzionalità e la massa. Oppure, sempre per ridurre la glicemia, possiamo cercare di ridurre l’insulino-resistenza: parlando di diabete dobbiamo considerare anche i tessuti periferici come causa di aumento della glicemia. I gatti obesi possono arrivare a pesare più di 10 kg ( e di solito un gatto dovrebbe essere di 3-4 kg). Quando l’animale è in remissione clinica vuol dire che è tornato normoglicemico e non ha segni clinici. Per definizione, un gatto è in remissione clinica se normoglicemico in assenza di somministrazioni di insulina da più di 4 settimane consecutive. Vediamo ora un altro studio effettuato:  90 gatti diabetici: di questi il 50% esatto è andato incontro a remissione.  Il grafico indica i giorni che passano dopo prima diagnosi: aumentando i giorni che passano dalla prima diagnosi, aumenta la % di gatti in remissione .  Il 50% dei casi di remissione clinica si ottiene attorno ai 40 giorni dalla diagnosi.  Il 70% circa a 3 mesi.  Il 100% più o meno a 6 mesi. I primi 6 mesi fanno la differenza per la remissione clinica.  La remissione clinica è più probabile negli anziani: i gatti che avevano l’età alla diagnosi < 6 anni avevano un 30% di chance di andare incontro a remissione. Oltre i 12 anni andiamo verso il 70% di chance di remissione. L’evoluzione del diabete mellito è lenta negli anziani e più veloce negli individui o pazienti giovani.  Invece chi alla diagnosi aveva un aumento della colesterolemia aveva meno chance di andare incontro a remissione clinica Esempi di sopravvivenza: in un altro studio si è osservata la sopravvivenza mediana (indicata in giorni) e la % di vivi e morti. Al tempo zero i gatti sono tutti vivi; con il passare del tempo la sopravvivenza cala e il 50% di morti + 50% di vivi la si ha intorno ai 400-500 giorni; la sopravvivenza mediana al diabete è di circa 416 giorni. La sopravvivenza oltre i 2 mesi la si ha in tutti i gatti e il 25% di questi vivono un sacco di anni. Se escludiamo i gatti che per cattiva gestione (si è scoperto il diabete quando era già in stato avanzato) sono morti, si vede che il 50% dei gatti è ancora vivo dopo mille giorni. La sopravvivenza dei gatti diabetici è veramente buona e per questo vale la pena curare un gatto diabetico; dobbiamo dire al proprietario che la sopravvivenza è buona e vale la pena spendere soldi per una terapia diabetica. Dallo studio è anche emerso che:  Se ho una malattia concomitante (oltre al diabete), ovviamente ho l’80% in più di chance di andare incontro a morte;  la presenza di chetoacidosi non si associa alla sopravvivenza: se il gatto ha chetoacidosi non fa differenza, ci sono le stesse chance di sopravvivenza. Il gatto in chetoacidosi ha ottime chance di remissione clinica, per cui la chetoacidosi non è da vedere come un fattore di prognosi negativa!!

TERAPIA: Gli obiettivi della terapia sono far sopravvivere di più il gatto e far sì che vada in remissione clinica. Dal punto di vista fisiologico il pool di cellule beta rimanenti (in un gatto diabetico) è delicato/supersensibile e l’iperglicemia nelle fasi iniziali di diabete mellito potrebbe portare a morte queste poche cellule. Con la terapia il nostro obiettivo è quello di prevenire la glucotossicità e far si che l’elevata glicemia in fase iniziale non uccida le ultime cellule beta funzionanti. È la glucotossicità il fenomeno alla base della morte delle cellule beta. Anche l’amiloide è un fattore da tenere in considerazione durante la terapia: l’amiloide deriva dall’amilina, ossia un ormone cosecreto dalle cellule beta assieme all’insulina; la funzione dell’amilina è quella di togliere l’appetito (quando si magia troppo le cellule beta producono amilina per ridurre l’appetito). Come nell’uomo, anche nel gatto l’amilina è peculiare perché forma polimeri che non sono più solubili quando vengono secreti, e tali polimeri si depositano attorno alle cellule beta. Le isole pancreatiche vengono così sostituite dalla sostanza amiloide e non ci son più cellule beta. Il cane non ha l’amiloide pancreatica, il gatto si, il cammello no ed i primati sì. Le uniche specie sono l’uomo, il gatto ed i primati, oltre ai ratti transgenici. Per questo motivo i gatti sono degli organismi modello per lo studio anche del diabete umano. Perché l’obesità è un fattore predisponente per lo sviluppo del diabete? L’obesità di per sé ha a che fare con i meccanismi del diabete che coinvolgono i tessuti periferici e l’insulino resistenza. Dal punto di vista fisiopatologico il DM del gatto caratterizzato da amiloide, glucotossicità e insulino-resistenza è identificato come diabete di tipo 2 (come succede anche nell’80% dei casi di diabete umano). Il cane più tipicamente invece ha la forma di tipo 1: è su base autoimmune con autoanticorpi che colpiscono le stesse cellule beta del pancreas, o che colpiscono l’insulina o altri antigeni delle isole pancreatiche. Quello del gatto non è su base autoimmune e non tutti i gatti diabetici sono obesi. Gli obiettivi della terapia quindi saranno:  comunicare bene con il proprietario perché il proprietario percepisce il diabete del gatto come un problema. La somministrazione continua dell’insulina e la terapia prolungata non sono degli aspetti che non vengono ben visti dal proprietario che deve modificare il proprio stile di vita (non può uscire perché deve fare la terapia) e spendere soldi per curare l’animale. Devo quindi gestire il proprietario e convincerlo della validità della terapia prima di iniziare la cura;  ridurre ed eliminare i segni clinici; l’animale deve bere meno, mangiare di meno e deve star meglio dal punto di vista neurologico. Dal punto di vista pratico, il criterio clinico più utile per il controllo del diabete è la quantità d’acqua ingerita: se il controllo metabolico (l’animale è in remissione clinica) è ottimale berrà meno acqua e mangerà meno. I primi 6 mesi sono quelli che fanno la differenza, dobbiamo sempre ricordarcelo! La glicemia normale sta attorno ai 70-140 mg/dl e l’obiettivo della terapia è quello di mantenerla variabile antro i 90-250 mg/dl. Non deve essere inferiore perché altrimenti l’ipoglicemia, se in forma grave, può portare a morte l’animale. Cosa capita ad un gatto ipoglicemico? Si ha depressione a seguito di un breve periodo eccitatorio, oppure solo agitazione che poi porta a morte l’animale. Nel cane invece si presentano crisi convulsive. Il gatto rimane tranquillo, oppure si presenta più nervoso del solito e talvolta sviluppa cecità. Il concetto di base è che l’ipoglicemia è una conseguenza negativa della terapia insulinica da non sottovalutare e che può preoccupare, per questo la glicemia non dovrebbe mai scendere sotto i 90 mg/dl. Con il trattamento insulinico le fruttosamine dovrebbero restare attorno ai 350-450.

Esempio  Se un gatto diabetico ha le fruttosamine normali e la glicemia bassa vuol dire che inizialmente aveva 700/800 di fruttosamine, che poi si sono abbassate; se aumento ulteriormente la dose di insulina questo gatto svilupperà ipoglicemia e le fruttosamine si abbasseranno ulteriormente. Il controllo delle fruttosamine si rifà attorno ai 2-3 mesi dall’inizio del trattamento. L’obesità è causa di insulino resistenza e per ridurla il gatto dovrebbe perdere attorno allo 0,5%-1% del PC iniziale alla settimana. Per il trattamento del diabete ci sono anche delle terapie farmacologiche come:  sulfonilurea: glipizide che è un ipoglicemizzante orale che si usa anche in umana, il problema è che agisce solo se ci sono delle cellule beta ancora funzionanti nel pancreas. Se le cellule beta non ci sono più, il farmaco non può funzionare (non funziona nei cani in cui ho la morte delle cellule beta per via di una reazione autoimmune) perché la sua funzione è quella di favorire la secrezione di insulina da parte di cellule beta. Questo farmaco ha successo solo nel 30% dei gatti e non c’è beneficio duraturo, perché? Le cellule che rimangono sono già stanche di lavorare dato che devono produrre insulina anche per le altre cellule beta morte, quindi sul lungo periodo non producono una quantità adeguata di insulina anche sotto stimolazione del glipizide. Inoltre l’aumentata secrezione di insulina promuove lo sviluppo di amiloide. Con questo farmaco la situazione migliora per un pò ma dopo diventa impossibile la remissione.  Alcuni hanno pensato di utilizzare una sostanza che aumenta la sensibilità dei tessuti periferici all’insulina, il metformin, ma questo farmaco sembra indurre nausea e anoressia. Si usa nell’uomo.  l’Acarbosio si può usare per via orale e agisce bloccando l’attività delle amilasi che a livello intestinale scindono gli amidi e, riducendone così la digestione, si ha una minor iperglicemia. C’è solo un lavoro a riguardo ma non è molto attendibile perché non aveva gruppi di controllo con cui confrontare i dati; tanti gatti erano andati in remissione clinica con la somministrazione di tale farmaco, ma alla fine si è visto che la % ottenuta era sovrapponibile a quella di un normale trattamento insulinico.  Il Pioglitazone: questo farmaco sembra ridurre l’insulino-resistenza e aumentare la vitalità delle cellule beta. Apparentemente può sembrare ottimo per far perdere peso al gatto, aumentare insulino- sensibilità e migliorare il controllo metabolico del diabetico. Viene somministrata per os. Questi farmaci somministrati per OS sono la terapia migliore solo nei casi in cui l’animale non si lasci fare le iniezioni quotidiane di insulina.  L’insulina resta la terapia migliore in caso di diabete; c’è un farmaco nuovo, il PROZINC, non ancora sul mercato ma registrato in veterinaria sia per il diabete del cane che del gatto, la cui durata d’azione è di circa 7 h e deve essere somministrato due volte al giorno. In commercio c’è un altro tipo di insulina registrata: l’insulina porcina con zinco (caninsulin) che il veterinario può prescrivere ( perché registrata per il cane e il gatto). Se somministro l’insulina ad uso umano ad un gatto sono sanzionabile perché non è legale. In realtà in medicina veterinaria ci sono altre insuline più efficaci di quelle registrate sul mercato per l’uso in veterinaria. La Glargina o Lantus è un prodotto ottenuto tramite ricombinazione e analogo all’ insulina umana; sembra essere più difficilmente assorbito dal SC ma nel gatto si è comunque visto che la Lantus deve essere somministrata due volte al giorno così come il Caninsulin. Secondo uno studio, l’insulina Lantus sembrava dare la completa remissione clinica in tutti i casi; in un altro studio invece si è visto che solo l’1/6 dei gatti andava in remissione clinica, ma il problema di quest’ultimo studio era il follow up di soli 70 giorni. Se il follow up fosse stato più lungo (abbiamo già visto prima che la maggior parte dei gatti va in contro a remissione entro i primi 6 mesi di terapia) sicuramente la % di gatti in remissione clinica sarebbe stata maggiore.

In uno studio che comparava Lantus con Caninsulin:  8 gatti su 8 (100%) trattati con Lantus andavano in contro a remissione clinica ed erano alimentati tutti allo stesso modo;  solo il 25% del gruppo di gatti trattati con caninsulin andavano in remissione clinica, però in questo caso i gatti erano alimentati con diete differenti;  si è visto da questo studio che quello che fa la differenza non è tanto l’insulina quanto la dieta: Caninsulin + dieta ad alto tenore proteico e pochi carboidrati si è visto dare una % maggiore (tra i 35 ed il 60%) di remissione clinica; Lantus con diete differenti dà una remissione del 30% (come nel caso della Caninsulin con diete differenti), mentre l’utilizzo di Lantus con una dieta ad alto tenore proteico da una remissione clinica nel 67% dei casi; Quello che fa la differenza è la dieta: deve essere ad alto tenore proteico ed a basso contenuto di carboidrati perché migliorano la capacità delle cellule beta di secernere insulina. Mettendo a confronto le diverse diete per gatti diabetici in commercio, si è notato che a fare la differenza è la scarsa quantità di carboidrati. E la fibra serve? Non si sa bene se serva, sicuramente l’importante è avere una quantità elevata di proteine e ridurre i carboidrati. Il gatto in natura mangerebbe solo carne perché è un carnivoro stretto, ma purtroppo le diete commerciali per gatti contengono fino al 30-40% di carboidrati e ciò non va bene per un carnivoro in senso stretto. Una dieta senza carboidrati può far la differenza nella riduzione dell’incidenza del diabete. ESEMPIO  gatto Vladimiro: prima di ricevere una dieta con carboidrati pari allo 0,5%, il gatto doveva ricevere 4 UI/die; con la dieta la dose necessaria per controllare la glicemia si è ridotta molto. Ricapitolando: se il gatto è bravo vanno bene le iniezioni di insulina, altrimenti la pastiglia per via orale può essere utile, anche se tale terapia ha i suoi limiti. Nel caso si scelga l’insulina, bisogna usare l’insulina registrata in MV, solo se con quell’insulina non si ottengono miglioramenti si può passare all’insulina umana (ma devo fare una segnalazione alla farmaco-vigilanza per non essere passibile di denuncia). Il tutto deve essere ovviamente accoppiato ad una dieta adeguata con un basso tenore di carboidrati ed elevate proteine! L’insulina viene somministrata per via sottocutanea. Se do l’insulina ad un animale insulino-resistente non è vero che non risponde all’insulina, solo che risponde in modo peggiore e dovrò aumentare le dosi di insulina per cercare di controbilanciare. Se il gatto è anche obeso l’animale ha un certo grado di insulino-resistenza in quanto obeso: l’obesità stessa (intesa come patologia) porta ad una infiammazione del tessuto adiposo ed alla produzione di citochine che sono uno dei meccanismi che portano all’insulino-resistenza. Far dimagrire il gatto e renderlo normoglicemico è un modo per ridurre l’insulino-resistenza e rendere più efficace la terapia insulinica. Dal punto di vista pratico posso usare diversi protocolli:  Con la Lantus (molto spesso nei gatti si usa tale insulina, ma come già ribadito non è corretto iniziare con una insulina non ad uso veterinario come la Lantus) il dosaggio è 1 UI/gatto, due volte al giorno se il gatto pesa sotto i 4 kg; altrimenti 1,5-2 UI/gatto se siamo sopra i 4 kg, sempre da somministrare ogni 12 h. Si somministra per via SC a lato del torace e subito dopo il pasto (sul coppino si rischia di infiammare la zone e ridurre quindi assorbimento dell’insulina stessa). Associo una dieta adeguata con bassi carboidrati ed alto tenore proteico. Si fanno poi controlli in base alle necessità individuali (cambia da gatto a gatto): solitamente si fa un controllo subito dopo la prima settimana di terapia, ma ogni gatto è un caso a sé stante e per questo i controlli vanno pianificati secondo il singolo e non seguendo delle regole.

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Il Caninsulin contiene 40 UI/ml; quella umana (Lantus) ha 100 UI/ml. Attenzione alle siringhe che usate: il rischio è di contare l’unità di insulina ad uso umano e darne meno se mi baso sulle siringhe umane (1ml con 100UI  però la Caninsulin contiene 40UI e non 100, quindi ne do meno) Se il gatto ...