Élettan II tételek PDF

Preview

Summary

Warning: TT: undefined function: 32 A hormonok általános jellemzése és hatásmechanizmusa (kémiai jellemzés, feedback fogalma, szteroidok hatásmechanizmusa, transzdukciós útvonalak példákkal) Hormon: a szervezet sejtjei által termelt szabályozó molekula. Élettani körülmények között termelődő szerves ...

Description

1. A hormonok általános jellemzése és hatásmechanizmusa (kémiai jellemzés, feedback fogalma, szteroidok hatásmechanizmusa, transzdukciós útvonalak példákkal) Hormon: a szervezet sejtjei által termelt szabályozó molekula. Élettani körülmények között termelődő szerves vegyületek, hatásukra jól definiálható élettani változások alakulnak ki. A célszervekhez a vér szállítja. Meghatározott ideig működőképesek, jellemző értékük az ún. féléletidő, ami azt az időtartamot adja meg, ami az adott hormon mennyiségének feleződéséhez szükséges. Leggyakrabban a hormontermelő sejtekben tárolódnak, vagy kapillárisok falában. A célszervek speciális receptorain kötődnek meg, szignál-transzdukció hatására alakul ki a célszerv válaszreakciója, majd hormon degradáció, lebomlás következik be. 1849-ben A. A. Berthold figyelte meg először, hogy fiatalon kasztrált kakasok nem mutatják a hím állatra jellemző másodlagos nemi jellegeket (testméret, taraj, agresszív viselkedés). Az első kémiai hírvivő molekulát, a szekretint Bayliss és Starling azonosítják először, 1902-ben. Alapfogalmak Egyes hormontermelő sejtek elszórtan helyezkednek el a szerveken belül: - az eritropoetin a vese, - a pitvari natriureticus peptid a pitvari myocyták, - a gyomor-bél rendszeri hormonok az ott elhelyezkedő endokrin sejtek szekréciós termékei Más hormontermelő sejtek endokrin szervekbe/mirigyekbe tömörülnek: endokrin mirigy - az adenohypophysis, - a pajzsmirigy, - a mellékvesekéreg és - velő, - a mellékpajzsmirigy és - a pancreason belül a Langerhans-szigetek. endokrin szervek - a férfi és a női gonádok, bár mindkettőben a hormonszintézis mellett gametogenezis is folyik, - méhlepény (placenta) Csoportosítás 1. kémiai jelleg alapján: - aminosav-származékok: adrenalin, tiroxin, trijódtironin - peptidek: inzulin, glükagon (Langerhans sz.), ADH, oxitocin (hipofízis hátsó lebeny), parathormon (mellékpajzsmirigy), kalcitonin (pajzsmirigy), GnRH, angiotenzin, ACTH - proteinek: GH, prolaktin - glükoproteinek: TSH, FSH, LH - szteroidok: mineralokortikoidok, glükokortikoidok (mellékvesekéreg), androgének, ösztrogén, kalcitriol (nemi hormonok) 2. Szignál útvonal alapján: - autokrin: a hormon a termelő sejtre hat - parakrin: a hormon a szomszédos sejtekre hat - endokrin: a hormon a véráramba kerülve távoli sejtekre hat A hormonok nem hatnak minden szervre, sejtre, hanem specifikus hormonreceptorokon keresztül fejtik ki hatásukat. Ezek expressziója a különböző sejtekben eltér. Azok a sejtek, 1

amelyekben nem fejeződik ki a receptor, nem érzékenyek a hormonra. A hormon érzékeny sejtekben is változik a receptorok expressziója, ez szabályozott folyamat. Több receptorfajta létezik, mint amennyi hormon, tehát a hormon különböző receptorokkal reagál, melyek érzékenysége eltérő, és más jelátviteli lánchoz csatlakoznak. Transzdukció 1. Adenilát-cikláz útvonal: A hormon (az elsődleges messenger) a receptorhoz kötődik, az aktiválódik, megváltozik a konformációja → aktiválódik a Gs,olf-fehérje komplex: α alegység nyugalomban GDP-t köt, aktiválás után GTP-t → a GTP aktiválja az effektor enzimet, ez az elsődleges effektor az adenilát-cikláz → AMP-t cAMP formává alakítja ATP hatására. A membrán közelében megy végbe a folyamat, az effektor a membránban van, de az információt a citoplazmáig kell átvinni, ezt a cAMP (másodlagos messenger) végzi, miután protein-kináz-A aktiválta, majd kialakul a válasz a célsejtben. Ez a jelátvitel jellemző a következő hormonokra: katekolaminok, LH, FSH, ACTH, TSH, glükagon, parathormon, kalcitonin. Adenilát-cikláz inaktiválásának útvonalán a válasz negatív: Gi fehérje inaktiválja az útvonalat, ezáltal a sejt cAMP szintje csökken, a fehérje K+ csatornákat nyit, a sejt hiperpolarizálódik, kiáramlik a K+. (Pl. szimpatikus idegr., m2,4-ACh) 2. Foszfolipáz útvonal: A hormon Gq fehérjét tartalmazó receptorhoz kötődik, aktiválódik → aktiválja a foszfolipáz effektort → foszfatidokat bont, a termékek: DAG, diacilglicerol (a membránban marad, a protein-kináz-C aktiválja, majd választ vált ki), illetve IP3, inozitoltrifoszfát (vízoldékony, a citoplazmába kerül). Az IP3 az endoplazmatikus retikulum felszínén található receptorokhoz kötődve Ca2+-ot szabadít fel az intracelluláris térbe. Foszforilációt, serkentő, excitátoros válasz alakul ki. Jellemző: katekolaminok, TRH, ADH, LHRH, oxitocin (neurohipofízis hormonok). 3. Tirozin-kináz receptorok: enzimhatású receptorok; Hormon (ligand)-kötés hatására aktiválódik, a receptor dimer autofoszforilálódik, jelátviteli komplexet indít: foszforilálja saját fehérjéit és más fehérjéket is, a tirozin aminosav mentén → célsejt válasz. Jellemző: inzulin, GH. 4. Szteroid receptorok: A receptor intracellulárisan, a sejtmagban, chaperon fehérjékkel kapcsolódva helyezkedik el, ide oldódik be a hormon, kapcsolódik a receptorhoz → mRNS génátírást indukál a sejtmagban → az elkészült mRNS a sejtmagból kilépve fehérjéket kódol. Jellemző: tesztoszteron, ösztrogén, tirozin, trijód-tironin, glükokortikoidok, mineralokortikoidok. Feedback: visszacsatolás, a hormonok túl- és alultermelésének megakadályozása; a legtöbb hormon esetében negatív, gátló hatású, a serkentett szerv által termelt hormon a működésváltozás közben felszabaduló anyagok a felettük elhelyezkedő szerv működését gátolják; de létezik pozitív, serkentő visszacsatolás is (ritkább). A hormonok szabad állapotban keringenek a vérben, viszont a lipidoldékony hormonok (szteroidok többsége, pajzsmirigyhormonok, egyes fehérjehormonok) szekréciót követően részben specifikus kötőfehérjékhez, részben aspecifikus fehérjemolekulákhoz kötődnek, így a szabad állapot mellett kötött állapotban is jelen vannak a vérplazmában. Biológiai hatása a szabad hormonmolekulának van. A plazmafehérjéhez való kötődés csökkenti a hormonok kémiai inaktiválását, vesén keresztüli eliminálását, így tartósabbá teszi a hormon hatását. 2

2. A hipothalamo-hipofízis tengely működése, a neurohipofízis hormonjai. A növekedési hormon szerepe Hypothalamus

A látóideg kereszteződésétől az emlőtestek (corpus mamillare) hátsó részéig tart. A thalamus alatt található, a harmadik agykamra oldalfalát képezi. Közel helyezkedik el az agyalapi mirigyhez (hipofízis). Idegsejtek alkotják, amelyek kis- és nagysejtes magokat alkotnak. Információt kaphat az idegi összeköttetések alapján, a vérellátásból, illetve az agy-gerincvelői folyadékból (liquor cerebrospinalis). Kontrollálja és integrálja az autonóm idegrendszer és az endokrin rendszer működését, alapvető szerepet játszik a szervezet homeosztázisának fenntartásában. Közreműködik a testhőmérséklet szabályozásában, a testfolyadékok viszonylag állandó összetételének biztosításában, a táplálék és vízfelvétel elősegítésében, a szexuális viselkedés, és az érzelmi élet alakításában. Nagysejtes magok: nucleus supraopticus, nucleus paraventricularis; neurohormonokat: ADH-t és oxitocint termelnek Kissejtes magok: nucleus arcuatus, nucleus periventricularis; releasing és inhibiting hormonokat (hormonok felszabadulását segítő és gátló faktorok) termelnek Hypophysis Agyalapi mirigy, két lebenye van: elülső lebeny, adenohipofízis - hormontermelés és tárolás; hátsó lebeny, neurohipofízis - hormontárolás, nincs termelés A hypothalamus-hypophysis tengely tette lehetővé, hogy a különböző érzékszervek által közvetített környezeti hatások eljussanak a központi idegrendszerből az egyes endokrin mirigyekhez. A hypothalamus hormonjai (releasing és inhibiting faktorok) az adenohypophysisbe a portális keringésen keresztül jutnak, a neurohypophysisbe a nagysejtes magok axonjain keresztül (ADH, oxitocin).

3

Neurohypophysis hormonok A nagysejtes magok (n. supraopticus, n. paraventricularis magnocellularis) neuronjaiban két hormon szintézise zajlik: vazopresszin (=ADH antidiuretikus hormon, =AVP argininvazopresszin) és oxitocin. A két mag axonjai a tractus hypothalamo-hypophysealison keresztül jutnak a hátsó lebenybe, itt felszabadulnak a hormonok és diffundálnak a kapillárishálózatba. Mindkét hormon peptid, két aminosavban különböznek egymástól. A sejttestben szintetizált prohormon szekréciós granulumokba csomagolva, axonális transzporttal jut az axonvégződésbe, a transzport közben történik meg a proteolitikus hasítás. A szekréciós granulumok az axonvégződésben raktározódnak, odaérkező akciós potenciál hatására szabadulnak fel. - ADH: legfontosabb célszerve a vese, a gyűjtőcsatornácskák víz reabszorpcióját serkenti, ezzel a vizelet ozmotikus koncentrációját (vízháztartást) szabályozza; másik hatása a vérnyomás emelése, az erek simaizomzatának vasoconstrictioja által - oxitocin: simaizom kontrakciót vált ki a szülés megindulásánál, illetve tejleadáskor; termelődése reflexes szabályozás alatt áll. Az anya emlőbimbója stimulust kap a gyermektől, mely válasz aktivitást vált ki az agyban. Ezután a megnövekedett agyi aktivitás áthelyeződik a hipotalamuszra, az itteni sejtek oxitocint kezdenek el termelni és kiengedni a neurohipofízisből. A sejtek az oxitocin hatására a tejmirigyeket tej leadásra serkentik. A hipotalamusz és adenohipofízis hormonjainak elválasztása nem folyamatos, a szekréció diszkrét pulzusok formájában folyik. Szóval a vérben mérhető koncentráció időben eltérő kiugrásokat mutat = szekréciós epizódok. (megszűnika célszerv érzéketlen lesz a hormonra) Adenohypophysis hormonok - ACTH, adrenokortikotrop hormon (mellékvesekéreg szteroidtermelésre hat) - TSH, thyroidea stimuláló hormon (pajzsmirigyre) - FSH, folliculus stimuláló hormon (gonádokra) - LH, luteinizáló hormon (gonádokra) - GH, növekedési hormon - PRL, prolaktin (emlőmirigyre, prosztatára) A GH és a PRL tirozin-kináz receptorhoz kapcsolódnak, a többi hormon G-fehérjéhez kapcsolt receptorokhoz. A hormontermelés monohormonális, azaz a sejt egy prohormont termel, kivéve egyes gonadotrop sejteket, melyek FSH és LH szekréciójára egyaránt képesek. GH, növekedési hormon =szomatotróp hormon, STH A szomatotrop sejtek az adenohypophysis állományának mintegy felét teszik ki. A növekedés egyik legfontosabb szabályozója, de anyagcsere-folyamatok szabályozásában is szerepe van. Szekréciója az egész extrauterin élet folyamán kimutatható, sok szervre hat. - csöves csontok hosszirányú növekedése: A csöves csontok középső része, diaphysis és a proximális, distalis epyphysis között epyphysisporc helyezkedik el, ebben a zónában növekszik a csontok hossza az enchondralis csontosodás során. A porc progenitor sejtek (praechondrocyták) az epyphysis felé eső szélén vannak, ezek folyamatosan porcsejtekké (chondrocytákká) differenciálódnak. Az érett porcsejtek a porc szélén sejtközi mátrixot szecernálnak, ebben degenerálódnak. A mátrixba osteoblastok vándorolnak, hatásukra erek fejlődnek. A diaphysis meghosszabbodik - ez a növekedés a serdülőkor végén megáll, megszűnik a praechondrocyta differenciálódás és az epyphysis porc eltűnik, helyén kalcifikálódott csontszövet marad (=epyphysisfugák záródása). A hossznövekedés mellett kötőszövetes csontosodás is zajlik, a periosteum praeosteoblastjai osteoblastokká differenciálódnak és proliferálnak. Ezek szintetizálják és szecernálják a mátrixot, ami 4

kalcifikálódik, és a csont vastagabb lesz. A csontvelőüreg felől az osteoclastok aktiválódásával csontlízis következik be, tágul a velőüreg, a csont szerkezete folyamatosan átépül. Pajzsmirigyhormonok szükségesek a hossznövekedéshez, GH szekrécióhoz. Androgén hormonok a pubertás után leállítják a hossznövekedést. A testmagasságot csökkenti az ösztrogénhormonok túlprodukciója. Glükokortikoidok túlprodukciója közvetlenül gátolja. - GH hatására a máj IGF I-et (inzulinszerű növekedési faktort) szecernál: elősegíti a kialakult chondrocyták oszlását és érését, így az epyphysisporc kiszélesedik, és folyamatosan szélesen is tartja a hossznövekedés során; minden szerv növekedésében érintett. Inzulin növeli a szabad IGF I koncentrációt a vérben. -> növekedési zavarok: arányos törpeség: - hypothalamus nem termel GHRH-t (pubertás előtt kezelhető GHRH készítménnyel); - genetikai eredetű: Laron törpeség, GH receptor nem funkcionál - adenohypophysis nem termel GH-t (GHRH nem segít) túltermelés:

- hypophysaer óriásnövés: pubertás befejezése előtt - acromegalia: felnőttkori GH túlprodukció, epyphysis porcok elcsontosodása után, porcok növekedése - anyagcsere-szabályozásban elsősorban éhezési és stresszállapotokban szerepel: fokozza a glukagonszekréciót, ezzel növeli a vér glükózszintjét, és csökkenti a perifériás szövetek inzulinérzékenységét; növeli a vérplazma szabad zsírsav konentrációját; fehérjeappozíciót hoz létre, a nitrogénmérleget pozitív irányba mozdítja túlprodukció: akromegália, óriásnövés, katabolizmus fokozása - szervek tömegének növekedése - izomfehérjék szintézise Szekrécióját a GHRH serkenti (és a génátírást is), a szomatosztatin gátolja. A szekréció epizodikus, napi ritmusú, összefügg a GHRH és szomatosztatin szekréciós hullámaival bihormonális szabályozás. A szekréciót az aktuális anyagcsere-állapot is befolyásolja: akut hypoglykaemmia, bázikus aminosavak, éhezés kezdeti fázisa fokozzák, szabad zsírsav tartalom emelkedése csökkenti, csökkenése növeli. A GHRH-szomatosztatin-GH tengelyen is érvényesül a szekréció negatív visszacsatolású szabályozása. Ennek két különlegessége van: 1. az elválasztott növekedési hormon közvetlenül hat vissza a hypothalamus szomatosztatin neuronjaira, azokban aktiválja a szekréciót, és így gátolja saját elválasztását („GH-önkorlátozás”, angolul GH-autofeedback); 2. a negatív visszacsatolást közvetítő perifériás tényező az IGF I, mely a GH hatására a májban keletkezik és jut a vérkeringésbe, a keringésbe került IGF I a szomatotrop sejt szekréciójának negatív szabályozója, és fokozza a hypothalamusban a szomatosztatin szekrécióját. Az adenohypophysis hormonok szekrécióját a ventralis hypothalamusban termelődő hypophyseotrop neuronok irányítják. A neuronok axonjai az eminentia medianában végződnek, ezek hypophyseotrop neurohormonokat szecernálak a környező kapillárisokba, akciós potenciálok hatására. Ezen a területen nincs vér-agy gát, a neurohormonok a perivascularis térből a kapillárisokba kerülnek. A kapillárisok a hypophysis portális keringésében szedődnek össze, és a hypophysisnyélen keresztül az adenohypophysisbe futnak. A neuroszekrétumok így nagy koncentrációban érik el az adenohypophysis sejtjeit.

5

?

A hypophyseotrop neuronok összegzik a központi idegrendszer információit az adenohypophysis szekréciójáról, és serkentő vagy gátló hatást közvetítenek irányába. A hypothalamus neurohormonjai a kissejtes magok neuronjaiban keletkeznek napi ritmus szerint, portális keringés által kerülnek az adenohypophysisbe. A dopamin kivételével mind peptid. A hypophyseotrop sejteken kívül más neuronokban is megtalálhatók, mint neurotranszmitterek vagy neuromodulátorok. Két másik neurohormon, az AVP és az oxitocin a nagysejtes magokban alkalomszerűen termelődik, és a neurohypophysisben tárolódik. Releasing, serkentő hormonok a hormonok szintézisére, adenohypophysis célsejtjeik differendiálódására és proliferációjára hatnak. Minden adenoh. hormon megfelelő szintű szekréciójához szükség van releasing hormonra, kivéve a prolaktinét, mely a dopamin szekréciógátlásának változtatásával valósul meg. serkentő hormonok: CRH - kortikotropin releasing hormon TRH - tireotropin releasing hormon GHRH - növekedési hormon releasing hormon GnRH - gonadotropin releasing hormon Inhibiting, gátló hormonok az adenohypophysis hormonok felszabadulását gátolja, ezek a release-inhibiting faktorok: szomatosztatin dopamin A hypophyseotrop neuronok nemcsak a központi idegrendszer felől érkező információkat továbbítják az adenohypophysishez, hanem „mérik” a hypothalamus által közvetlenül és közvetve szabályozott hormonok vérszintjét is. Ez az alapja visszacsatolásos szabályozásuknak, amelyben az adenohypophysis megfelelő trophormonja és az általa szabályozott perifériás hormon vesznek részt. A perifériás hormonszint mint szabályozott változó hat vissza („csatol vissza”) a hypothalamus hypophyseotrop neuronjára és/vagy az adenohypophysis megfelelő sejtjére. A releasing hormonok hatására elválasztott adenohypophysishormonok, továbbá egyes perifériás hormonok (ún. „célhormonok”) gátolják a hypothalamus neurohormonjainak elválasztását. Az adenohypophysis sejtjei szintén visszacsatolásos szabályozás alatt állnak, a hatásukra keletkező „célhormonok” az esetek nagyobb részében gátolják a felsőbb szintek hormonszekrécióját. Ez az egyszerű negatív visszacsatolásos modell csak részben érvényes a hypothalamus/gonadotrop sejtek/gonádok 6

szabályozásában. Ebben ugyanis mind negatív, mind pedig pozitív (azaz szekréciót fokozó) visszacsatolás érvényesül. következménye, hogy minden olyan esetben, amikor a „perifériás hormon” koncentrációja a perifériás mirigy hibája folytán alacsony vagy a hormon teljesen hiányzik, a hypothalamus és az adenohypophysis sejtjei felszabadulnak a visszacsatolásos gátlás alól. Ilyen körülmények között a megfelelő hypothalamus- és adenohypophysis hormonok elválasztása fokozódik, és a vérben magasabb adenohypophysis-hormonszint mérhető. A hypothalamus és az adenohypophysis hormonjainak elválasztása nem folyamatos: a szekréció diszkrét pulzusok formájában folyik (epizodikus vagy pulzáló szekréció). Ennek következtében a hormonok vérben mérhető koncentrációja időközönkénti kiugrásokat, szekréciós epizódokat mutat. Egy-egy szekréciós epizód rövid ideig tart. A hypophyseotrop és az adenohypophysissejtek mind a kibocsátások közötti időtartamot frekvenciamoduláció), mind az egy epizód alatt szecernált molekulák számát (amplitúdómoduláció) képesek változtatni. Pulzáló jellege elengedhetetlen a célsejtek hormonérzékenységének fenntartásához. A hormonok közül több csak rövid ideig hatásos a célsejtjén; a hormonok folyamatos jelenlétében a célsejtek elveszítik a hormon iránti érzékenységüket (deszenzitizálódás). A világosság/sötétség (nappal/éjjel) ritmus csak külső jeladója az endogén ritmusgenerátornak. A ritmusok kialakításában kitüntetett szerepe van a suprachiasmaticus magnak: ennek neuronjaiban endogén ritmusgenerálás mutatható ki (cirkadián ritmusgenerátor), és ide futnak a retinából jövő nem vizuális rostok. Ez a retinahypothalamus összeköttetés közvetíti a világosság/sötétség változását az endogén ritmusgenerátorhoz. Az egyes hypophysishormonok maximum- és minimumértékeinek időpontja nem esik egybe. Emberben a GH és a PRL szekréciós maximuma az esti órákra, röviddel az elalvást követő időszakra esik. A CRH-ACTH-kortizol tengely esetében a kortizolszekréció maximuma a kora hajnali órákban (2 és 4 óra között) mérhető. A TSHszekréció maximuma este 8 és éjfél közé esik. A gonadotrop hormonok maximális szekréciója serdülőkorban a késő éjjeli órákban van.

7

3. A hasnyálmirigy endokrin funkciói: inzulin, glukagon A hasnyálmirigy kettős elválasztású mirigy, belső elválasztású sejtjei alkotják a Langerhansszigeteket. Az 1-2 millió Langerhans-sziget a hasnyálmirigy tömegének 1-2%-át teszi ki, méretük eltérő: egy sziget 50-300 sejtből állhat. A szigetekben négy sejttípus különíthető el, melyekben szabályozó funkciójú peptidek kerülnek elválasztásra. Az egyes sejtek elrendeződése nem egyenletes a szigeteken belül: az A sejtek inkább kívül, a B sejtek belül fordulnak elő, a D sejtek elszórtan. - A (α)-sejtek: (a sejtcsoport 70%-a) glükagont, - B (β)-sejtek: (20%) inzulint, - D (𝛿)-sejtek: szomatosztatint (inzulin és glukagon elválasztását szabályozza), - F-sejtek: pankreatikus polipeptidet (szerepe nem tisztázott) termelnek. A hormonok a sejtekből a vena portaeba kerülnek, így a májhoz jutó vér inzulinkoncentrációja magas. Az inzulin közel felét a máj kivonja a vérből, az egyéb célsejtekhez (pl. vázizom, zsírsejtek) már kisebb mennyiségben jut el. Inzulin - A felvett tápanyagok raktározását szabályozza: csökkenti a raktározott tápanyagok lebontását, fokozza a felépítő anyagcserét: a vér aminosav és zsírsav szintjét csökkenti a máj és izom glikogénszintézisének és a zsírszövet trigliceridszintézisének fokozásával. Anabolikus hatású hormon. - Meghatározza a vér glükóz- és szabad zsírsav szintjét, megakadályozva a vesén keresztüli glükózveszteséget és korlátozva a májbeli ketontest keletkezést. Csökkenti a máj glükózleadását, fokozza az izom és a zsírszövet glükózfelvételét - a vércukorszintet csökkenti. - A szervezet legtöbb sejtjének normális funkciójához szükséges minimális inzulinszint. - Májb...