Farmacologia - Tolerância medicamentosa PDF

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Anotações de aula...

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Tolerância Medicamentosa Conceitos gerais: Tolerância é a forma que o corpo responde a uma droga fármaco de uso contínuo, podendo provocar a redução resposta a droga, pode ser dividida em Inata e adquirida. No gráfico dose-resposta, a curva de controle representa primeira administração da droga, já a curva de tolerância desvia para a direita, logo, doses maiores são necessárias para produzir o mesmo efeito. Entretanto, a janela terapêutica não se altera, levando a maiores chances de efeitos adversos. Já a sensibilização (tolerância inversa) ocorre quando determinada dose provoca um efeito maior do que a curva controle.

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Drogadição é o uso descontrolado e compulsivo de substâncias. Dependência ocorre quando o uso contínuo de determinada substância é interrompido de forma abrupta, surge uma síndrome de abstinência. Abstinência são as respostas adaptativas que são contrapostas pelo fármaco ou droga, ou seja, leva a sinais e sintomas opostos aos efeitos produzidos pelo fármaco ou droga original. Desintoxicação é a administração de doses cada vez menores para evitar os sintomas de abstinência. Pode ser feita com qualquer fármaco da mesma categoria que originou a dependência.

Tolerância Inata Refere-se à sensibilidade do organismo uma determinada substância desde a sua primeira administração. É uma característica intrínseca do indivíduo, seja, são variações individuais, ligadas a fatores genéticos (que podem sofrer influência do meio ambiente) e metabólicos. Essas variações entre os indivíduos podem ocorrer devido ao receptor da droga, capacidade de absorção e de excreção.

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Um exemplo desse tipo de tolerância é a ingestão de bebidas alcoólicas, uma vez que determinada dose ingerida por um indivíduo com alta sensibilidade ao álcool pode ter efeitos indesejados com náuseas e vômitos, enquanto outros não terão esses efeitos ao ingerir essa mesma quantidade.

Tolerância adquirida Tolerância farmacocinética ou de disposição refere-se às alterações na distribuição, excreção ou no metabolismo de uma droga após seu uso repetido, de forma que determinada dose produz concentrações sanguíneas mais baixas do que na primeira dose administrada da mesma droga. - O mecanismo mais comum é o aumento da taxa metabólica do fármaco ou droga. Um exemplo seriam os barbitúricos que estimulam a produção de quantidades maiores de CYPs hepáticas, o que resulta na decomposição e remoção mais rápidas dos barbitúricos e de outras drogas administradas concomitantemente. Logo, uma importante consequência desse fenômeno seria a atenuação do efeito terapêutico devido à redução da concentração eficaz no sítio de atuação da droga. Tolerância Farmacodinâmica consiste em alterações na interação droga-receptor. Essas alterações podem ser divididas em: diminuição do número de receptores ou modificação na via de transdução do sinal. Além disso, podem ser: de curto prazo ou de longo prazo.

- Curto prazo – inativação, interiorização ou degradação dos receptores após internalização dos mesmos. - Os processos a curto prazo correspondentes a inativação, ocorrem apenas quando há ligação entre os receptores e as substâncias administradas. A inativação é feita pela fosforilação das porções intracelulares dos receptores das drogas, feita por proteínas específicas. Levando a redução ou anulação dos efeitos do fármaco. - O mecanismo de tolerância farmacodinâmica que envolve a endocitose do receptor, por sua vez, também reduz a quantidade de receptores disponíveis para que ocorra a ligação do fármaco. Após a endocitose o receptor pode ter dois destinos. O endossomo, vesícula contendo o receptor, pode passar por uma reciclagem e retornar a membrana celular apto a exercer suas funções. Outra opção é a fusão entre o endossomo e uma vesícula lisossomal, levando a digestão química do receptor. - Longo prazo – ocorre por meio da regulação da expressão gênica, através de processos de up-regulation ou down-regulation de fatores de transcrição, por exemplo, de proteínas envolvidas na ação do fármaco, como aquelas que formam os receptores. Tolerância aprendida diz respeito à atenuação dos efeitos de uma droga, em virtude de mecanismos compensatórios adquiridos de uma experiência anterior. Pode ser dividido em: tolerância comportamental e tolerância condicionada. - Tolerância comportamental- é uma modificação do comportamento para ocultar os efeitos da droga. Descreve as habilidades que podem ser desenvolvidas, com as experiencias repetidas, na tentativa de manter o nível funcional apesar do estado de intoxicação que pode ir de brando a moderado. Por exemplo, uma pessoa que já esteve alcoolizada várias vezes pode aprender a ocultar os sintomas da intoxicação, como a fala arrastada, e parecer menos embriagada. Com níveis mais intensos de intoxicação, a tolerância comportamental é suplantada e os déficits ficam evidentes. - Tolerância condicionada - fenômeno inconsciente que ocorre quando indícios ambientais como luzes, odores ou situações específicas estão diretamente relacionados com a administração de uma droga. Esses indícios ambientais induzem alterações compensatórias, preventivas, para evitar os efeitos que aquela droga pode causar no organismo. Fazem, então, com que as adaptações comecem a ocorrer antes mesmo que a droga atinja seus locais de ação. Por exemplo, a visão dos acessórios associados ao uso de uma droga como a cocaína (que causa taquicardia) pode provocar uma bradicardia preventiva. Quando a droga é recebida em circunstâncias inesperadas a tolerância condicionada não ocorre e seus efeitos são atenuados. Tolerância reversa também chamada de sensibilização, refere-se ao efeito contrário da tolerância, em que a exacerbação das doses de uma droga provoca um efeito maior ou a necessidade de uma dose menor para se obter o mesmo efeito. Desse modo, a sensibilização é o deslocamento da curva dose x resposta para a esquerda. Alguns pesquisadores sugerem que esse mecanismo é o responsável pela psicose associada ao uso de estimulantes, resultado de uso da droga por longos períodos. Tolerância aguda é de desenvolvimento rápido, em situação de repetido consumo em um curto intervalo de tempo. Vai culminar na diminuição da sensibilidade, da resposta às doses subsequentes. Um exemplo é o consumo exacerbado de cocaína em festas, pois, devido ao reduzido intervalo entre as doses, a droga tem seu efeito diminuído. Tolerância cruzada ocorre quando o uso repetido de uma droga de determinado grupo confere tolerância não apenas a esta droga, mas também a outras com estruturas e mecanismos de ação semelhantes. Por exemplo, pacientes com tolerância à morfina exibem frequentemente, redução da resposta analgésica a outros opioides agonistas. A morfina e seus congêneres exibem tolerância cruzada a analgesia, a seus efeitos euforizantes, sedativos e respiratórios.

O entendimento da tolerância cruzada é importante para desintoxicação de pacientes, como os que usam opioide de ação curta como a heroína, podendo substituí-lo por um fármaco de ação longa como a metadona. Também ajuda quando há redução da eficiência medicamentosa. Fármacos que atuam como agonistas do receptor Mi (como a morfina), podem apresentar tolerância completa ou incompleta. Nesse caso, pode-se efetuar um “revezamento” para analgésico opioide diferente, levando a melhoria significativa da analgesia com dose total equivalente reduzida. Um olhar sobre os opioides: São drogas terapeuticamente usadas no controle da dor. Entretanto, alguns dos mecanismos do Sistema Nervoso Central que atenuam a percepção da dor também geram um estado de bem-estar ou euforia. Assim, comumente são utilizados de forma ilícita e abusiva com o propósito de produzir efeitos no humor, alguns exemplos podem ser: morfina, heroína, codeína e oxicodona, que são opioides altamente indutores de dependência e tolerância. Para um paciente com dor intensa, a administração de um analgésico opioide é considerada essencial no plano global de tratamento. Por conseguinte, é importante saber determinar a via de administração do medicamento (oral, parenteral, neuroaxial), a duração de ação do fármaco, o efeito máximo, a duração da terapia, o potencial de efeitos colaterais e a experiencia anterior do paciente com opioides. Mecanismo de Ação: Atua por meio dos receptores µ, k, δ que são acoplados à proteína G, desencadeando uma cascata de reações que podem inibir a adenililciclase e cessar a produção de AMPc. Porém, apesar de os três receptores estarem acoplados a proteínas G inibitórias, os mesmos podem apresentar efeitos distintos, e por vezes opostos, devido à expressão diferenciada desses receptores no Sistema Nervoso Central. Os principais efeitos dos analgésicos opioides com afinidade com os receptores µ incluem: analgesia, euforia, sedação e depressão respiratória. Com o uso repetido, observa-se o aparecimento de um elevado grau de tolerância a todos esses efeitos. Mecanismo de tolerância: O mecanismo de desenvolvimento da tolerância e da dependência física aos opioides ainda não estão bem elucidados, existindo diferentes pesquisas e hipóteses que tentam explicar como se dá esse funcionamento. Sabe-se atualmente que a ativação persistente dos receptores µ, como a que ocorre no tratamento da dor crônica intensa, desempenha importante função na indução e manutenção desse mecanismo. Há, atualmente, diversas hipóteses para explicar esse fenômeno, sendo uma delas a suprarregulação de AMPc, pós uso crônico dos opioides. Outra hipótese baseia-se no conceito de reciclagem do receptor µ, no qual a manutenção da sensibilidade normal desses receptores exige uma reativação por endocitose, ressensibilização e reciclagem para a membrana plasmática. Portanto, a incapacidade da morfina em induzir à endocitose desse receptor é um fator importante para o desenvolvimento de tolerância e dependência. Outra alternativa refere-se, ainda à tolerância como resultado de uma disfunção das interações estruturais entre o receptor µ e as proteínas G, os sistemas de segundos mensageiros e seus canais iônicos-alvo (hipótese de desacoplamento do receptor). Além disso, foi constatado que o complexo de canais iônicos do receptor NMDA desempenha importante função para manter a tolerância, visto que os antagonistas dos receptores NMDA podem bloquear o desenvolvimento da tolerância....