Genetica: Hfst 2 - Mendeliaanse erfelijkheid PDF

Preview

Summary

Genetica van het vak ontwikkeling en voortplanting, door professor Devriendt, cursustekst in puntjes...

Description

Hfst 2: Mendeliaanse erfelijkheid 2.1 INLEIDING & ENKELE DEFINITIES 2.1.1 Gen - locus Gen ●

●

● ●

●

Functionele eenheid: bep deel vh genoom dat de info bevat voor een specifiek eiwit en dus voor een welbep fctie + omvat ook ○ Regulerende sequenties noodzakelijk voor correcte expressie ■ Promotor ■ Enhancers Bep genen nt vertaald nr eiwitten ○ miRNA ○ Ribosomale genen #humane genen: 23.000 → # verandert constant mRNA’s ○ Meer dan 23.000: 1 gen → meerdere mRNA’s uit gemaakt kan → alternatieve splicing ○ Van elk mRNA → meer dan 1 functioneel versch eiwit → posttranslationele modificaties ■ Toevoegen suiker ■ Splitsen in versch peptides Effect bep eiwit afh v tijd & plaats expressie ○ Beïnvloed door effecten v andere eiwitten ○ Beïnvloed door omgevingsfactoren → fctie gen kan versch z in versch weefsels of op versch ogenblik leven

Locus ● Welbep plaats in genoom ● V elk gen ku we exacte locus weergeven ● Niet elke locus komt overeen met functioneel gen ○ Meeste loci hbb gn (gekende) fctie ● Bep locus komt nt steeds overeen met 1 gen ○ Soms in intron v 1 gen nog andere genen ○ Gen is dus nt steeds synoniem aan bep DNA segment (want DNA segment kan uit meerdere genen bestaan)

2.1.1 Allel - polymorfisme - variant - mutatie Variatie ● Van elke locus & elk gen op 22 autosomen → elke mens 2 kopijen ○ Vrouw ook voor X-chroms ● Nucleotide seq kan identiek zijn ↔ kan verschillen = variatie → dan z er meerdere allelen = alternatieve structuren Polymorfe locus & variant 1

●

●

●

Wnn bep locus meerdere allelen hft (= gewijzigde vorm) & de verandering gn negatieve effecten hft op organisme ○ Polymorfe locus: variant komt voor in meer dan 1% vd allelen ○ Variant: freq lager dan 1% Variant = gewijzigde vorm → ontstaat door mutaties ○ Zegt ook vaak iets over effect v wijziging ○ Mutatie: negatie effect voor organisme ○ Wild-type = normale seq ○ Polymorfisme / variant: geen duidelijk negatief effect op organisme Mutatie, polymorfisme, variant gebruikt op ○ Niveau gen ○ Niveau fenotype

2.1.3 Genotype - fenotype Genotype ● Genetische samenstelling persoon ● Meestal betrekking tot 1 bep locus of gen Fenotype ● Elk gen hft betrekking op bouw of functioneren v cel & organisme ● bv. kleur ogen, lichaamslengte, uiting ziekte zoals freq longontstekingen & spijsverteringsproblemen bij persoon met mucovicidose ● Intermediair fenotype ○ Bep kenmerken vh metabolisme: nt uiterlijk zichtbaar → wel ku w opgespoord met bep tests ○ bv. toename chloride in zweet bij mucovicidose Homozygoot = persoon met identieke allelen op beide loci Heterozygoot = persoon met versch allelen op beide chroms Hemizygoot = persoon met voor bep locus (bep gen) slechts 1 allel ● bv. Man met 46,XY = hemizygoot voor X-gebonden genen ● bv. Hemizygoot voor genen gedeleteerd op andere chroms

2.1.4 Dominant - recessief Dominant ● Effect v 1 bep allel (of mutatie) al merkbaar als het aanw is op 1 vd 2 allelen → ene allel domineert boven andere (andere = recessief) Recessief ● Kenmerk pas tot uiting wnn beide allelen mutatie bevatten Codominant ● Beide kenmerken komen tot uiting Elk gen is nt dominant of recessief → wel het effect v een allel of mutatie op het fenotype Hoe weten of aandoening / kenmerk dominant of recessief? 2

● ●

Voorspellen op basis genfctie Door observatie & onderzoek

ABO-bloedgroepen ● ● ● ●

●

Chroms 9: gen met 3 versch allelen: A, B en O A en B = codominant O is recessief tov A en B ABO-gen codeert voor glycosyltransferase ○ Voegt suiker toe aan polysaccharide op celmembraan v RBC ○ A-allel: voegt N-acetylgalactose toe ○ B-allel: voeg D-galactose toe ○ O-allel: nt functioneel gen → voegt gn suiker toe = nul-allel Bloedtype A-B ○ Op ene deel suikers N-acetylgalactosamine ○ Op andere deel suikers D-galactose

2.1.5 Symbolen in stamboom Gegevens vragen voor stamboom 1. Miskramen geweest? (bv. chromosomale translocaties) Consanguiniteit = bloedverwantschap bij ouders? (autosomaal …) 2. Natuurlijke zwangerschap of vruchtbaarheidsbehandeling? (chromosomale translocaties, vruchtbaarheidsproblemen & verhoogd risico op imprintingsstoornissen in geval v in vitro fertilisatie) 3. Personen aanduiden die medisch probleem hbb 4. Wat is aanleiding voor genetische raadpleging? (aangeboren hartafwijking kind) Wat is vraag? (herhalingsrisico, oorzaak, andere afwijkingen te verwachten,...)

2.2 AUTOSOMAAL DOMINANTE OVERERVING 3

2.2.1 Overervingspatroon ● ●

Meiose: 2 homologe chroms gescheiden ○ Elk gen: 1 vd 2 allelen doorgegeven Persoon 2 versch allelen → gametogense → 2 versch gameten aanmaken ○ Kind 50% kans op elk allel

Overervingspatroon dominante aandoening 1. Verticale overerving a. Ene op andere generatie → gn generaties overgeslagen 2. Helft nakomeling erft aandoening over, helft nt (gemiddeld) 3. Aandoening nt overerven → nt ku doorgeven aan nageslacht 4. Jongens & meisjes vertonen aandoening → aan beiden doorgegeven → bijkomende bijzonderheden / uitzonderingen in praktijk

2.2.2 Uitzonderingen (dominante aandoeningen) A. Nieuwe  mutaties (de novo) ● ●

●

●

Kind aandoening, ouders nt Logisch de novo aandoeningen ○ 1. Lethale dominante aandoeningen ■ Kinder overlijden / kort na geboort ○ 2. Aandoeningen gepaard met infertiliteit Logisch nt de novo aandoeningen ○ Minder ernstige mutaties of pas op latere leeftijd ■ Mutaties minder frequent ■ Pas ziek wnn gemuteerde gen al doorgegeven ■ bv. Huntington, erfelijke borst- en eirstokkanker door BRCA mutatie Meeste aandoeningen tss 2: gedeelte nieuwe mutaties, gedeelte overgeërfde mutaties

B. Onvolledige  penetrantie ● ● ●

‘Alles of niets’ ○ Drager: geen kenmerken ziekte vertonen Generatie overslagen kan bv. Split hand / split food afwijking ○ Obligate draagster ○ Fenotypisch normaal

C. Variabele  expressie ●

● ● ●

Mate of ernst bep kenmerk / aandoening tot uiting = wisselend OF ○ Aandoening met versch kenmerken → soms personen nt alle kenmerken vd aandoening = partiële manifestaties Wisselende leeftijd waarop aandoening begint Eerder regel dan uitzondering bv. Erfelijke borst- en overiumkanker door BRCA mutatie 4

○ ○ ○ ○

Nt elke vrouw die mutatie overerft krijgt kanker = verminderde penetrantie 70% borstkk 25% eierstokkk Variabele expressie: leeftijd & aantal tumoren wisselt

D. Gonadaal  mosaicisme ● ●

De novo → mogelijkheid gonadaal mosaicisme bij 1 vd ouders ○ 1 vd ouders: gedeelte geslachtscellen bevat mutatie al Kans = klein → empirische kans op herhaling slechts licht verhoogd → paar %

Sporadisch voorkomen: Persoon AD aandoening & in familie niemand Oorzaak ● De novo ● 1 vd ouders milde symptonen door variabele expressie ● Late-onset: aandoening nog nt tot uiting bij 1 vd ouders ○ bv. dominante vormen dementie, borstkk ● Non-penetrantie: 1 vd ouders drager → aandoening nt tot uiting ● Gonadaal mosaicisme bij 1 vd ouders ○ Ook al kan men oorzakelijke mutatie nt aantonen ○ Kleine kans op herhaling bij volgende kind E. Homozygoten  voor een dominante aandoening ● ●

2 ouders zelfde dominante aandoening → kans kind homozygoot Aandoening volledig dominant ○ Effect mutatie nt beïnvloed door aanwezigheid normaal allel (1 dominant allel is genoeg voor uiting aandoening) ○ Fenotype heterozygote & homozygote persoon met deze aandoening verschilt dan nt ○ bv. Huntington ● Meeste aandoeningen: homozygoten ernstiger dan heterozygoten ○ bv. achondroplasie ⇒ dominant & recessief = relatief Homozygoten voor dominante aandoeningen nt vaak tenzij ● Assortatief huwen ○ bv. Achondroplasie: partners ontmoeten elkaar omdat ze zo klein zijn ● Bep bevolkingsgroepen: consanguine huwelijken frequent

2.3 AUTOSOMAAL RECESSIEVE AANDOENINGEN ● ●

Tot uiting wnn beide allelen bep gen afwijkend Beide ouders carrier v 1 afwijkend allel (+ 1 normaal allel) → beiden afwijkind doorgeven = aandoening → homozygoot voor dat allel

2.3.1 Overervingspatroon

5

● ●

Kans kind aandoening als beide ouders drager: ¼ Aandoening evenveel bij jongens & meisjes + beiden ku drager z

Kans dragerschap familieleden bij persoon met recessieve aandoening ● Ouders obligate dragers: 1/1 ○ Uitzonderlijk de novo ● Gezonde broers & zussen: ⅔ kans dragerschap ○ Op moment bevruchting 50% kans dragerschap ● Elke grootouder: ½ ○ Verwaarlozen kans beide grootouders drager ● Kinderen dragers: 50% kans om allel met mutatie over te erven ● Tantes & nonkels: 50% kans drager zijn ● Opeenvolgende generaties → kans op dragerschap neemt af met 50% → a priori risico’s: gn rekening met de novo mutaties of dat nt-verwante partner drager is Mucovisidose ● 1/2000 pasgeborenen ● Bevolking: 1/22 mensen drager (vierkantswortel 2000 = 44 want zoals in kruisingstabel maar wrm delen door 2?) ● DNA test: 90% v alle mutaties opsporen ○ Negatieve test: nooit dragerschap 100% uitsluiten ○ Residuele kans op dragerschap na negatieve test = 1/220 AR aandoeningen = zeer zeldzaam ● Kans dragerschap = klein ● Risico kind met zelfde recessieve aandoening: laag voor kinderen van verdere familieleden ○ Kans partner zelfde zz aandoening = laag ○ Nt zo voor frequente aandoeningen (bv. mucovicidose)  of consanguiniteit Kans 2 partners drager zelfde gemuteerde allel → neemt toe bij consanguiniteit ● Muco: consanguiniteit = gn verklaring ● Zz aandoeningen: hogere kans dat consanguiniteit oorzaak aandoening is ● In familie AR aandoening: hoog risico kinderen met consanguine ouders op aandoening ● Gn erfelijke aandoeningen in familie: toch hoger risico op erfelijke aandoeningen bij kinderen consanguine ouders ○ Gewone bevolking risico aangeboren aandoening: 3% ○ Neef-nicht: 6% (maal 2) ○ Achterneef-achternicht: 4,5% (maal 1,5) → empirische cijfers Verschil objectieve risico & subjectieve beleving ● bv. B  roer v 2 kinderen met zz AR aandoening ○ ⅔ kans drager ● Kans partner ook drager = 1/100 (incidentie aandoening = 1/40.000)

6

○

●

Recessieve aandoening met incidientie 1/40.000 hft carrierfrequentie v 1/100 → 1/100 x 1/100 x ¼ = 1/40.000 ○ ¼ van recessief, dan nog 2x maal iets zelfde om 1/40.000 uit te komen = 1/100 Kans aandoening voor elk vd kinderen = ⅔ x 1/100 x 1/4 = 1/600 ○ Objectieve risico: 1/600 is lager dan normale kans op aandoening (3%) → laag risico ○ Subjectieve beleving: 1/600 wordt als ‘hoog risico’ gezien door patiënt door persoonlijke ervaring in familie

Iedereen = drager v 3 à (4?) zz AR aandoeningen

2.3.2 Genetische heterogeniteit Allelische & nt-allelische heterogeniteit bij X-gebonden, AD, AR aandoeningen A. Allelische  heterogeniteit ● ●

●

In meest gnetische aandoeningen Versch mutaties in zelfde gen veroorzaken aandoening ○ bv. Muco: meer dan 500 versch mutaties in CFTR-gen → leiden allemaal tot verlies fctie gen AR aandoening: vaak op beide allelen versch mutatie = samengestelde heterozygoten = compound heterozygotes

B. Niet-allelische  heterogeniteit ● ● ●

Mutaties in versch genen veroorzaken aandoening Klinisch: vaak nt ku uitmaken welk gen betrokken = beperking DNA diagnostiek Verklaart wrm kans op doofheid bij kind 2 dove ouders beperkt is = 10% (want in versch genen moet mutatie terechtkomen)

Gevolgen kliniek ● Genotype-fenotype correlatie ○ Ernst mutatie bep door type mutatie → ernst voorspellen ○ Soms versch mutaties in zelfde gen 2 aparte erfelijke ziektes ■ bv. Bep mutaties in CFTR-gen veroorzaken mucoviscidose, andere mutaties in zelfde gen veroorzaken congenitale bilaterale afw’heid vas deferens (CBAVD) ● Interfamiliale variabliteit groter dan intrafamiliale varibiliteit ○ Graad ernst meer gelijkend bij personen zelfde familie dan tss personen versch families (met vaak versch mutatie) ● DNA diagnostiek ○ Vaak nt eenvoudig als genetische heterogeniteit is ○ Mutaties opsporen: hele gen of meerdere genen onderzoeken → grote genen met veel exonen ■ Arbeidsintensief ■ Kan lang duren ■ Duur 7

●

Populaties versch spectrum v mutaties ○ Genetische test die slechts gedeelte mutatie opsporen → enkel waarde in bep bevolkingen ○ bv. Mucoviscidose, specifieke BRCA mutaties bij Joden

2.3.3 Bijzondere situaties en autosomaal recessieve aandoeningen A. Uniparentele  isodisomie ● ●

Zeer uitzonderlijk Kind beide exemplaren bep chroms v 1 ouder overgeërfd ○ Als het mutatie voor rec aandoening bevat: homozygoot daarvoor

B. Pseudodominantie ●

●

Bij frequente recessieve aandoeningen (bv. hemochromatose)  OF Bij consanguiniteit ○ Partner persoon met aandoening kan ook drager z ○ Kinderen risico: 50% Ziekte in meerdere generaties → valse indruk dominant overervingspatroon

2.4 WAAROM HEBBEN BEPAALDE MUTATIES EEN DOMINANT EN ANDERE EEN RECESSIEF EFFECT? Gen op zich =/

dominant of recessief → effect v bep mutatie op het fenotype wel

Aandoening veroorzaakt door … & oplossing ● Haploinsufficientie ○ Opl: toedienen normaal eiwit ● Dominant negatief effect ○ Negatief effect neutraliseren Microarray: microdeletie gevonden ● In microdeletie gen voor AD aandoening ● Deletie (of duplicatie): resulteert in 50% vh genproduct (half gen is gedeleteerd?) → veroorzaakt het aandoening of nt?

2.4.1 Inactiveren bepaald gen - autosomaal recessieve overerving of autosomaal dominant (Haploinsufficientie) Systematische studies bij muis nr effect inactiverende mutatie = loss-of-function 1. Autosomaal recessieve overerving ● Systematische studies bij muis nr effect inactiverende mutatie = loss-of-function ● 90% heterozygote muizen = normaal ● Enkel wnn 2 drager muizen kruisen → homozygote muis → aandoening → recessief ○ 1. Normale gen domineert boven mutatie die ander allel uitschakelt ○ 2. Helft genproduct = voldoende voor normale fctie 8

○

● ●

Zo voor meeste enzymes

bv. 21hydroxylase deficiëntie & congenitale bijnierschros hyperplasie Diploïd: bescherming tegen loss-of-function mutaties We ku grote chromosomale deleties dragen, meerdere genen gedeleteerd → toch gn fenotypisch effect

2. Autosomaal dominant: Haplo-insufficientie ● 10% heterozygote muizen: afwijkend fenotype ● Haplo-insufficientie ○ Effect abnormale allel domineert boven normale ○ Halve dosis gen product is nt genoeg → voor die locus: persoon is haploïd (?allebei nodig (gezien als 1) en gn 2 waarvan er 1 kan wegvallen?) Haplo-insufficientie gezien bij 1. Eiwitten waarvoor precieze dosis zeer belangrijk is ● Eiwitten met regulerende fctie bv. transcriptiefactoren ○ bv. Embryogenese: transcr veel genen nauwkeurig geregeld door versch inhiberende & stimulerende invloeden door transcrfactoren ○ In cel dosis bep transcrfactor gehalveerd → kan transcr gen volledig w  ijzigen → afwijkend fenotype ● Trisomie: dominant effect ○ Dosis bep kritische proteïnen gewijzigd ● CNV’s ○ Kans op afwijkend fenotype groter bij deletie dan duplicatie ○ Meer normale mensen met grote duplicatie dan deletie 2. Eiwitten waarvan grote hoeveelh geproduceerd w ● ?Vermindering met 50% hft wel effect? ● bv. Collageen: opgebouwd uit 3 aparte collageentypes ○ Collageen II in kraakbeen & oog ○ Loss-of-function mutaties in Collageen II → dominant effect → skeletafwijkingen (kleine gestalte) & oogafwijkingen (Stickler syndroom) Dominant negatieve mutaties ● ● ●

Mutaties werken fctie normale (wild type) allel tegen Bij mutaties in proteïnen die als multimeren functioneren bv. Dominant negatieve mutatie in Collageen type II ○ Afwijkende collageenketens (bestaat uit 3) → invloed op normale ketens ○ Minder collageen II geproduceerd dan bij haploinsufficientie → fenotypisch effect is dus erger

2.4.2 Gain-of-function mutaties ●

Nieuwe fctie / toename v fctie door mutatie 9

●

Achondroplasie ○ Mutatie in FGFR3-gen (fibroblast growth-factor receptor 3) ○ Deletie gen: gn achondroplasie → mechanisme is dus nt haploinsufficiëntie ○ Mutatie: constitutieve activering gen, ook in afw’heid ligand → wel achondr. ■ Receptor om embr chondrocyten in groeikraakbeenschijven lange beenderen ■ Activering receptor: verminderde proliferatie chondrocyten → beperkt groei lange beenderen ○ Beide receptoren zelfde mutatie → nog grotere toename apoptose → daarom homozygoten voor Achondroplasie ernstiger aangetast

1 gen → meerdere aandoeningen → meerdere overervingsvormen ●

Versch mutaties in gen ku versch effect hbb op eiwitfctie ○ Versch aandoening veroorzaken ○ Versch overervingspatroon

Vb. 1: ● Gain-of-functie mutaties in MSX2 gen → craniosynostose ○ Vroegtijdige verbening schedelnaden ● Haploinsufficientie → vergrote foramina parietalia ○ Onvolledige ossificatie vh os parietale Vb. 2: ● Mutaties in collageen VII → epidermolysis bullose dystrophica ○ Huidafwijking met blaarvorming ● Afh v effect mutaties is overerving ○ Recessief: loss-of-functie mutaties ○ Dominant: dominant negatief effect Vb. 3 ● Bep Na+ kanaal in zenuwcellen: betrokken in pijn sensatie ● Loss-of-functie mutaties: autosomaal recessieve aandoening ○ Ongevoeligheid voor pijn ● Gain-of-functie mutaties: dominant ○ Overgevoeligheid voor pijn = paroxysmal extreme pain disorder

2.5 X-GEBONDEN OVERERVING 2.5.1 Hogere biologische fitness vrouw Hogere biologische fitness vrouw → hogere levensverwachting → verminderde mortaliteit op elk moment vh leven, vanaf conceptie Sex ratio: Verhouding mannen / vrouwen in bevolking, op bep leeftijd A. Verhouding  man/vrouw in België in fctie vd leeftijd 10

● Per leeftijdsgroep v 5j & per 1000 inwoners ● Kinder- & adolescentenleeftijd: meer jongens ● Vruchtbare leeftijd: evenwicht ● Oudere leeftijd: meer vrouwen → blijft toenemen = op alle leeftijden hogere mortaliteit bij jongens in vergelijking met meisjes B. Sex  ratio in Vlaanderen bij de geboorte = gemiddeld 105/100 ● ● ●

Meestal cte in bep bevolking Wijzigingen: kan door veranderingen in omgeving bv. natuurramp Rokende ouders = verlaagde sex ratio = meer meisjes in verhouding

C. Sex  ratio en mortaliteit prenataal en perinataal Vroege miskramen: 3e trimester miskramen: Neonatale mortaliteit:

160/100 140/100 122/100

D. Sex  ratio bij bevruchting ●

●

●

Hogere mortaliteit mannelijke embryo’s & foetussen → schijnbare tegenstelling met meer jongens geboren ○ = bij bevruchting groter #mannelijke dan vrouwelijke zygoten ○ Sex ratio embryo’s: 1,53 → groter verlies mannelijke embryo’s, foetussen en kinderen compenseren → daarom meer mannelijke zygoten → zodat op vruchtbare leeftijd verhouding 1/1 is Zaadcel met Y-chroms grotere kans eicel bevruchten dan zaadcel X-chroms ○ Scheiden X en Y-dragende zaadcellen gebruikt voor geslachtsselectie → nt effectief → voor preventie X-gebonden aandoeningen nt geschikt Sterk toegenomen sex-ratio sommige landen (= meer jongens in verhouding) → door onderbreking zwangerschappen vrouwelijke foetus

E. Verklaring  verschil in biologische fitness 1. Man hft Y-chroms, vrouw nt ● Genetisch verschil ● SRY-gen op Y-chrom → differentiatie primitieve gonade tot testis → mannelijk ontwikkelen 2. Man maakt testosterone, vrouw minder ● Hormonaal verschil ● Invloed SRY: primitieve gonade → testis met Leydig cellen → produceren T ● Metabole effecten dragen bij tot verminderde levensverwachting man ○ bv. risico cardiovasculaire ziekten 3. Man hft 1 X-chroms, vrouw 2 ● Genetisch verschil ● X-chroms bevat groot #genen 11

●

Mannen: 1 X-chroms = hemizygoot voor die genen ○ Mutatie in X-gebonden gen komt tot uiting ● Meisjes: 2 X-chroms ○ Meeste X-gebonden aandoeningen recessief → normale allel op andere X-chroms zorgt ervoor aandoening nt tot uiting 4. Man erft X-chroms steeds van moeder, vrouw hft X-chroms v moeder & vader ● Bep genen op X-chrom...