Histonen - uitleg / Genetica PDF

Preview

Summary

uitleg over histonen - Genetica (examenvraag)...

Description

Wat zijn histonen en wat is hun functie? Histonen zijn specifieke eiwitten die samen met het DNA in de celkern het chromatine gaan vormen. Ze dienen als bouwsteen voor de nucleosomen die het DNA dragen. De 8 histonen vormen een eiwitbolletje dat een kern gaat vormen waarlangs het lange DNA molecuul is gewonden. Om transcriptie te kunnen ondergaan dient de promotorregio van een gen beschikbaar te zijn voor een binding van het RNA polymerase & een aantal bijkomende transcriptie factoren. Een promotor gaan niet of slecht bereikbaar zijn voor het RNA polymerase indien hij zich in het heterochromatine bevindt of indien er nucleosomen op gebonden zijn. Een eerste belangrijke stap is dus manipulatie van de chromatinestructuur en positie/vasthechting van de histonen – eerste belangrijke niveau van de genregulatie & cruciale component van de epigenetische overerving. 

Epigenetische code : cruciaal : DNA sequentie wordt niet veranderd, een aantal modificaties worden aangebracht die het chromatine moduleren tussen de open en gesloten toestand of die op een andere manier de transcriptie beïnvloeden. o Bestaat enerzijds uit de DNA modificatie code & anderzijds uit een histoncode

Histoncode : vroeger : modificaties aan de histonen zijn voldoende om ze sterker of minder sterk op het DNA te doen binden – regelen modificatie tussen open en gesloten chromatine. De histoncode = veel complexer – tal van verschillende types histonmodificaties – kunnen activerend of inhiberend zijn. Een gevolg van de wisselwerking tussen de verschillende histonmodificaties = veel verschillende combinaties mogelijk zijn & het effect is niet altijd duidelijk Vb :       

Methylatie Fosforylatie Acyl modificaties Ubiquitinatie Sumoylatie Glycosylatie ADP-ribosylation

DNA & histon modificaties kunnen het chromatine moduleren tot 4 verschillende toestanden :     -

Actief chromatine : transcriptie is actief bezig in open chromatine Paraat chromatine : chromatine is open maar er is nog geen transcriptie bezig – activatie signaal kan de transcriptie doen starten Bivalent chromatine : zowel activerende als inhiberende modificaties – balans tussen open en gesloten Onderdrukt chromatine : chromatine is gesloten & transcriptie wordt onderdrukt Bekendste voorbeeld van regulatie door stem-loop structuren kan je terug vinden bij mRNAs van de histonen – ze hebben aan hun 3’ uiteinde geen poly(A) staart maar wel een stem-loop die op het einde van de S-fase wordt herkend door een stem-loop binding proteïn (SLBP) waarna het mRNA snel wordt afgebroken.

-

miRNAs zijn naast de regulatie via het knippen of blokkeren van mRNAs ook betrokken bij het aanbrengen van de epigenetische code via het effect op histonmodificaties en DNA methylatie van promoters.

Histonen bevatten dus gedeelten die gemodificeerd kunnen worden (methylering, acetylering) waardoor de associatie tussen de DNA en de eiwitten wordt versterkt of verzwakt (=histoncode) Beta globine cluster en hemoglobinepathie 

Hemoglobinepathie : vorm van een tekort van zuurstof – mensen hebben geen hemoglobine – maken geen beta cluster o Beta cluster gaan sequeneren – kan je mutaties vinden o Gen : normaal – aan de cluster was niets abnormaal te zien o Ervoor zit een LCR: locus control region = daar was een stukje uit = de genen zelf waren normaal o LCR worden herkend door bepaalde eiwitten – die gaan de chromatine gaan openvouwen o LCR is defect – eiwitten kunnen er niet op binden – alles blijft heel gesloten : globinegenen in dicht gepakt chromatine

nucleosoompositie - Beta globine cluster en hemoglobinepathie cluster zit LCR voor – waar bepaalde eiwitten op gaan binden nucleosomen : parelsnoer van histonen  in fibroblasten waar beta globineproductie – niet gebeurt gaan de nucleosomen heel netjes naast elkaar zitten : gaat LCR niet beschikbaar zijn : fibroblasten gaan geen hemoglobine produceren. RBC : hoofdactiviteit – nucleosomen thv de LCR & promotoren weggenomen worden zodat het open is & beschikbaar is voor allerlei controle elementen – lcr eiwitten = plaatsen en verplaatsen van nucleosomen, wegnemen van histonen, enz....