II. Mécanismes fondamentaux de la neurotransmission PDF

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L2 Psychologie année 2017/2018...

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Mécanismes fondamentaux de la neurotransmission

30/01

Objectifs du cours :  Savoir définir les deux types de synapses : synapses électriques et chimiques.  Savoir définir les deux types de récepteurs : récepteurs ionotropes et métabotropes.  Savoir expliquer simplement le fonctionnement des récepteurs ionotropes et métabotropes.  Savoir présenter de façon synthétique les principaux neurotransmetteurs : GABA, Noradrénaline, Sérotonine, Dopamine, Glutamate.

I.

Les synapses 

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Quand on prescrit un psychotrope : ce qu'on observe au final, c'est la résultante globale de la modulation des contacts neuronaux, sachant que ces contacts, on n’a pas de définition précise de ce qu'ils sont dans le cerveau du patient. Pour une synapse donnée : Le neurone AVANT la synapse = neurone présynaptique. Le neurone APRÈS = neurone post-synaptique.

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Quand on voit le nombre potentiel de connexion du neurone, le système est bcp + compliqué que dans la théorie. Il peut y avoir connexion au niveau dendro-dendritique, axo-dendritique, axo-extracellulaire, axosomatique, etc. Les différentes localisations des synapses :

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De plus, le cerveau n'est pas une structure figée, il est plastique, ce qui est visible de deux manières

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Création de nouveaux neurones : potentiel de modification des connexions neuronales  toute la vie. Notamment grâce à l'activité physique, les apprentissages, les environnements stimulants, les interactions sociales, etc. En revanche, il peut diminuer la neurogenèse, notamment en cas de stress. - Ces connexions établies peuvent se modifier  plasticité synaptique. Quand on donne un neuroleptique pour moduler la neurotransmission, on va avoir un impact sur un système plastique, qui peut s'adapter. La neurotransmission peut être décrite comme un jeu complexe d'acteurs variés, dans lequel on retrouve les neurotransmetteurs, les récepteurs, les seconds messagers, les gènes, les produits de ces gènes. Et chacun de ces éléments a un rôle fondamental dans la neurotransmission & ils sont, au final, des cibles potentielles de l'action des psychotropes. Ils sont aussi des cibles possibles impliquées ou non, dans les troubles mentaux. Les travaux actuels font émerger, 2 grands types de synapses : - Synapses électriques : (rares) permet au PA de passer directement d'une membrane à l'autre. Localisée notamment dans l'hypothalamus, certaines régions du cortex, cervelet & thalamus. Ce sont des neurones directement connectés, le courant électrique passe d'un neurone à l'autre, pas de neurotransmetteur. Ce qui permet de faire le lien, ce sont des jonctions communicantes.  Pas de relai chimique, donc transmission électrique est très rapide & l'autre avantage : le signal électrique peut passer dans les 2 sens . Neurones qui participeraient au processus de mémorisation. - Synapses chimiques : cas de la plupart des synapses : (canal ionique) & métabotrope (protéine G). Elles permettent le passage de l’influx électrique par la libération de molécules chimique, on parle de neurotransmetteurs. Cela part de la théorie de Golgi avec l'idée que les cellules ne sont pas en contact, il émet l'hypothèse que les neurones se mettaient côte à côte et formaient un " pont" grâce à la neurotransmission chimique. A l’heure actuelle : + de 200 neurotransmetteurs, & pour 1 neurotransmetteur, on peut identifier jusqu’à 7 récepteurs différents. Cerveau : structure connectée, organisée dans l’espace & les neurones = structure ayant une réponse modulée dans le temps. L’effet de la transmission synaptique dépend donc : - Type de neurotransmetteur. - Type de canal ionique couplé au récepteur. Neurotransmetteur excitateur = PPSE = potentiel postsynaptique excitateur. Neurotransmetteur inhibiteur = PPSI = potentiel postsynaptique inhibiteur.

II.

La transmission synaptique

III.

Les différents types de récepteurs

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Le récepteur ionotrope correspond à 1 canal ionique sur lesquels se fixe le neurotransmetteur qui va ouvrir ces canaux. Les récepteurs métabotropes : les neurotransmetteurs se fixent sur 1 protéine de la membrane des neurones & c’est cette fixation qui va, par la suite, agir sur un canal ionique. Cette action se fait par le biais de relais, grâce à des protéines G. Dans ce cas, il y a une cascade d’événements qui vont lier 1 protéine récepteur à un canal. Dans cette cascade d’événement on distingue des messagers appelés messagers intracellulaires. Ce système permet au cerveau d’avoir des réponses extrêmement variées.  COMPLEXITE du système & capacité des neurones à moduler la neurotransmission. Quand on prescrit un psychotrope  module la neurotransmission  modifie l’activité électrique. Mais ils peuvent aussi jouer sur la régulation ou l’expression de certains gènes. Le psychotrope a un effet ponctuel + 1 trace gardée par le cerveau qui peut rester pendant très longtemps. Système de transduction : neurotransmetteur, son récepteur et il va pouvoir cibler un ensemble de canaux par le biais des mécanismes de transduction = avec 1 neurotransmetteur, agir sur l’ensemble du neurone. 1) Les récepteurs ionotropes

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Structure : Assemblage de sous unités protéiques délimitant un pore. Mécanismes : - Fixation du transmetteur. - Modification de la conformation des protéines. - Ouverture du pore, passage d’ions, PPS. - Mécanisme rapide et de brève durée. Régulation : - Par la dépolarisation. - Par action chimique -Récepteur Gaba. 2) Les récepteurs métabotropes 

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Structure : - Une protéine transmembranaire fixant un neurotransmetteur. - Boucles internes se lient à la protéine G. - Ne comportent pas de canaux ioniques. - Cascade de réactions biochimiques : activation de protéine G. Effecteurs : canaux ioniques, enzymes assurant la synthèse de seconds messagers.  20 types de protéines G différentes.

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La sous unité Gα-GTP (parfois Gβy) active une série de réactions en cascade. Les intermédiaires chimiques ou seconds messagers agissent: - Sur des canaux ioniques. - Sur le métabolisme du neurone. - Ou modulent l’expression génique. Lenteur de la transmission. Amplification du signal. Mécanisme : les 2nds messagers.

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1-La protéine G libère le GDP et l’échange contre du GTP du cytosol. 2-La sous-unité Galpha associée au GTP stimule les protéines effectrices : adényl cyclase qui transforme l’ATP en AMPc, l’élévation des taux d’AMPc active une enzyme la protéinase A (PKA). - 3-La sous-unité alpha exprime une activité GTPase qui transforme le GTP en GDP ce qui a pour effet un retour à l’état de repos. - Souvent les enzymes en aval : PKA, PKC, CaMK, phosphorylent des canaux ioniques et influencent leur ouverture ou leur fermeture. Mécanisme : modulation de l’expression génique : - Action sur les protéines régulatrices de la transcription des gènes qui codent la synthèse des médiateurs ou des protéines des canaux ioniques ou des récepteurs… - Lent : minutes ou heures. - Durable : semaines, mois … - Codage à long terme …

IV. 

Les Neuromédiateurs

Critères : - Être synthétisée par le neurone. 4

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Etre présent dans la terminaison pré-synaptique. Etre libérée de façon Ca++ dépendante en quantité suffisante pour exercer une action sur l’élément postsynaptique. - Être inactivée de façon spécifique. On connait aujourd’hui + de 100 neuromédiateurs. Acétylcholine (impliqué dans la contraction musculaire). Amines biogènes (dérivés d’acides aminés) : - Noradrénaline, antidépresseurs. - Dopamine, neuroleptiques. - Sérotonine. Antidépresseurs. Acides aminés : - Acide gamma-aminobutyrate (GABA), hypnotiques & anxiolytiques. - Glycine, Glutamate. Neuropeptides : Endorphines, Enképhalines. La réponse donnée par un neurotransmetteur est déterminée par la nature & le nombre total de ces récepteurs à une échelle neuronale & par la réponse induite du neurotransmetteur lorsqu’il se fixe sur son récepteur. On a de nombreuses possibilités de réponses suite à la fixation des neurotransmetteurs à l’échelle synaptique. Les psychotropes vont donc venir moduler la réponse des neurotransmetteurs en ciblant les récepteurs et/ou la réponse induite et/ou la production de ces neurotransmetteurs et/ou la dégradation de ces neurotransmetteurs. 1) L’Acétylcholine (pas évalué)

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Acétylcholine (Ach) : neurotransmetteur excitateur très répandu qui a un rôle dans le SNC & SNP. Dans le SNC, il est entre autres impliqué dans l’éveil, attention, la colère, l’agression, la sexualité & la soif. Système nerveux périphérique : - Jonction neuromusculaire. - Système nerveux autonome (parasympathique). Système nerveux central : - Interneurones et neurones de projection (ex : striatum: motricité; hippocampe: mémoire…). - Systèmes modulateurs diffus (contrôle des fonctions cognitives et des comportements). - Alzheimer, Parkinson … 2) Systèmes neuromodulateurs monoaminergiques : Dopa, nora, séroto

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Neurotransmetteurs impliqués dans les phénomènes émotionnels. Diff hypothèses selon laquelle ces neurotransmetteurs sont impliqués dans des troubles psychiques : - Utilisation d’anti-dépresseurs : augmentent la quantité de sérotonine & de noradrénaline. - Certaines situations comme le stress, peuvent diminuer ces monoamines. Les monoamines interviennent/participent aux fonctions cognitives & on propose l’hypothèse, que le dysfonctionnement du système monoaminergique puisse être impliqué dans les troubles mentaux. Il existe une pharmacologie dédiée aux monoamines & qui va agir sur le taux de ces neurotransmetteurs. Les SPA modulent aussi le niveau de monoamine cérébrale & induisent des modifications du comportement. Ex : ecstasy est un puissant sérotoninergique, ça permet de vider les neurones sérotoninergiques rapidement. Mais une fois épuisé, il y a un vide & des conséquences potentiellement graves sur le comportement. A. La noradrénaline : une catécholamine  Synthèse & dégradation

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Synthétisée dans les neurones noradrénergiques, ceux-ci produisent de la noradrénaline à partir d’une molécule nommée la tyrosine suivant une chaine de synthèse (même chaine que la dopamine). Libérée dans un espace synaptique & ensuite dégradée. La noradrénaline est synthétisée à partir de la dopamine. En effet sous l'action d'une enzyme la dopamine -béta- hydroxylase : dopamine donne noradrénaline. La noradrénaline peut être aussi transformée et donner l'adrénaline. La noradrénaline est dégradée sous l'action de deux enzymes : - La MAO (mono amine oxydase) (A et B). - La COMT (cathecholamine-O- méthyl-transférase).  Récepteurs noradrénergiques 

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2 types de récepteurs α et β tous métabotropes : - α 1: protéine G, postsynaptique, dépolarisant, excitateur. - α 2: protéine Gi, présynaptique, parfois autorécepteur, inhibiteur. - β 1: protéine Gs, autorécepteur et postsynaptique, activateur. - β 2: protéine Gs, postsynaptique, activateur, présent surtout sur les cellules gliales. - β3. Ces Neurones sont organisés sous forme de voie noradrénergiques.  Voies noradrénergiques

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Les neurones noradrénergiques sont regroupés dans trois noyaux : - Le locus coeruleus : peu de neurones environ 10000 mais de nombreuses de terminaisons axoniques. Le locus coeruleus innerve de nombreuses structures de cerveau : néocortex, hippocampe, amygdale, thalamus, hypothalamus. - L'aire tegmentale latérale. - Le groupe médullaire dorsale. Les neurones émettent des projections qui viennent moduler le fonctionnement de ces zones cérébrales : - Cortex frontal. - Cortex préfrontal. - Cortex limbique. - Cervelet. - Tronc cérébral.  Localisation et effets biologiques

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Peu de neurones mais très ramifiés. Système du Locus coeruleus : - Se projette sur tout le cortex, de nombreuses structures sous corticales et moelle épinière. - Inhibiteur, augmente la sensibilité aux afférences sensorielles en diminuant les décharges spontanées. - Eveil, humeur, attention, émotions, - Apprentissage, mémoire, stress … Système tegmento-bulbaire : - Origine tronc cérébral, nombreuses projections. - Contient des neurones nad. Et ad. - Contrôle des fonctions végétatives et neuroendocrines. - Dépression, épilepsie, Parkinson… - Hypertension artérielle.

B. La dopamine 6

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Dopamine : monoamine de la classe des catécholamines. Découverte dans les années 1950 par Carlson. Essentielle dans le comportement. Intervient dans différents processus tels que la locomotion et la motivation. Fondamentale dans le circuit de récompense. Le cerveau est structuré à ce que certains réseaux neuronaux soient dédiés à son plaisir & son bien-être. Impliquée dans certaines pathologies comme Parkinson ou la schizophrénie. Impliquée aussi dans les effets des drogues.  Synthèse & dégradation

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Elle est synthétisée dans les neurones dopaminergiques & ce neurotransmetteur est libéré dans l’espace synaptique & dégradé par voies enzymatiques, la dopamine est dégradée par les mêmes systèmes que la noradrénaline.  Récepteurs dopaminergiques

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La dopamine va ensuite se fixer sur ses récepteurs, on a actuellement identifié plusieurs types de récepteurs, on distingue actuellement 5 types de récepteurs dopaminergiques. Les récepteurs dopaminergiques sont subdivisés en 5 grandes catégories et en 2 grandes familles : tous métabotropes. D1 LIKE : -D1 : protéine Gs (AMPc) ou Gp (IP3, DAG). D5 : Protéine Gs. D2 LIKE: D2 : protéine Gi, parfois Gk (ouvre canaux K+), parfois autorécepteurs. D3 : Protéine Gp, parfois autorécepteurs. D4 : Protéine Gp. Postsynaptiques : participent à la transmission du message nerveux. Présynaptiques : modulent la libération de neurotransmetteurs (D2). Autorécepteurs : hyperpolarisation, inhibition de la Tyrosine hydroxylase et/ou répriment la libération de DA.  Les voies dopaminergiques

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Les corps cellulaires des neurones dopaminergiques sont principalement localisés dans la substance noire et l'aire tegmentale ventrale. Les neurones de la substance noire projettent vers deux régions du striatum : noyau caudé et putamen : voie nigro striée. 7

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Les neurones de l'aire tegmentale ventrale projettent vers le striatum ventral (noyau accumbens), l'amygdale, l'hippocampe, le tubercule olfactif et certaines aires corticales (cortex préfrontal, cortex entorhinal et cortex cingulaire).  Localisation et effets biologiques

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Le groupe mésencéphalique : Voie nigrostriatale : motricité volontaire. Voie mésocorticolimbique : éveil, attention, motivation, cognition, mémoire, humeur, plaisir (voie hédonique, système de récompense…). Le groupe hypothalamique : Hypophyse : contrôle/production hormonale. Aire préoptique : thermorégulation. Hypothalamus : Pression artérielle, comportements fondamentaux. Moelle épinière : vomissement, péristaltisme intestinal, vasodilatation rénale.  Parkinson, schizophrénie, accès maniaques, dépression, Alzheimer, dépendance toxicomaniaque.

C. La sérotonine 

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Sérotonine ou encore 5-hydroxy-tryptamine (5-HT), est une monoamine. Elle a d'abord été identifiée comme étant le facteur libéré par les plaquettes sanguines entraînant une contraction des vaisseaux sanguins, c'est aussi un des principaux neuromodulateurs du système nerveux central. Découverte des 1868, on lui donne le nom de sérotonine en 1930, sero pour sérum et tonine pour sa fonction tonique. On la découvre plus tard dans le cerveau. Sérotonine dans l'organisme : 90% muqueuse gastrointestinales. 9% plaquettes sanguines. 1% système nerveux central.  Synthèse & dégradation

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Précurseur : Tryptophane AA qui dépend de l'apport alimentaire. Etape limitante : disponibilité en tryptophane. Sérotonine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Elimination : Par recapture à 80%(transporteur). Intracellulaire par la MAO type A. Produit de dégradation : 5HIAA. Dégradée par des voies enzymatiques, les mêmes que pour la NA & l’A, en revanche il peut être en majorité recapté.  Récepteurs

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Nombreux : 5HT1 à 7 et sous types de « a » à « f ». Tous métabotropes sauf 5HT3. 5HT1: protéine Gi/o, inhibiteur, pré, auto ou postsynaptique. 5HT2: Protéine Gp (DAG, IP3), activateur. 5HT3: ionotrope, (Na+), activateur. 5HT4: protéine Gs, activateur. 5HT5: postsynaptique (mécanisme inconnu). 5HT6 et 7: protéine Gs, activateurs. 8

 Voies sérotoninergiques  

Les corps cellulaires des neurones sérotoninergiques sont principalement regroupés dans : les noyaux du raphé du tronc cérébral. Les projections des neurones sérotoninergiques se font vers l'ensemble des zones du cerveau , ce qui explique le nombre important de fonctions dans lesquelles ce neurotransmetteur est impliqué.  Les neurones émettent des projections qui viennent moduler le fct de ces zones cérébrales : - Cortex frontal. Ganglions de la base. Cortex limbique. Moelle épinière. Tronc cérébral. Hypothalamus. Corps cellulaires dans le Raphé (tronc cérébral).

 Localisation & effets biologiques  

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Soma dans les noyaux du Raphé, nombreuses cibles neuronales et non neuronales : Tronc cérébral : sommeil. Moelle épinière : contrôle sensoriel, moteur, nociceptif. Cortex frontal : humeur. Aires limbiques : anxiété, émotion. Ganglion de la base et hypothalamus (impliqués dans les TOC et les comportements alimentaires pathologiques) Régulation des comportements : alimentaire, sexuel, rôle dans la mémoire, l’agressivité, l’attention…  Dépression, anxiété, phobies, psychoses … 3) L’acide gama amino butyrique : GABA L'acide γ-aminobutyrique (GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux, plus précisément, central chez les mammifères et les oiseaux. C'est un neuromodulateur qui est reconnu comme étant inhibiteur à l'âge adulte mais qui est excitateur lors du développement embryonnaire de l'Homme. Il possède par ailleurs un rôle neurotrophique, c'est-à-dire qu'il favorise la croissance de certains neurones. Environ 30% des neurones du cerveau. Il est présent dans les interneurones. Ils sont inhibiteurs, ils sont fondamentaux dans la régulation du fonctionnement nerveux. A. Synthèse

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Complètement différent du système monoaminergique & se fait à partir du glutamate, ce dernier étant luimême un neurotransmetteur. B. Récepteurs gabaergiques

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3 types de récepteurs : 2 ionotropes & 1 métabotrope.

GABAA : ionotrope, canal Cl-, postsynaptique. 9

- Possèdent des sites de régulation. - Ouverture brève. - Responsable de l’inhibition précoce. GABAB : métabotrope, (Gi/o) : pré et postsynaptique Responsable de l’inhibition tardive. GABAC : ionotrope, canal Cl-  Affinité plus grande mais activation plus lente que A.

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C. Localisation & effets biologiques • • • • • • •

Il n'existe pas de voies gabaergiques à proprement parler. Présent dans tout le système nerveux central = système modulateur. Interneurones et neurones de projections. 95% des neurones du striatum sont des neurones gaba (contrôle de la coordination motrice). Nombreux dans le cortex, l’hippocampe, le thalamus… Impliqués dans les sensations, le cycle veille-sommeil, les fonctions cognitives … Epilepsie, insomnie… 06/02

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A retenir : - SNC est vue comme un réseau de neurones, la majorité des connexions se font par le biais de la neurotransmission chimique, mais au-delà de ça on a identifié d’autres synapses, on continue à découvrir des choses  ...