Il metabolismo energetico PDF

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Riassunto sul metabolismo energetico...

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LE TRASFORMAZIONI CHIMICHE NELLA CELLULA Per metabolismo si intende l’insieme di reazioni chimiche che degrada e sintetizza le biomolecole cellulari. Svolge tre funzioni principali: 1. Ricavare energia utile per la cellula attraverso la degradazione di sostanze nutrienti 2. Convertire i nutrenti in molecole utili per la cellula 3. Sintetizzare macromolecole e polimeri a partire dai precursori Il metabolismo è costituito da due fasi distinte ma interconnesse: 

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Il catabolismo (libera energia) comprende le reazioni di degradazione. Si basa prevalentemente sull’ossidazione di monosaccaridi, acidi grassi e amminoacidi e porta alla formazione di prodotti di rifiuto (CO2, H2O, scorie azotate). Le reazioni sono esoergoniche, e quindi spontanee (ΔG < 0), determinando il rilascio di energia che viene immagazzinata all’interno delle cellule sotto forma di ATP. L’anabolismo (assorbe energia) comprende l’insieme di reazioni di sintesi e condensazione. Permette di ottenere una grande varietà di macromolecole come le proteine. Le reazioni anaboliche sono endoergoniche e non sono spontanee (ΔG > 0) dal punto di vista termodinamico, avvengono grazie alla partecipazione di molecole di ATP che si scindono e forniscono l’energia necessaria alle reazioni (accoppiamento a reazioni fortemente esoergoniche).

Le reazioni cataboliche e anaboliche sono regolate all’interno di vie metaboliche. Una via metabolica è una sequenza di reazioni chimiche catalizzate da specifici enzimi in cui il prodotto della prima reazione fa da reagente della seconda e così via fino al prodotto finale. Le vie metaboliche sono strutturate in modo diverso a seconda che appartengano al catabolismo, metabolismo terminale o anabolismo. Le vie cataboliche sono convergenti cioè partono da numerosi substrati diversi e portano a poche molecole semplici. Nella maggior parte delle cellule le vie cataboliche convergono portando alla formazione di un catabolita noto come Acetil-CoA il quale alimenta una via metabolica ciclica chiamata Ciclo dell’acido citrico (liberazione di CO2). Questo è una via metabolica terminale. Il metabolismo terminale completa l’ossidazione e la degradazione delle molecole di partenza e produce coenzimi ridotti. Le vie anaboliche partono da pochi precursori semplici per dare origine a numerose molecole complesse, è pertanto costituito da vie anaboliche divergenti. L’energia ottenuta dall’ossidazione di sostanze organiche viene immagazzinata nelle molecole di ATP (la principale fonte di energia delle cellule). ATP è una molecola ad alta energia di idrolisi. Nella reazione di idrolisi dell’ATP, quindi, quando viene idrolizzato uno dei due legami fosfatofosfato si libera una quantità di energia molto superiore, questo dovuto al fatto che l’ATP è relativamente instabile (i prodotti sono molto stabili). Il metabolismo si basa su reazioni di ossidoriduzione in cui agenti ossidanti acquistano elettroni dal substrato che deve essere ossidato riducendosi a loro volta. L’ossigeno è il più potente agente ossidante. Per la sua elevata reattività è potenzialmente pericoloso, per questo la sua azione deve essere circoscritta all’interno di reazioni controllate. Per limitarne l’utilizzo vengono impiegati due

coenzimi come principale agenti ossidanti: NAD+ e FAD. Questi si legano agli elettroni trasformandosi nella loro forma ridotta NADH e FADH2. Per mantenere le funzioni dell’organismo in diverse circostanze, l’attività metabolica è finemente controllata secondo il principio della massima economia: vengono prodotte solo le sostanze di cui si ha bisogno e soltanto nella quantità e tempi opportuni. Tre sono i meccanismi generali della regolazione del metabolismo: 1. Controllo dell’attività catalitica degli enzimi. È molto rapido e consiste nel controllo dell’attività dell’enzima (detto enzima chiave) che catalizza la reazione più lenta detta tappa chiave. L’attività catalitica è controllata attraverso tre meccanismi: allosterismo, modificazioni covalenti, inibizione enzimatica. Meccanismi di feedback: nel feedback negativo il prodotto finale della reazione inibisce gli enzimi all’inizio della via metabolica per evitare sprechi. 2. Controllo della concentrazione degli enzimi. È più lento e si basa sulla variazione delle concentrazioni intracellulari degli enzimi chiave. Questo avviene favorendo o ostacolando due processi: biosintesi e degradazione intracellulare dell’enzima. Si ha un incremento della concentrazione aumentando la biosintesi e riducendo la sua degradazione, al contrario di ha una riduzione. 3. Compartimentazione delle vie metaboliche. Consiste nella compartimentazione di enzimi e substrati in specifici distretti cellulari (infatti alcune vie si realizzano solo nel citoplasma, oppure nei mitocondri…). Gli intermedi si trovano separati da barriere fisiche rappresentate da membrane che circondano gli organuli. La loro concentrazione nelle sedi dipende anche dall’efficienza dei sistemi di trasporto.

IL GLUCOSIO COME FONTE DI ENERGIA Il glucosio è il monosaccaride più diffuso negli organismi viventi e il suo metabolismo fornisce gran parte dell’energia di cui le cellule hanno bisogno. Può essere pertanto considerato come combustibile universale. Il glucosio consiste nel principale combustibile nel processo di produzione dell’energia cellulare. La reazione tra glucosio ed ossigeno è infatti altamente esoergonica (tanto che l’energia liberata sarebbe sufficiente a produrre oltre 90 moli di ATP, ma ciò non accade in quanto il processo non si svolge in un’unica fase). La demolizione della molecola di glucosio ha inizio con la glicolisi, una via metabolica che converte il glucosio a piruvato. Essa può svolgersi:  

In presenza di ossigeno (aerobico) si ha la respirazione cellulare con degradazione completa delle biomolecole combustibili. Si svolge in tre fasi (vedi pag. 75) In assenza di ossigeno (anaerobico) si ha la fermentazione con demolizione incompleta del glucosio. Il piruvato viene trasformato di sostanze come il lattato e etanolo ancora ricche di energia.

GLICOLISI È la più importante via metabolica, demolisce la molecola di glucosio per trarne energia. Dal punto di vista chimico, la glicolisi determina una parziale ossidazione del glucosio: da una molecola a sei atomi di carbonio si ottengono due molecole di piruvato a tre atomi di carbonio, il processo si accompagna alla riduzione di due molecole di NAD+ a NADH che fornisce l’energia necessaria per formare due molecole di ATP. La glicolisi si svolge nel citosol e ha una resa energetica limitata (6% rispetto alla completa ossidazione). [Per questo in presenza di ossigeno le cellule trasferiscono il piruvato e il NADH nei mitocondri dove di completa il processo di respirazione. In assenza di ossigeno la via metabolica prosegue con la fermentazione]. La glicolisi comprende 10 reazioni, ciascuna catalizzata da uno specifico enzima, divise in due fasi: 1. FASE DI PREPARAZIONE vengono consumate due molecole di ATP per attivare il processo (fase endoergonica). Gli enzimi coinvolti appartengono alle famiglie delle trasferasi, isomerasi e liasi. L’ultima reazione è la conversione del diidrossiacetone in gliceraldeide 3-fosfato che prosegue nella fase di recupero. 2. FASE DI RECUPERO ENERGETICO vengono prodotte 4 molecole di ATP e 2 di NADH (fase esoergonica). Gli enzimi coinvolti appartengono alle famiglie delle ossidoreduttasi, trasferasi, liasi e isomerasi. Il processo di fosforilazione a livello del substrato permette di sintetizzare ATP (processo che si distingue dalla modalità principale di produzione di ATP ovvero fosforilazione ossidativa). L’ultima reazione porta alla formazione di due molecole di piruvato. La glicolisi è finemente regolata e si attiva solo in caso di necessità. La regolazione della glicolisi avviene attraverso il controllo allosterico della fosfofruttochinasi, l’enzima chiave, attivato da AMP (e fruttosio 2,6-bifosfato) e inibito da ATP e citrato.  

In condizioni di abbondanza energetica la glicolisi viene rallentata (ricca di ATP) In carenza energetica la glicolisi viene attivata e viene prodotta energia.

Lo svolgimento della glicolisi dipende dalla disponibilità del glucosio e dalla presenza adeguata del coenzima NAD+ ridotto a NADH. Infatti perché la glicolisi possa procedere è necessario che il NAD+ venga continuamente rigenerato attraverso la riossidazione del NADH. 

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In condizione aerobiche, si svolge la respirazione cellulare e il NADH viene trasferito nel mitocondrio dove è ossidato a NAD+ dalla catena di trasporto di elettroni che usa l’ossigeno come accettore finale di elettroni. Quindi la glicolisi si conclude con la produzione di piruvato. In condizioni anaerobiche sono necessarie una o più reazioni aggiuntive dette reazioni di fermentazione che rigenerano il NAD+ direttamente nel citoplasma. Il piruvato viene quindi prodotto senza trasferirlo nel mitocondrio.

FERMENTAZIONI Gli organismi anaerobi non possiedono mitocondri e quindi utilizzano come accettori di idrogeno del NADH il piruvato e l’aldeide.  

Nel caso della fermentazione lattica il piruvato è l’accettore di idrogeno del NADH, si forma così acido lattico Nel caso della fermentazione alcolica, l’ acetaldeide ottenuta dalla decarbossilazione del piruvato è l’accettore di idrogeno si forma così etanolo.

CICLO DELL’ACIDO CITRICO In condizioni aerobie, in una qualsiasi cellula provvista di mitocondri, il piruvato può innescare una nuova via metabolica e essere completamente ossidato ottenendo CO2. Questo processo è chiamato metabolismo terminale (insieme delle reazioni ossidative nei mitocondri) e coinvolge due processi: decarbossilazione ossidativa e ciclo dell’acido citrico. Si ottengono infine CO2 e coenzimi ridotti (NADH e FADH2) che funzionano come riserve di elettroni poi trasferiti nell’ossigeno con formazione di H2O. I mitocondri sono organuli rivestiti da un doppio sistema di membrane e, negli eucarioti, ospitano i processi ossidativi dopo la glicolisi facendo da “centrali energetiche”.  

La matrice è sede della decarbossilazione ossidativa e del ciclo dell’acido citrico La membrana mitocondriale è sede della catena di trasporto elettronico e produzione di ATP

Il punto di passaggio tra la glicolisi e il ciclo di Krebs consiste nella decarbossilazione ossidativa del piruvato ad acetile e la trasformazione di questo in Acetil-CoA. È una reazione irreversibile in cui si ha la produzione di una molecola di Acetil-CoA, una di NADH e una di CO2. L’Acetil-CoA si genera nei mitocondri, una volta formato entra nel ciclo di Krebs venendo completamente ossidato. La via metabolica si realizza in otto tappe ognuna catalizzata da uno specifico enzima. L’ingresso dell’Acetil-CoA è permesso grazie al trasferimento del gruppo acetile su una molecola di ossalacetato (tramite citrato sintasi). ǁ Il ciclo dell’acido citrico genera in modo diretto soltanto una piccola quantità di ATP. La maggior parte è prodotta attraverso la catena di trasporto elettronico nella quale i coenzimi NADH e FADH2 cedono elettroni all’ossigeno ossidandosi e liberando energia ǁ Il ciclo di Krebs ha anche un ruolo anfibolico ovvero partecipa sia al catabolismo che all’anabolismo: oltre che a rappresentare la via terminale del metabolismo ossidativo fa anche da precursore di alcune vie anaboliche.

TRASFERIMENTO DI ELETTRONI NELLA CATENA RESPIRATORIA Dopo la glicolisi e il ciclo di Krebs, affinché il metabolismo ossidativo possa svolgersi senza interruzioni è necessario che i coenzimi NADH e FADH2 vengano riconvertiti nella loro forma ossidata. Quindi i coenzimi trasferiscono gli elettroni all’ossigeno attraverso una serie di reazioni redox nella cosiddetta catena di trasporto di elettroni. Così si libera una grande quantità di energia utilizzata per sintetizzare la maggior parte di ATP. I trasportatori sono molecole in grado di accettare elettroni riducendosi per riossidarsi immediatamente dopo cedendo gli elettroni ad un altro trasportatore. La sequenza di reazione redox attraverso cui gli elettroni vengono trasferiti dai coenzimi iniziali all’accettore finale (O2) prende il nome di catena di trasporto degli elettroni e avviene nella membrana mitocondriale interna dove sono collocati i trasportatori. La catena è organizzata in modo che una molecola di ossigeno riceva simultaneamente quattro elettroni trasformandosi in due molecole di acqua. Così si evita che la molecola di ossigeno venga ridotta solo parzialmente e generare specie reattive in grado di danneggiare in modo irreversibile le strutture cellulari. I complessi sono quattro e sono chiamati complesso I, II, III, IV. 1. 2. 3. 4.

Il processo si svolge a livello della membrana interna Gli elettroni del NADH entrano nella catena di trasporto degli elettroni Gli elettroni sono trasferiti ad una serie di trasportatori Gli elettroni arrivano all’ossigeno che lega protoni ed elettroni per formare acqua

FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA E BIOSINTESI ATP Per fosforilazione ossidativa si intende il processo grazie al quale si sintetizza ATP a partire dall’energia rilasciata dal trasferimento di elettroni lungo la catena respiratoria. Mitchell formulò la teoria chemiosmotica per spiegare in che modo l’energia liberata durante il trasporto di elettroni potesse essere utilizzata per sintetizzare ATP. In base a questa teoria, la biosintesi dell’ATP dipende dalla creazione di un gradiente elettrochimico ai due lati della membrana mitocondriale interna; la formazione di questo gradiente dipende a sua volta dal trasferimento di elettroni. Infatti in concomitanza con il trasferimento di elettroni da NADH e FADH all’ossigeno, si ha anche il passaggio di ioni H+ dalla matrice mitocondriale allo spazio intermembrana. Questo gradiente che si viene a creare è associato ad un’energia potenziale che può essere impiegata per la produzione id ATP, la quale avviene a livello dell’ATP sintasi, un complesso proteico che usa l’energia associata al gradiente protonico ai lati della membrana per sintetizzare ATP. L’ATP sintasi presenta una struttura particolare  

Una testa che contiene il sito di sintesi dell’ATP Un corpo in contato con la testa, è la porzione con funzione di canale per gli ioni H+

Alcune parti (come quelle della testa) sono fisse e consistono nello statore dell’ATP sintasi, altre sono mobili e costituiscono il rotore del sistema.

GRADIENTE PROTONICO Il processo di trasferimento degli elettroni all’ossigeno è accompagnato dal passaggio di ioni H+ dalla matrice allo spazio intermembrana. Il trasferimento di due elettroni comporta il passaggio di quattro ioni H+ a livello del complesso I, quattro nel complesso III e due nel complesso IV. Vengono pompati 10 ioni nell’intermembrana ma dato che nel complesso II non si ha passagigo di ioni ne vengono infine pompati solo sei. L’accumulo di ioni H+ è proporzionale all’intensità del flusso di elettroni nella catena respiratoria. Ai due lati della membrana mitocondriale si genera un gradiente protonico dovuto alla combinazione di due componenti:  

Il gradiente chimico generato dalla diversa concentrazione di protoni ai due lati della membrana mitocondriale interna Il gradiente elettrico, dovuto alla diversa distribuzione delle cariche positive degli ioni H+ (che si accumulano nella intermembrana)

METABOLISMO DEI CARBOIDRATI Il glucosio può essere degradato a piruvato o a lattato, ma può intraprendere anche un’altra strada ovvero la via dei pentoso fosfati, un processo che si svolge in tutte le cellule e la cui funzione è quella di produrre zuccheri a cinque atomi di carbonio (come il ribosio) e NADPH usato come agente riducente nei processi di biosintesi dei grassi.  

Glicogenosintesi: il glucosio è immagazzinato come riserva sotto forma di glicogeno. Glicogenolisi: il glicogeno accumulato è demolito a glucosio nel momento del bisogno. Si attiva ad esempio nei muscoli quando le cellule muscolari sono sottoposte ad intensa attività e devono produrre energia per la contrazione.

Nel fegato le cellule epatiche rigenerano glucosio da immettere in circolo per impedire un eccessivo calo di glicemia. Ma il fegato ha la capacità di produrre glucosio a partire da precursori diversi, questo processo è chiamato glucogenogenesi. (importante nelle condizioni di digiuno prolungato). METABOLISMO DEI LIPIDI La lipolisi è l’insieme dei processi che permettono di usare le riserve di grassi del tessuto adiposo per produrre energia. La demolizione dei trigliceridi genera acidi grassi e glicerolo (utilizzato dal fegato nella glicolisi). Il processo di demolizione degli acidi grassi chiamato β-ossidazione, si svolge nei mitocondri e porta alla formazione di Acetil-CoA, NADH e FADH2. Gli acidi grassi possono essere sintetizzati, attraverso il processo di biosintesi degli acidi grassi, dalle cellule del fegato a partire da AcetilCoA e NADPH con consumo di energia. Gran parte dell’Acetil-CoA necessario a questo scopo proviene dal catabolismo del glucosio (dopo un pasto). Il processo di formazione dei lipidi è la liposintesi. Il fegato trasforma i carboidrati in lipidi destinati alla costituzione delle riserve energetiche....