Kardenolidy - notatki PDF

Preview

Summary

Kardenolidy - notatki...

Description

© Asia Sienkiewicz

Farmakognozja

Notatki z wykładów/Semestr VI

GLIKOZYDY KARDENOLIDOWE Jest o grupa substancji pochodzenia roślinnego o wybitnym działaniu farmakologicznym. Cechą charakteryzującą te związki jest bezpośrednie działanie na miesień sercowy → glikozydy nasercowe. Po raz pierwszy zostały one wykryte w naparstnicy purpurowej, stąd nazwa glikozydy naparstnicowe. Nie został opracowana całkowita synteza chemiczna tych związków. Występują one w nielicznych rodzinach: 1. Apocynaceae (Toinowate), 2. Asclepiadaceae (Trojeściowate), 3. Cruciferae (Krzyżowe), 4. Liliaceae (Liliowate), 5. Scrophulariaceae (Trędownikowate), 6. Ranunculaceae (Jaskrowate) i tylko w niektórych gatunkach. Pod względem chemicznym należą one do steroidów. Glikozydy są połączeniami części aglikonowej o charakterze steroidowym z różnymi cukrami. Aglikony glikozydów nasercowych mają układ steranu (cyklopentanoperhydrofenantrenu), w którym w pozycji C17 występuje nienasycony pierścień laktonowy 5-cio lub 6-cio członowy. W zależności od budowy pierścienia laktonowego w pozycji C17 wyróżniamy 2 układy glikozydów kardenolidowych: 1. Kardenolidy – zawierają 5-cio członowy nienasycony pierścień laktonowy 2. Zawierają 6-cio członowy podwójnie nienasycony pierścień laktonowy O

O

O

O H3C

H3C

H3C

H3C

OH

OH

HO

HO

Wszystkie geniny kardenolidów i bufadienolidów w pozycji C3 mają zawsze grupę –OH w położeniu β. Do tej grupy glikozydowo przyłączają się cukry. Glikozydy z grupą –OH w pozycji α są nieaktywne. Druga grupa – OH występuje w położeniu C14. Pierścienie A/B – cis; B/C – trans; C/D – cis; Taka budowa przestrzenna warunkuje aktywność biologiczną glikozydów kardenolidowych. Udowodniono, że: - uwodornienie pierścienia laktonowego lub jego otwarcie - brak grupy –OH w pozycji C3 lub C14 - zmiana konfiguracji β na α - zmiana konfiguracji A/B z cis na trans znosi całkowicie aktywność farmakologiczną glikozydów kardenolidowych. Cześć cukrową tworzą różne cukry: glikoza, ramnoza, a także dezoksycukry: digitotoksyna, cymaroza, sarmentoza, acetylodigitoksoza. Jeżeli w cząsteczce glikonu obok dezoksycukrów występuje glukoza to jest ona zawsze na końcu łańcucha. Właściwości fizyko-chemiczne 1. Są to krystaliczne substancje, mają bardzo gorzki smak; 2. Aglikony trudno rozpuszczają się w wodzi, dobrze w alkoholu, chloroformie; 3. Ulegają hydrolizie kwaśnej lub enzymatycznej do aglikonu i reszty cukrowej. Za pomocą odpowiednio dobranych czynników hydrolizujących można otrzymać bardziej złożonych glikozydów glikozydy pośrednie o mniejszej liczbie cząsteczek cukru, aż do całkowitej hydrolizy. Jest to tzw. hydroliza częściowa, przeprowadza się ją przy użyciu słabych kwasów lub enzymów; 4. Hydroliza zasadowa powoduje otwarcie pierścienia laktonowego lub jego izomeryzację do nieczynnego biologicznie 14,21-epoksykardenolidu; CH3

-

14 15

OH

17

20

16

21

14

23

O

CH3

HO

22

21

O

O O

- 75 -

O

© Asia Sienkiewicz Farmakognozja Notatki z wykładów/Semestr VI 5. Reakcje chemiczne - na ugrupowanie laktonowe – m-dinitrobenzen odczynnik Raymonda; kwas 3,5-dinitrobenzoesowy – odczynnik Keddego - na obecność dezoksycukrów – odczynnik ksantydrolowy; odczynnik Keller-Kilioniego; pnitrofenylohydrazyna z kwasem trichlorooctowym - reakcje barwne ze sterolami – bezwodnik kwasu octowego i kwas siarkowy; kws trichlorooctowy; roztwór waniliny z kwasem siarkowym i etanolem; FP IV i V nie podaje nam zawartość kardenolidów w surowcu, ale każe nam oznaczyć zawartość kardenolidów metodą kolorymetryczną. Glikony zawierające 2-deoksycukry – reakcja z ksantydrolem, w wyniku, czego powstają barwne połączenia. Do oznaczania zawartości glikozydów i aglikanów – odczynnik Keddego – dochodzi tu do przesunięcia wiązania podwójnego w pierścieniu laktonowym w środowisku –OH z równoczesnym odszczepieniem protonu H +, co prowadzi do powstania anionu kardenolidowego, który z kwasem 3,5-dinitrobenzoesowym daje barwny związek Działanie i zastosowanie glikozydów kardenolidowych: 1. Nośnikiem aktywności biologicznej są aglikony, obecność cukrów pogłębia to działanie; 2. Wszystkie glikozydy mają podobne właściwości farmakologiczne: - działają bezpośrednio na mięsień sercowy - w dawkach leczniczych pobudzają pracę serca: inotropowo dodatnio (wzmagają siłę skurczu), chronotropowo ujemnie (przedłużają fazę diastoliczną między skurczami, co daje zwiększenie objętości wyrzutowej serca i zwolnienie tętna. W tej samej jednostce czasu serce pompuje wolniej, ale wydajniej; - Dzięki przedłużeniu okresu spoczynku zwiększa się odpływ krwi z układu żylnego, co powoduje spadek ciśnienia żylnego, lepsze ukrwienie narządów miąższowych, zwiększoną filtrację nerek, wzrost diurezy, więc jednocześnie zmniejszenie obrzęków; - W dawkach toksycznych glikozydy kardenolidowe porażają mięsień sercowy, dochodzi do zatrzymania mięśnia sercowego w stanie skurczu, co prowadzi do śmierci; 3. Mechanizm działania surowców jest bardzo podobny. Różnice aktywności poszczególnych glikozydów polegają na: - różnej sile i szybkości ich działania - różnym stopniu ich wchłaniania z przewodu pokarmowego - zdolności wiązania z albuminami osocza i wynikającej z tego kumulacji - szybkości ich eliminacji z organizmu Kumulacja związana jest z łączeniem się kardenolidów z albuminami osocza w bardziej lub mniej trwały, pośredni lub bezpośredni sposób. Najsilniej i najszybciej działają te, które się nie kumulują, najdłużej zaś te, które ulegają kumulacji. Podanie kolejnej dawki glikozydów musi być ściśle kontrolowane. Może dojść do przenaparstnicowania, co jest bardzo niebezpieczne. Szczegóły działania glikozydów nie są do końca poznane. Glikozydy nasercowe wywołują zmiany w transporcie i przepuszczalności błon komórkowych dla następujących elektrolitów: Na+, K+, Ca++ i glukozy. 4. Glikozydy nasercowe stosowane są jako leki nasercowe i tonizujące mięsień sercowy ( Remedia cardiaca et cardiotonica ). Stosowane są w niewydolności mięśnia sercowego, niewydolności krążenia, przy obrzękach. Stosowane są doustnie lub dożylnie. Są to leki silnie działające (wykaz B) i bardzo silnie działające (wykaz A). Przedawkowanie może wywołać ciężkie zatrucie, nawet śmiertelne. W lecznictwie stosowane są wyizolowane glikozydy z surowców roślinnych oraz preparaty galenowe i złożone (nalewki, ekstrakty, płynne i suche). Izolowane glikozydy kardenolidowe – ich aktywności w dawkach letalnych określane są DL 50. Wszystkie surowce i nalewki mają określoną aktywność biologiczną w jednostkach biologicznych. Jednostka biologiczna to najmniejsza ilość surowca lub preparatu w mg, która w przeliczeniu na 1kg. ciężaru ciała zwierzęcia, w określonych warunkach eksperymentalnych, powoduje zatrzymanie akcji serca w czasie skurczu. Oznaczenie przeprowadza się na gołębiach – jednostki gołębie, lub na kotach – jednostki kocie (błąd 20%); np. 12.5 jednostek gołębich oznacza, że 1g. związku uśmierci 12,5 kg gołębia. - 76 -

© Asia Sienkiewicz Farmakognozja Notatki z wykładów/Semestr VI Kardenolidy (C-10 - -CH3) Glikozydy naparstnicy purpurowej O

Szereg A (pochodne digitoksygeniny):  Purpureaglikozyd A (C3-O-Dtx-Dtx-Dtx-Glc)  Digitoksyna (C3-O-Dtx-Dtx-Dtx)

O H3C H3C OH

Szereg B (pochodne gitoksygeniny):

HO

Digitoksygenina Szereg A

 

Purpureaglikozyd B (C3-O-Dtx-Dtx-Dtx-Glc) Gitoksyna (C3-O-Dtx-Dtx-Dtx)

O O

Szereg E (pochodne gitaloksygeniny):  Glukogitaloksyna (C3-O-Dtx-Dtx-Dtx-Glc)  Gitaloksyna (C3-O-Dtx-Dtx-Dtx)

H3C H3C OH

OH

HO

Gitoksygenina Szereg B

Glikozydy naparstnicy wełnistej

O

Szereg A (pochodne digitoksygeniny):  Lanatozyd A (C3-O-Dtx-Dtx-AcDtx-Glc)  Acetylodigitoksyna (C3-O-Dtx-Dtx-AcDtx)  Digitoksyna (C3-O-Dtx-Dtx-Dtx)

O HO H3C H3C OH HO

Digoksygenina Szereg C

Szereg B (pochodne gitoksygeniny):  Lanatozyd B (C3-O-Dtx-Dtx-AcDtx-Glc)  Digitalina (C3-O-Dtl-Glc) – poch. półsytetyczna

O O HO H3C

Szereg C (pochodne digoksygeniny):  Lanatozyd C (C3-O-Dtx-Dtx-AcDtx-Glc)  Deslanozyd C (C3-O-Dtx-Dtx-Dtx-Glc)

H3C OH

OH HO

Diginatygenina Szereg D

  

O O H3C H3C

Szereg D (pochodne diginatygeniny):  Lanatozyd D (C3-O-Dtx-Dtx-AcDtx-Glc)

OOCH

OH HO

Gitaloksygenina Szereg E

Szereg E (pochodne gitaloksygeniny):  Lanatozyd E (C3-O-Dtx-Dtx-AcDtx-Glc)

O O H3 C H3 C OH HO HO

Peryplogenina O O HO

Acetylodigoksyna (C3-O-Dtx-Dtx-AcDtx) Digoksyna (C3-O-Dtx-Dtx-Dtx) Metylodigoksyna (C3-O-Dtx-Dtx-MeDtx) – poch. półsyntetyczna

H3 C

H3 C OH HO HO

Bipindogenina

- 77 -

© Asia Sienkiewicz

Farmakognozja

Kardenolidy (C-10 - -CH2OH lub CHO)

Notatki z wykładów/Semestr VI

Glikozydy konwalii majowej

O

Pochodne stofantydolu:  Konwalotoksolozyd (C3-O-Rha-Glc)  Konwalotoksol (C3-O-Rha) Pochodne strofantydyny:

O H3 C HOH2C OH HO HO

Stofantydol

 Konwalozyd (C3-O-Rha-Glc)  Konwalotoksyna (C3-O-Rha) Pochodne bipindogeniny:  Lokundiozyd (C3-O-Rha) Pochodne peryplogeniny:  Peryploramnozyd (C3-O-Rha)

O O H3 C

O HC

OH HO HO

Strofantydyna O

Glikozydy skrętnika wdzięcznego

O HO OH

H3 C

Pochodne oubageniny (strofantydyny G):  Oubaina (strofantyna G) (C3-O-Rha)

HO H2C OH HO HO

Ouabagenina Strofantydyna G

Glikozydy skrętnika kombe

O

Pochodne strofantydyny:  Strofantozyd (C3-O-Cym-Glc-Glc)  β-strofantyna K (C3-O-Cym-Glc)  Cymaryna (C3-O-Cym)  Helwetykozyd (C3-O-Glc)

O

O

H3 C

HC OH

OH HO HO

Stofadogenina Glikozydy miłka wiosennego O O OH

Pochodne adonitoksylogeniny (adonitoksygenolu):  Adonitoksol (C3-O-Rha) Pochodne adonitoksygeniny:  Adonitoksyna (C3-O-Rha) Pochodne strofantydyny:  β-strofantyna K (C3-O-Cym-Glc)  Cymaryna (C3-O-Cym) Pochodne strofadogeniny:  Wernadigina (C3-O-Rha)

H3C

H2 C OH

OH HO

Adonitoksylogenina Adonitoksygenol O O O

H3C

HC OH

OH

Glikozydy cebulicy morskiej

HO

Adonitoksygenina

Pochodne scyllareniny:  Glukoscyllaren A (C3-O-Rha-Glc-Glc)  Scyllaren A (C3-O-Rha-Glc)  Proscylarydyna A (C3-O-Rha) Bufadienolidy Scyllarozydyna

Scyllarenina O

O

O

H3C

H3C

H3C

H3C

HO

OH

OH

HO

HO H 3CCOO

- 78 -

O

© Asia Sienkiewicz Farmakopealne surowce lecznicze:

Farmakognozja

Notatki z wykładów/Semestr VI

1. Folium Digitalis purpureae – Liść naparstnicy purpurowej Digitalis purpurea – Naparstnica purpurowa Rodz.: Scrophulariaceae Surowiec stanowią liście naparstnicy purpurowej. Do preparatów i do receptury używa się liści mianowanych – Folium Digitalis purpureae titrantum o aktywności 5 j. g. Należy do wykazu B. Jest to roślina zielna, dwu- lub wieloletnia. W pierwszym roku wytarza rozetę liści przyziemnych, w drugim pęd kwiatonośny. Kwiaty dzwonkowate, jasnopurpurowe, kielich 5-ciodziałkowy, 4 pręciki dwusilne. Owocem jest torebka. Liście są podłużnie jajowate, bezogonkowe lub z rynienkowatym ogonkiem. Nasada zaokrąglona, brzeg ząbkowany, szczyt zaostrzony. Skład: 1. glikozydy kardenolidowe (0.1 - 0.4%) a)pierwotne: purpureaglikozyd A i B, glukogotaloksyna b)wtórne: digitoksyna, gitoksyna 2. saponiny steroidowe (ułatwiają resorpcję glikozydów kardenolidowych z przewodu pokarmowego) 3. flawonoidy 4. garbniki Działanie i zastosowanie: 1. do otrzymywania digitoksyny 2. stosowane są w przewlekłej niedomodze serca (90-100% resorpcji) Silnie wiążą się z białkami krwi, czyli się kumulują. Działają długo i wolno są wydalane. Działają inotropowo dodatnio (wzmacniają siłę skurczu mięśnia sercowego) oraz chronotropowo ujemnie (wydłużenie fazy między skurczami, zwolnienie tętna). Zwiększa się wydolność serca. Preparaty: Tinctura Digitalis purpureae titrantum, Digitoksyna (Digipu, Digitoxin) 2. Folium Digitalis lanatae – Liść naparstnicy wełnistej Digitalis lanata – Naparstnica wełnista Rodz.: Scrophulariaceae Surowiec stanowią liście naparstnicy wełnistej, surowiec musi być mianowany o aktywności wynoszącej 12,5 j. g. Surowiec należy do wykazu B. Jest to roślina dwuletnia, w pierwszym roku wytwarza rozetę liści przyziemnych, w drugim pęd kwiatonośny. Kwiaty rurkowato-dzwonowate, korona barwy żółtobrunatnej. Kielich i korona pokryte są gęsto wełnistymi włoskami. Pręciki 4 dwusilne. Liście lancetowate, ogonkowe lub bezogonkowe. Blaszka całobrzega lub odlegle piłkowana. Nerwy boczne przebiegają równolegle do brzegu blaszki. Skład: 1. glikozydy kadenolidowe (0,4 - 1%) a)pierwotne: lanatozydy A, B, C, D, E b)wtórne: acetylodigitoksyna, acetylodigoksyna 2. saponiny steroidowe (ułatwiają resorpcję glikozydów kardenolidowych z przewodu pokarmowego) 3. flawonoidy 4. garbniki Lanatozyd C – słabo wchłania się z przewodu pokarmowego - słabo wiąże się z białkami osocza - działa szybko - szybko się wydala Dezlanozyd C – słabo się wchłania - słabo wiąże się z białkami osocza - szybko działa - szybko się wydala

- 79 -

© Asia Sienkiewicz Farmakognozja Notatki z wykładów/Semestr VI Digoksyna – dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego (ok. 80%) - słabo wiąże się z białkami osocza - szybko działa - długo się wydala - preparaty: Digoxin ,Digacin, Lanicor, Lanoxin; Acetylodigitoksyna - dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego (70-80%) - silnie wiąże się z białkami - szybko się wydala - słabiej się kumuluje niż digitoksyna - preparaty: Digitoxin, Digitaline, Digimed Lecznie niedomóg mięśnia sercowego. Surowiec służy głównie do izolacji glikozydów kardenolidowych. Preparaty: Acetylodigitoxinum – Acetylodigitoksyna - wykaz A, Tinc. Digitalis lanatae titrantum – wykaz B, Lanatosidum C – lanatozyd C - wykaz A, Lekozid, Lanimere, Lanatosid C Lanatozyd A+B+C – Pandigal, Digoksyna – Digozine, Digoxine, Lanacord, Lanoxin.

3. Herba Adonidis vernalis – Ziele miłka wiosennego Adonis vernalis – Miłek wiosenny Rodz.: Ranunculaceae – Jaskrowate Surowiec stanowi ziele miłka wiosennego zebrane w okresie kwitnienia. Stosujemy surowiec mianowany o aktywności 8 j. g. Surowiec należy do wykazu B. Jest to bylina, z kłącza wyrastają liczne płone i kwiatonośne pędy. Liście siedzące, pierzastosieczne, ułożone skrętolegle. Kwiaty barwy żółtej, 5 działek kielicha, 10-20 płatków korony, liczne pręciki i słupki. Owocem jest orzeszek. Skład: 1. glikozydy kadenolidowe 0.85%; są to monozydy i biozydy: - strofantydyny - strofadogeniny - adonitoksygeniny Łącznie ok. 20 glikozydów, dominujące są: - adonitoksyna (3-ramnozyd adonitoksygeniny) słabo wchłania się z przewodu pokarmowego, nie kumuluje się; - cymaryna (3-cymarozyd strofantydyny) 2. flawonoidy – glikozydy i C-glikozydy epigeniny i luteoliny 3. saponiny Działanie: Wykazują działanie nasercowe typu strofantydyny, ale słabsze. Działają szybko, nie kumulują się. Pobudzają, a nie zwalniają rytm serca. Adonitoksyna ma też działanie moczopędne i uspokajające. 4. Herba Convallariae maialis – Ziele konwalii majowej Convallaria maialis – Konwalia majowa Rodz.: Convallariaceae Surowcem jest kwiatostan wraz z otaczającym go liściem lub same liście. Stosujemy surowiec mianowany o aktywności 12,5 j. g. Surowiec należy do wykazu B. Jest to bylina o czołgającym się, brunatnym kłączu. Kłącze wytwarza rozłogi, z których wyrasta pęd nadziemny otulony w nasadzie 2-3 pochwiastymi liśćmi. Powyżej nich są liście eliptyczno-jajowate, całobrzegie, ogonkowe. Głąbik kwiatostanowy jest nagi, bezlistny, zakończony jednostronnym gronem. Kwiaty białe, szypułkowe. Okwiat pojedynczy, kulisto-dzwonkowaty, zakończony 6 odgiętymi ząbkami. Owocem jest czerwona jagoda.

- 80 -

© Asia Sienkiewicz Farmakognozja Notatki z wykładów/Semestr VI Skład: 1. glikozydy kardenolidowe (0.2-0.3%) monozydy i biozydy: - strofantydyny - strofantydolu - peryplogeniny - bipindogeniny Główne składniki to: - konwalotoksyna (3-ramnozyd strofantydyny) do 40%; działa szybko, słabo się kumuluje, trochę moczopędnie; - konwalozyd (3-glukozyloramnozyd strofantydyny) - lokundiozyd (3-ramnozyd bipindogeniny) 2. saponiny steroidowe 3. flawonoidy 4. olejek eteryczny Działanie i zastosowanie: Jeden z najczęściej używanych surowców nasercowych o działaniu podobnym do strofantyny K oraz ziela miłka wiosennego, ale silniejszym. Glikozydy trudno wchłaniają się z przewodu pokarmowego, nie kumulują się, działają szybko i krótkotrwale. Działają diuretycznie. Nie zwalniają czynności serca.

5. Semen Strophantus – Nasięnie stątnika Strophanthus Kombé Strophanthus gratus – Strofantus wdzięczny Rodz.: Apocynaceae – Toinowate Surowiec stanowią oczyszczone, tzn. pozbawione organu lotu nasiona dwóch gatunków strofantusą. Strophanthus Kombé ma organ lotu – czuprynkę, drugi gatunek go nie posiada. Są to liany afrykańskie. Strophanthus Kombé zawiera 8-10% glikozydów kardenolidowych pochodnych strofantydyny, strofantydolu i peryplogeniny. Glikozydem pierwotnym jest strofantozyd K – 3-diglukozylocymarozyd strofantydyny (reszta cukrowa - od strony geniny występuje cymaroza – glukoza – glukoza). Glikozydy wtórne: - β - strofantyna K = strofantydyna + cymaroza + glukoza (glukozylocymarozyd strofantydyny) - cymaryna – strofantydyna + cymaroza ( cymarozyd strofantydyny) Poza tym występują jeszcze saponiny i tłuszcze. Strophanthus wdzięczny zawiera ok.6% glikozydów kardenolidowych. Głównym składnikiem jest uabaina – strofantyna G (90%). Występuje w preparatach: Strovidal, Strophanthin. ( Ouabainum – Uabaina – wykaz A) Glikozydy strofantusów bardzo trudno wchłaniają się z przewodu pokarmowego, dlatego są stosowane wyłącznie pozajelitowo. Działanie i zastosowanie: - glikozydy działają na mięsień sercowy - są to silnie i bardzo silnie działające leki → uabaina należy do wykazy A. - nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego - nie kumulują się - nie działają moczopędnie - działają silnie, szybko, lecz krótkotrwale - stosowane w ostrej i przewlekłej niewydolności krążenia i niedomodze mięśnia sercowego, w niedomykaniu zastawek aorty - strofantyna K działa dwukrotnie silniej niż strofantyna G - stosowane wyłącznie pozajelitowo, w iniekcjach dożylnych, są bardzo bolesne; 6. Bulbus Scilae – Cebula morska Urginea maritima (Sativa maritima) – Cebula morska Rodz.: Liliaceae Surowcem leczniczym jest biała odmiana cebuli morskiej, z której uzyskujemy wewnętrzne łuski cebul. Odmiana czerwona (wewnętrzne łuski są zabarwione na różowo, a zewnętrzne na czerwono – purpurowo) jest - 81 -

© Asia Sienkiewicz Farmakognozja Notatki z wykładów/Semestr VI bardzo toksyczna, stosowana jako trucizna na gryzonie. Białe odmiany hodowane są na przybrzeżnych skałach, są to odmiany lecznicze. Skład: W odmianie białej występuje zespół glikozydów bufodienolidowych pochodnych scylareniny; są one wykorzystywane jako składniki wyizolowane.

-

Zawartość glikozydów bufadienolidowych 0,1%. Działanie i zastosowanie: w lecznictwie najcenniejsze są scilaren A i proscylarydyna A o typie działania podobnym do strofantyn; bardzo słabo się kumulują działają szybko i szybko są wydalane wykazują działanie moczopędne stosowane w przewlekłej niedomodze mięśnia sercowego stosowane są w przypadkach opornych na leczenie strofantynami;

Glikozydy kardenolidowe: 1. digoksyna – Digoxin, Lanicor, Digacin, Lanoxin 2. Lanatozyd C 3. Strofantyna ...