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B. DEPREZ - PU...

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2017-2018

L'atome de phosphore en chimie organique

– UE VI : Voie d'accès aux substances actives médicamenteuses – L'atome de phosphore en chimie organique

Semaine : n°6 (du 26/02/18 au 02/03/18) Date : 01/03/2018

Heure : de 10h30 à 12h30

Binôme : n°66

Professeur : Pr. Deprez Correcteur : 65

Remarques du professeur : aucune remarque

PLAN DU COURS

I)

INTRODUCTION A)

Différence entre l'atome d'azote et l'atome de phosphore

B)

Le phosphore et l'oxygène

II)

LES RÉACTIONS DU PHOSPHORE ÉLECTROPHILE

A)

Formation du chlorure de phosphoryle

B)

Formation de l'acide phosphorique 1)

Propriétés de l'acide phosphorique

C)

L'assistance anchimérique

D)

Utilisation du POCl3 dans une réaction de déshydratation

E)

Réaction de carbonylation de Vilsmeier-Haack

III)

LES RÉACTIONS DU PHOSPHORE NUCLÉOPHILE

A) 1)

Les phosphines Le catalyseur de Wilkinson

B)

Réaction de Mitsunobu

C)

Réaction de Wittig

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I)

L'atome de phosphore en chimie organique

INTRODUCTION A)

Différence entre l'atome d'azote et l'atome de phosphore

L'élément phosphore est intéressant car il a une réactivité très diversifiée, encore plus que celle de l'azote alors que ces deux atomes sont dans le même groupe, ils appartiennent au bloc P. Ce sont des éléments électronégatifs et se trouvent dans le groupe 15 : Ils sont en s2 p3. La valence commune pour les éléments de ce groupe sera une valence triple : → l'azote est trivalent et en utilisant 3 électrons il reste un doublet d'électron. La différence entre l'azote et le phosphore c'est qu'on est dans la 2 ème période pour l'azote et la 3ème période pour le phosphore. Ce qui différencie la 2ème et la 3ème période en terme d'organisation électronique, ce sont les orbitales d, pour le phosphore on est en d0 La grosse différence entre l'azote et la phosphore c'est donc que l'azote va être essentiellement trivalent, et si on fait intervenir les électrons de l'orbitale s on pourra obtenir une tétravalence. Pour le phosphore on peut monter au degré d’oxydation 5 : les 5 électrons (s 2 et p3) vont être mis à contribution dans des liaisons avec d'autres atomes et ces degrés d'oxydation 5 vont être stabilisés car les électrons des atomes auxquels le phosphore est lié pourront aller se loger dans les orbitales d vacantes pour donner des liaisons à caractère double partielles. Si on regarde les différents degrés d'oxydation de l'azote : Degrés d'oxydation de N

Exemples

Négatif

NH3

Nul

N2

Positif

NO, NO2

→ Dans cette gamme de produit les plus stables sont les plus réduits. Pour le phosphore : Degrés d'oxydation de P

Exemples

Négatif

PH3= -3

Nul

Pn= 0

Positif

PX3 = +3 PX5 = +5

Les degrés d'oxydation plus élevés seront plus stables pour le phosphore que les degrés d'oxydation réduits, c'est d'autant plus vrai quand l'atome lié au phosphore est l'oxygène.

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L'atome de phosphore en chimie organique

Exemple : L'acide phosphorique (degré d'oxydation du phosphore = +5). La double liaison correspond au recouvrement entre les électrons non liants de l'oxygène et une orbitale d vacante. Cela confère une bonne stabilité à la molécule, parce que les électrons de l'atome le plus électronégatif peuvent retourner dans l'orbitale d vacante du photophore.

Dans les milieux vivants (en biologie), le degré d'oxydation le plus rencontré pour le phosphore est + 5 comme dans l'ATP par exemple. Il s'agit de la forme commune, elle est stable et non toxique. La grosse différence entre l'atome de phosphore et l'atome d'azote est donc liée à l'existence d'une orbitale d vacante pour le phosphore, inexistante pour l'azote.

B)

Le phosphore et l'oxygène

L'atome qui donne les meilleurs recouvrements avec le phosphore est l'atome d'oxygène. Les orbitales de l'oxygène se recouvrent bien avec les orbitales du phosphore, on dit que le phosphore est oxophile (=aime beaucoup l'oxygène, forte affinité) L'atome de phosphore appartient au bloc P. La caractéristique du bloc P est de contenir des éléments qui manifestent dans la nature plusieurs allotropes.

Définition : Deux substances allotropes l'une de l'autre sont constituées des mêmes atomes mais avec des liaisons chimiques différentes. Exemple : Deux allotropes connus de l'oxygène : 02 et 03

Le phosphore présente aussi deux allotropes qui ont des formes physiques différentes : ➢ P4 : le phosphore blanc réagit avec un oxygène pour donner P4O10 excité: degré d'oxydation = +5, (cette réaction est spontanée) ➢ Pn : le phosphore rouge En présence d'oxygène P4 ou Pn vont être facilement oxydés pour donner des dérivés d'acide phosphorique : P4 est sous forme d'un tétraèdre avec des doublets non liants, c'est un molécule très réactive qui dispose des électrons à chacun de ses sommets, qui peuvent être captés par un élément très électronégatif comme l'oxygène. En effet, P4 réagit avec l'oxygène pour donner P4O10 (degré d'oxydation du P = + 5). Cette réaction de combustion du phosphore en présence d'air est spontanée, ne se manifeste pas par la présence d'une flamme., elle est lente et produit un P4O10 qui est excité. Quand P4O10 revient à l'état fondamental, il émet de la lumière, le phosphore est donc phosphorescent, d'où son nom. Le phosphore blanc est très toxique car il est très réactif. Pour l'utilisation courante du phosphore, on utilise plutôt le phosphore rouge. Il est le produit d'ouverture du tétraèdre ci-dessus et est moins réactif car il est devenu polymérique, son poids moléculaire est très élevé et sa diffusion moléculaire est beaucoup plus lente. Au contraire, P4 est une petite molécule qui va être facilement résorbée donc qui est très toxique par voie orale. Si on prend un peu de phosphore rouge par voie orale, il ne sera pas absorbé comme c'est un polymère et donc sera beaucoup moins toxique. 3/14

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→ Le phosphore rouge est donc moins réactif et moins toxique car il est polymérique.

II) A)

LES RÉACTIONS DU PHOSPHORE ÉLECTROPHILE Formation du chlorure de phosphoryle

Si on prend P4 et qu'on le traite avec du chlore, on obtient PCl5 : on utilise une quantité stœchiométrique importante du dichlore par rapport au phosphore, on obtient 4 molécules de PCl 5 donc on utilise 10 molécules de Cl2. Cette molécule PCl5 est un réactif industriel important, c'est le pentachlorure de phosphore qui va réagir avec de l'eau, on pourra alors voir comment se manifeste l'oxophilie du phosphore. Géométrie de PCl5 : on peut faire 4 liaisons autour du phosphore et on rajoute une orbitale d pour avoir 5 liaisons (1s3p1d) = géométrie bipyramide (3 orbitales dans le plan et 2 perpendiculaires au plan). Cette molécule PCl5 va pouvoir subir une réaction d'hydrolyse : Le centre de la molécule phosphoré est très appauvri en électrons donc il est électrophile et la molécule d'eau est nucléophile. L'eau peut donc attaquer l'atome de phosphore pour faire une substitution (Cl- partant) : – Perte d'un proton – Réaction d'élimination de HCl : cela donne une double liaison entre l'atome d'oxygène (doublet non liant) et l'atome de P (orbitale d). Il y a alors un soulagement stérique favorable (car on enlève un substituant). – On a alors 4 substituants pour le phosphore : tétraèdre (hybridation sp 3). On obtient POCl3 = chlorure de phosphoryle, ou oxychlorure de phosphore (degré d'oxydation = +5). POCl3 est un composé très utilisé en industrie et en chimie organique.

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B)

L'atome de phosphore en chimie organique

Formation de l'acide phosphorique

Si on continue l'hydrolyse de POCl3, cela ne modifie pas le degré d'oxydation de la molécule, on appelle cela une réaction isohypsique : ➢ Réaction isohypsique : réaction qui ne modifie pas le degré d'oxydation Si on poursuit l'hydrolyse, on va toujours rester au degré d'oxydation +5 : – Par une réaction de substitution : on ajoute H2O –

On peut poursuivre en rajoutant encore 2 H2O , on obtient alors l'acide phosphorique PO(OH)3.

→ Hydrolyse de POCl3 → PO(OH)3 Quel est le pKa de cette fonction ? Pour calculer le pKa on utilise la formule : 8-5p pour un molécule de la forme : XOp(OH)n . Donc le pKa ici est d'environ 3 (ici p = 1) . L'acidité la plus forte est donnée par la formule 8-5p. Ceci n'est pas tout à fait juste car le premier pKa de l'acide phosphorique est pKa1 = 2,2. Quand on a déprotoné cela il reste encore 2 protons, le 2ème pKa est donc pKa2 = 7,2. C'est intéressant car on va pouvoir faire des tampons à pH physiologique avec l'acide phosphorique. Le pKa3 est équidistant du pKa1 et du pkA2, il est égal à pKa3 = 12.

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1) Propriétés de l'acide phosphorique Si on chauffe l'acide phosphorique, il a tendance à se déshydrater facilement. Si on prend deux molécules d'acide phosphorique l'une à côté de l'autre et que l'on chauffe, le degré d'oxydation ne change pas et on obtient l 'acide pyrophosphorique. C'est une réaction de déshydratation intermoléculaire. Les dérivés pyro- sont obtenus par chauffage. (pyros en grec = le feu).

Exemple : On rencontre cette structure pyrophosphate dans l'ADP et dans l'ATP.

Ce maillon pyrophosphate va nous donner, à pH physiologique, une molécule qui peut facilement complexer les métaux divalent, comme le magnésium. En biologie on retrouve quasiment toujours le magnésium à côté d'atomes de phosphate et en particulier des ions pyrophosphate. On retrouve du magnésium dans différents types d'enzymes qui utilisent des substrats pyrophosphate : Exemple : les kinases Le Mg2+ a pour rôle de maintenir l'ATP dans le site catalytique. A pH physiologique une partie de l'OH sera déprotonée et le Mg2+ masque les charges, cela rend le pH plus acide. L'atome de phosphore le plus électrophile, qui pourra aller réagir avec une tyrosine par exemple, ce sera celui de droite.

→ Le pyrophosphate est donc une forme activée de l'acide phosphorique pour le transfert de maillons phosphate.

C)

L'assistance anchimérique

On retrouve de l'acide phosphorique ou des phosphates dans les acides nucléiques. L'ADN est plus stable que l'ARN. Pourquoi ? • •

La différence entre l'ADN (acide désoxyribonucléique) et l'ARN (acide ribonucléique) c'est que l'ARN possède un OH en plus en position 2'. La différence de stabilité provient de ce mécanisme appelé l'assistance anchimérique. 6/14

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La fonction phosphodiester présente provient de la réaction de déshydratation entre l'acide phosphorique et un alcool de ribose, en 5' et en 3'. On forme donc un diester. La réactivité de ce diester avec de l'eau donne un acide carboxylique et de l'alcool : réaction d'hydrolyse. Dans l'ARN, il y a un OH nucléophile en interne qui va aller se loger dans l'orbitale d du phosphore qui est oxophile. Il peut alors y avoir une réaction de substitution avec un groupement partant, par exemple l'OH 5' d'à coté et on va former un ester cyclique, entre 2' et 3' : on a rompu la chaine d'ADN. Cet ester cyclique va se faire hydrolyser par une molécule d'eau qui va redonner l'alcool et le mono ester phosphate. Cette assistance est particulièrement efficace car on forme un cycle à 5 sommets : Quand un nucléophile peut toucher un centre électrophile dans la même molécule, et que le recouvrement des orbitales forme un cycle à 5 sommets, c'est très favorable, la cinétique de ces réactions est très élevée.

Comme il n'y a pas d'OH 2' dans l'ADN, il n'y a pas de formation d'ester cyclique donc on a une chaine longue et la demi-vie de la fonction phosphodiester de l'ADN à pH=7 et à 13°C est de 500 ans. Est-ce que le pH a une importante sur la cinétique de cette réaction ? → Avec un pH élevé, la réaction d'hydrolyse qui va être accélérée sera la réaction d'ouverture. La cinétique de réaction interne ne sera pas trop modifiée. Ce qui modifie surtout la cinétique de dégradation de l'ADN ce sera plutôt la température.

D)

Utilisation du chlorure de phosphoryle POCl 3 dans une réaction de déshydratation

On utilise le chlorure de phosphoryle POCl3 dans une réaction de déshydratation : → Le degré d'oxydation ne change pas ! C'est la déshydratation d'un amide dans lequel on met on œuvre l'oxophilie du phosphore. • Le phosphore est électrophile et l'amide est nucléophile • On obtient un dérivé dans lequel on a acquis une liaison phosphate-oxygène • Le produit va ensuite se déprotoner pour donner un autre produit et de l'HCl • Au final on fait une réaction d'élimination dans laquelle on va encore gagner une liaison potentielle entre l'atome d'oxygène et l'atome de phosphore • On obtient une fonction : nitrile (isohypsique de l'acide ou de l'amide) 7/14

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E)

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Réaction de carbonylation (ou de formylation) de Vilsmeier-Haack

On utilise un solvant comme réactif, qui possède une fonction amide (réaction entre acide et amine) de l'acide formique, c'est le N,N-diméthylformamide = DMF qui est un très bon solvant polaire. Le DMF n'est ni basique ni acide, il est aprotique, il n'interfère pas avec des réactions acide-base, il n'échange pas de protons (exemple de solvant protique : l'eau). Le DMF est un nucléophile lorsqu'il est placé en face d'un électrophile très puissant. – – –

Comme on a un nucléophile qui comporte de l'oxygène face à un électrophile phosphoré, on va essayer de créer des liaisons oxygène-phosphore. Le doublet va aller jusqu'à l'atome de phosphore On obtient un atome de carbone très électrophile qui va être attaqué par le chlorure pour donner un réactif de Vilsmeier-Haack qui possède un atome de carbone très électrophile.

On peut mettre ce réactif en face d'un élément très nucléophile : par exemple l'aniline, qui est aromatique, dans laquelle les charges négatives se reportent en ortho et en para et les électrons vont sortir en para car c'est moins encombré. On obtient un iminium (imine avec une charge positive) qui est le précurseur de l'aldéhyde benzoïque. Si on ajoute de l'eau au milieu, on va former un hémi-aminal qui peut subir une réaction d'élimination pour conduire à l'amine et l’aldéhyde. A retenir : Un nucléophile oxygéné va réagir avec un électrophile phosphoré et il va toujours se créer une liaison phosphore-oxygène.

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III)

L'atome de phosphore en chimie organique

LES RÉACTIONS DU PHOSPHORE NUCLÉOPHILE

Il faut utiliser du phosphore réduit pour faire sortir les électrons du phosphore, il faut que les électrons soient disponibles, si il est oxydé, il donne ses électrons à ses substituants. Les substituants seront alors de l'hydrogène ou du carbone (beaucoup moins électronégatifs que l'oxygène ou les halogènes).

A)

Les phosphines

Les phosphines sont de formule PR3 avec R= phényl, H ou alkyle. On va avoir un doublet nucléophile. Ce qu'on a dans la nature est toujours du phosphore oxydé, donc on va essayer de produire chimiquement notre phosphore réduit. On peut par exemple partir de PCl 3 et pour le réduire on peut le mettre en réaction avec ArMgX (réactif de Grignard) . Dans ce réactif, les électrons sortent du Mg2+ et vont vers l'aromatique qui sera nucléophile (équivalent de Ar-). Si Ar- agit sur PCl3 on obtient PAr 3 (nucléophile)et 3 Cl- . On obtient donc un tri-aryl-phosphine (nucléophile car on a substitué les chlores par un groupement carboné). L'atome de phosphore est donc nucléophile et c'est aussi une base de Lewis (molécule qui a un doublet disponible qui va pouvoir rentrer dans une orbitale vacante d'un partenaire). Les bases de Lewis sont des ligands des métaux de transition. Un métal de transition appartient au bloc D, ils ont 1 degré d'oxydation dans lequel ils ont une orbitale d vacante. 9/14

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L'atome de phosphore en chimie organique

1) Exemple : le catalyseur de Wilkinson Le catalyseur de Wilkinson est un catalyseur industriel très important basé sur l'utilisation d'un atome de Rhodium (Rh) comme centre du catalyseur. C’est une catalyse homogène. – – –

Catalyseur : participe à la réaction et est restitué à la fin de la réaction tel quel (n'apparait pas dans le bilan) Catalyseur homogène : quand on fait la réaction on n'a pas 2 phases différentes (exemple : les enzymes) Catalyseur hétérogène : La réaction se produit à la surface du catalyseur hétérogène (exemple: le platine). On aura donc une phase avec la solution et une phase avec le catalyseur.

Les grosses industries préfèrent les catalyses hétérogènes car pour récupérer le catalyseur on peut faire une filtration. En biologie il n'y a quasiment pas de catalyse hétérogène. Comment fonctionne le catalyseur de Wilkinson ? Le catalyseur de Wilkinson comporte un ion Rh+ (Chlorure de Rhodium) et il a encore des orbitales d vacantes il peut donc accueillir le doublet non liant de 3 molécules de triphénylphosphine (PƟ3). (Ɵ=noyau benzénique) Il a une géométrie plane. On va utiliser le catalyseur de Wilkinson pour faire une réaction d'hydrogénation, c'est-à-dire une addition de H2 sur une double liaison. – H2 va d'abord réagir avec le catalyseur sous forme d'une addition oxydante pour H2 – – – – –

On obtient une molécule octaédrique. Les 2 atomes d'hydrogènes sont fixés à l'ion Rh. Un des ligands, le Cl- peut être remplacé par le substrat suivant, qui va être nucléophile, le propène. Les électrons vont aller dans l'atome de rhodium pour former un complexe particulier où deux électrons pi vont venir dans l'atome de rhodium. Une fois que l'alcène est lié à l'atome de rhodium, il va se déplacer dans la sphère et s'insérer entre l'atome d'hydrogène et l'atome de rhodium. Au final, on peut faire une réaction d'élimination réductrice dans laquelle l'atome d'hydrogène vient migrer pour donner le produit réduit : CH3CH2CH3 et récupérer le catalyseur avec ses 4 ligands.

→ Cycle de catalyse homogène caractéristique de très nombreux métaux

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L'atome de phosphore en chimie organique

A retenir : L'alcène est nucléophile via les électrons de l'orbitale homo, les électrons pi.

B)

Réaction de Mitsunobu

On utilise de nouveau PƟ3.. On fait une réaction entre : Acide + Alcool → Ester L'acide n’est pas forcément un acide carboxylique. Exemple de fonction organique acide : le phénol (anciennement appelé l'acide phénique). Il contient une liaison fortement polarisée à cause des formes mésomères : quand on déprotone le phénol, la charge de l'oxygène va pouvoir se délocaliser en position ortho et para. Le phénol est donc une forme hydroxylée très acide. Les phénols peuvent réagir avec les alcools dans la réaction de Mitsunobu pour donner un éther. Donc : Acide carboxylique ou Phénol + Alcool → Ester ou Ether Les réactifs utilisés sont donc PƟ3 et un réactif spécial : le DeAD (diéthyl azo dicarboxylate). Attention : ici PƟ3 et DeAD ne sont pas des catalyseurs, ce sont bien des réactifs. Le DeAD (électrophile) va pouvoir réagir avec PƟ3 (nucléophile). L'azote se fait facilement attaquer car il y a une délocalisation possible. On obtient une charge négative qui ...