Lesión Hística DE Mediación Inmunitariax PDF

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LESIÓN HÍSTICA DE MEDIACIÓN INMUNITARIA Hay muchas enfermedades en las que una respuesta inflamatoria desencadenada por el sistema inmunitario ataca a los propios tejidos del cuerpo. Una gran diversidad de sustancias extrañas (p. ej., polvo, polen, virus, bacterias) pueden provocar respuestas protectoras. En determinadas situaciones, los efectos protectores de una respuesta inmunitaria dan origen a efectos dañinos relacionados con un espectro amplio de lesiones, que van desde malestar temporal a lesiones sustanciales. Por ejemplo, en el proceso de ingesta y destrucción bacteriana, las células fagocíticas (neutrófilos y macrófagos) causan con frecuencia daño en los tejidos circundantes. Una respuesta inmunitaria que produce lesión hística o una enfermedad se denomina de forma amplia reacción de hipersensibilidad. Muchas enfermedades se categorizan como trastornos inmunitarios o afecciones de mediación inmunitaria, en las cuales una respuesta inmunitaria a un antígeno extraño o propio causa lesión. Las enfermedades inmunitarias o de hipersensibilidad son frecuentes e incluyen manifestaciones como las ronchas (urticaria), asma, fiebre del heno, hepatitis, glomerulonefritis y artritis. Las reacciones de hipersensibilidad se clasifican de acuerdo con el tipo de mecanismo inmunitario. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, II y III requieren de anticuerpos específicos contra el antígeno exógeno (extraño) o endógeno (propio). Una excepción la representa un subgrupo de reacciones de tipo I. El isotipo de anticuerpo influencia el mecanismo de lesión hística. 

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Reacciones de tipo I o hipersensibilidad de tipo inmediato: el anticuerpo IgE se forma y une a receptores de alta afinidad de los mastocitos y los basófilos a través de sus dominios Fc. La unión subsiguiente del antígeno y el entrecruzamiento del IgE desencadena la liberación rápida (inmediata) de pro-ductos desde estas células, que llevan a las manifestaciones características de tales enfermedades como urticaria, asma y anafilaxia. Reacciones de hipersensibilidad de tipo II: el anticuerpo IgG o IgM se forma contra el antígeno, por lo general una proteína de la superficie celular. Menos comúnmente, el antígeno es un componente estructural intrínseco de la matriz extracelular (p. ej., una parte de la membrana basal). Tal acoplamiento entre un antígeno y un anticuerpo activa el complemento, que a su vez lisa la célula (citotoxicidad) o daña la matriz extracelular. En algunas reacciones de tipo II, se producen otros efectos mediados por anticuerpos. Reacciones de hipersensibilidad de tipo III: el anticuerpo responsable de la lesión hística suele ser también la IgM o la IgG, pero el mecanismo de la lesión hística difiere. El antígeno circula en el compartimento vascular hasta que el anticuerpo lo une. El complejo inmunitario resultante se deposita en un tejido donde la activación del complemento produce el reclutamiento

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leucocitario, que media la lesión hística. En algunas reacciones de tipo III, el anticuerpo se une al antígeno in situ. Reacciones de tipo IV o reacciones de hipersensibilidad media por célula o de tipo tardío: la activación de los linfocitos T por parte del antígeno, que por lo regular cuenta con la ayuda de los macrófagos, causa la liberación de productos por parte de estas células, lo que conduce a lesión hística.

Muchas enfermedades inmunitarias están mediadas por más de un tipo de reacción de hipersensibilidad. Por ejemplo, en la neumonitis por hipersensibilidad, la lesión pulmonar por la inhalación de antígenos fúngicos involucra a las reacciones de tipo I, III y IV. Reacciones de hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I) La hipersensibilidad de tipo inmediato conlleva reacciones localizadas o generalizadas que se producen inmediatamente después (en unos pocos minutos) de exponerse a un antígeno o «alérgeno» al cual la persona estaba sensibilizada. Las manifestaciones clínicas de la reacción dependen del lugar de exposición al antígeno y de la extensión de la sensibilización. Por ejemplo, cuando una reacción afecta a la piel, las reacciones locales características son «roncha y enrojecimiento», o urticaria. Cuando se ven afectadas la conjuntiva y las vías respiratorias altas, se producen el estornudo y la conjuntivitis y se habla de fiebre del heno (rinitis alérgica). Esta es una forma más generalizada y grave de reacción de hipersensibilidad inmediata que se acompaña de broncoconstricción, obstrucción de la vía aérea e insuficiencia circulatoria, como se ve en el shock anafiláctico. Hay un grado alto de variabilidad determinada genéticamente en la susceptibilidad a las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, y se dice que los individuos particularmente susceptibles son «atópicos». Las reacciones de tipo I suelen caracterizarse por anticuerpos IgE producidos por CD4+, un mecanismo dependiente de los linfocitos T Th2 que se une con avidez a los receptores Fc-ε de los mastocitos y los basófilos. La alta avidez (Kd = 10-15 M) de la unión de la IgE ha hecho que se estableciera el término anticuerpo citofílico. Cuando se expone a un alérgeno específico que provoca la generación de IgE, una persona se sensibiliza; las exposiciones subsecuentes a tal alérgeno o a un epítopo de reacción cruzada provoca reacciones inmediatas de hipersensibilidad. Después de que se provoca la producción de IgE, la exposición repetida al mismo antígeno causa de manera típica anticuerpos IgE adicionales, más que anticuerpos de otras clases. La IgE puede persistir durante años unida a los receptores de los mastocitos y los basófilos. En las exposiciones subsiguientes, el reconocimiento del antígeno o alérgeno soluble por la IgE acoplada a la superficie del receptor Fc-ε activa el mastocito o el basófilo. Los mediadores inflamatorios que se liberan originan las manifestaciones de las reacciones de hipersensibilidad tipo I. Para activar la

célula, el antígeno debe entrecruzarse con al menos dos moléculas del anticuerpo IgE adyacentes. Los mastocitos y los basófilos también pueden ser activados por agentes que no son anticuerpos. Por ejemplo, algunos individuos pueden desarrollar urticaria después de exponerse a un cubo de hielo (urticaria física) o presión (dermografismo). Los péptidos anafilotóxicos derivados del complemento, C3a y C5a, pueden estimular directamente los mastocitos mediante un proceso diferente en el que interviene un receptor. Estos sucesos activadores de las células liberan constituyentes de los gránulos almacenados y provocan la síntesis y liberación rápida de otros mediadores. Algunos compuestos como la melitina (del veneno de la abeja) y algunos fármacos (p. ej., la morfina) activan los mastocitos directamente. Independientemente de cómo se inicie la activación del mastocito, un aumento del calcio citosólico libre activa el aumento del 3’,5’-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), la activación de varias vías metabólicas del mastocito y la secreción subsiguiente de productos preformados y de reciente síntesis. Almacenados en forma de gránulos, los mediadores son liberados en cuestión de minutos y actúan rápidamente. La histamina es de particular importancia, Provoca la contracción del músculo liso vascular y extravascular, causa dilatación microvascular e incrementa la permeabilidad de las vénulas. Estos efectos son mediados en gran medida a través de los receptores H1 de la histamina. La histamina también aumenta la secreción de ácido gástrico a través de sus receptores H2 y provoca la reacción de roncha y enrojecimiento de la piel. En los pulmones, esto causa manifestaciones tempranas de hipersensibilidad inmediata, entre las que se incluyen el broncoespasmo, la congestión vascular y el edema. Otros productos preformados que se liberan de los gránulos de los mastocitos incluyen la heparina, una serie de proteasas neutrales (tripsina, quimotripsina, carboxipeptidasa e hidrolasas ácidas) y dos factores quimiotácticos, del neutrófilo y del eosinófilo. Este último es el responsable de la acumulación de eosinófilos, un signo característico de la hipersensibilidad inmediata. La síntesis y secreción de citocinas por los mastocitos, por otras células inflamatorias reclutadas e incluso por células nativas (p. ej., del epitelio) son importantes en la llamada reacción «tardía» de la hipersensibilidad inmediata. Las respuestas de la fase tardía duran habitualmente de 2-24 h, están marcadas por un infiltrado inflamatorio mixto y son mediadas por muchas citocinas entre las que se incluyen IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, TNF, el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y las proteínas inflamatorias del macrófago (MIP, macrophage inflammatory protein)-1 α y MIP-1 β. La activación de los mastocitos también incrementa la síntesis de productos de la vía del ácido araquidónico, que se forman después de la activación de la fosfolipasa A2. También se generan productos de la ciclooxigenasa

(prostaglandinas D2, E2 y F2 y tromboxano) y de la lipooxigenasa (leucotrienos B4, C4, D4, E4). Los derivados del ácido araquidónico, generados por una variedad de otros tipos celulares, provocan la contracción del músculo liso, vasodilatación y edema. Los leucotrienos C4, D4 y E4, que antes se conocían como «sustancias de reacción lenta de la anafilaxia», son importantes en la fase de broncoconstricción retardada de la anafilaxia. El leucotrieno B4 es un factor quimiotáctico potente de los neutrófilos, macrófagos y eosinófilos. Otro mediador inflamatorio que sintetizan los mastocitos es el factor de activación plaquetaria (PAF), un derivado lipídico de los fosfolípidos de la membrana. El PAF es un potente inductor de la agregación plaquetaria y de la liberación de aminas vasoactivas, así como una potente quimiotaxina de los neutrófilos. El PAF puede activar todos los tipos de células fagocíticas. Los linfocitos T activados, específicamente los linfocitos T Th2, producen citocinas que desempeñan importantes funciones en las respuestas alérgicas. Este subconjunto produce IL-4, IL-5 e IL-13, que aumentan la producción de IgE e incrementan el número de mastocitos y eosinófilos. En personas proclives a la alergia, una respuesta similar tiene lugar a través de clones del linfocito T que producen IL-4, IL-6 e IL-12, cuyas concentraciones también están aumentadas en los individuos alérgicos. Estas personas presentan asimismo valores reducidos de IFN-γ, el cual inhibe el desarrollo de los clones de Th2 y la producción subsiguiente de IgE. En resumen, las reacciones de hipersensibilidad de tipo I (inmediatas) se caracterizan por un anticuerpo citófilo específico (IgE) que se une a receptores de alta afinidad Fc-ε que se encuentran en los basófilos y en los mastocitos y reacciona con un antígeno específico (alérgeno). Los mastocitos y los basófilos activados liberan productos preformados (gránulos) y sintetizan mediadores que causan las manifestaciones clásicas de la hipersensibilidad inmediata y la reacción de fase tardía. Reacciones de hipersensibilidad mediada por anticuerpos no-IgE (tipo II) La IgG y la IgM median típicamente las reacciones de tipo II. Estos isotipos de Ig activan el complemento a través de sus dominios Fc. Existen numerosos mecanismos de lesión hística dependientes de anticuerpos. Los anticuerpos IgM o IgG se unen a un antígeno en la membrana del eritrocito. Con densidad suficiente, la inmunoglobulina unida fija complemento a través de C1q y de la vía clásica. El complemento activado puede destruir las células objetivo directamente a través de los complejos del complemento C5b-9. Este complejo, denominado complejo de ataque a la membrana, se inserta como las duelas de un barril dentro de la membrana plasmática y forma orificios o canales iónicos que destruyen la permeabilidad de la barrera y causan la lisis celular. Este tipo de lisis celular se ejemplifica por ciertos tipos de anemias hemolíticas autoinmunitarias que se

desarrollan a partir del ataque de los anticuerpos contra los antígenos eritrocíticos de los grupos sanguíneos. En algunas reacciones a la transfusión que derivan de las incompatibilidades mayores entre los grupos sanguíneos, la hemólisis se produce a través de la activación del complemento. El complemento y las moléculas de anticuerpo también pueden destruir una célula objetivo mediante opsonización. Las células objetivo recubiertas (opsonizadas) con inmunoglobulina y/o moléculas C3b son unidas por fagocitos que expresan receptores Fc o C3b. La activación del complemento cerca de la superficie de la célula objetivo conduce a la formación y unión covalente de C3b. Muchas células fagocíticas, entre las que se incluyen los neutrófilos y los macrófagos, expresan receptores Fc y C3b en sus membranas celulares. Mediante la unión a su receptor, la inmunoglobulina o el C3b enlazan las células objetivas y efectoras (fagocítica), y por tanto incrementan la fagocitosis y la destrucción intracelular subsiguiente de la célula recubierta por anticuerpo o complemento. Algunas reacciones a transfusión, las anemias hemolíticas autoinmunitarias y algunas reacciones farmacológicas se producen a través de la opsonización mediada por anticuerpo y complemento. La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo no requiere complemento, pero en su lugar incluye leucocitos citolíticos que atacan a las células objetivo recubiertas de anticuerpo después de unirse a ellas mediante los receptores Fc. Las células fagocíticas y los linfocitos citolíticos naturales pueden actuar como células efectoras de las CPA. Las células efectoras sintetizan homólogos de las proteínas terminales del complemento (es decir, perforinas), las cuales participan en acontecimientos citotóxicos. Sólo rara vez un único anticuerpo es directamente citotóxico. En casos que incluyen células linfoides principalmente, se activa la apoptosis. Las CPA también pueden implicarse en la patogenia de algunas enfermedades autoinmunitarias (p. ej., tiroiditis autoinmunitaria). En algunas reacciones de tipo II, el anticuerpo se une a un receptor específico de la célula objetivo que no conduce a la muerte celular, pero en lugar de eso provoca un cambio en la función. Por ejemplo, en la enfermedad de Graves y la miastenia grave, los autoanticuerpos contra los receptores hormonales de la superficie celular y los receptores de los neurotransmisores postsinápticos, respectivamente, pueden activar o inhibir la activación de las células que poseen tales receptores. En la enfermedad de Graves, los autoanticuerpos contra el receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) provocan la producción de tiroxina, lo que da lugar a tirotoxicosis. En la miastenia grave, los autoanticuerpos contra los receptores de la acetilcolina en las membranas postsinápticas bloquean la unión de la acetilcolina y/o participan en la internalización o destrucción de los receptores, por lo que evitan en consecuencia la transmisión sináptica eficiente. Los pacientes con miastenia grave sufren de debilidad muscular.

Algunas reacciones de hipersensibilidad de tipo II resultan del anticuerpo contra un componente del tejido conjuntivo estructural. Los ejemplos clásicos son el síndrome de Good-pasture y las enfermedades ampollosas de la piel, pénfigo y penfigoide. En estos trastornos, el anticuerpo circulante se une a antígenos del tejido conjuntivo intrínseco y provoca una respuesta inflamatoria local destructiva. En el síndrome de Good-pasture, el anticuerpo se une al dominio no colagenoso del colágeno de tipo IV, el cual es un componente estructural mayor de las membranas basales pulmonar y glomerular. La activación local del complemento deriva en quimiotaxis y activación de neutrófilos, lesión hística y hemorragia pulmonar y glomerulonefritis. El daño directo que produce el complemento a las membranas basales glomerular y alveolar a través de los complejos de ataque a la membrana también puede estar presente. En resumen, las reacciones de hipersensibilidad de tipo II son directa o indirectamente citotóxicas a través de la acción de los anticuerpos contra antígenos situados en la superficie celular o en los tejidos conjuntivos. El complemento participa en muchos de estos acontecimientos citotóxicos. Puede mediar directamente la lisis, o puede mediar de forma indirecta mediante opsonización y fagocitosis o atracción quimiotáctica de células fagocíticas, las cuales producen una gran variedad de productos dañinos para los tejidos. Las reacciones independientes del complemento, como las de las CPA, también desempeñan un papel en la hipersensibilidad de tipo II. Reacciones del complejo inmunitario (tipo III) La IgG, la IgM y en ocasiones el anticuerpo IgA contra un antígeno circulante que se ha depositado o «plantado» en un tejido puede causar una respuesta de tipo III. Las características fisicoquímicas de los complejos inmunitarios, como tamaño, carga y solubilidad, además del isotipo de inmunoglobulina, determinan si un complejo inmunitario se deposita en los tejidos y fija complemento. Los complejos inmunitarios «flogísticos» (inflamatorios) provocan respuestas inflamatorias mediante la activación del complemento, lo que lleva al reclutamiento de neutrófilos y monocitos hacia la zona. Estos fagocitos activados liberan mediadores que dañan los tejidos como las proteasas y los productos intermedios de oxígeno reactivo. Los complejos inmunitarios se han implicado en muchas enfermedades humanas. Los casos más convincentes son aquellos en los cuales la demostración de complejos inmunitarios en tejidos dañados se correlaciona con el desarrollo de una lesión. Los ejemplos incluyen la vasculitis crioglobulinémica relacionada con la infección por el virus de la hepatitis C, la púrpura de Henoch-Schönlein (en la cual los depósitos de IgA se encuentran en áreas de vasculitis) y el lupus eritematoso sistémico (LES) (en lesiones vasculíticas contra el filamento doble del ADN). En muchas enfermedades, los complejos inmunitarios pueden detectarse en el plasma, pero no están asociados con lesión hística. Las propiedades

fisicoquímicas de los complejos inmunitarios circulantes difieren con frecuencia de aquéllas de los complejos que se depositan en los tejidos. En algunos casos, la permeabilidad vascular puede determinar la localización de los complejos inmunitarios circulantes. Las enfermedades que se ven como más claras para atribuirlas al depósito del complejo inmunitario son enfermedades autoinmunitarias del tejido conjuntivo como el LES y la artritis reumatoide, algunos tipos de vasculitis y muchas variedades de glomerulonefritis. La enfermedad del suero es una enfermedad aguda, autolimitada, que se produce típicamente de 6-8 días después de la inyección de una proteína extraña o un compuesto que se une a esta y que, por lo tanto, modifica a una proteína natural. La enfermedad humana del suero es rara, pero puede darse en pacientes que han recibido proteínas extrañas con fines terapéuticos (p. ej., globulina antilinfocítica). Se caracteriza por fiebre, artralgias, vasculitis y glomerulonefritis aguda. En la enfermedad del suero aguda experimental, las concentraciones de antígeno inyectado de manera exógena en la circulación permanecen constantes hasta alrededor del sexto día, después del cual descienden con rapidez. Al mismo tiempo, los complejos inmunitarios (que contienen IgM o IgG unidas al antígeno) aparecen en la circulación. Algunos de estos complejos circulantes se depositan en tejidos como los glomérulos renales y las paredes de los vasos sanguíneos. Éstos se vuelven más solubles a causa de su interacción con el sistema del complemento, el cual incrementa el depósito hístico. Los complejos inmunitarios fijan el complemento, lo que genera C3a y C5a, los cuales a su vez aumentan la permeabilidad vascular. Cuando los complejos inmunitarios flogísticos se depositan en los tejidos, desencadenan una respuesta inflamatoria. La activación local del complemento a causa de los complejos inmunitarios induce la formación de C5a, que es un poderoso quimiotáctico de neutrófilos. Otros mediadores quimiotácticos de neutrófilos incluyen el leucotrieno B4 e IL-8. La adherencia y migración de los neutrófilos hacia las zonas de depósito de los complejos inmunitarios implican una serie de interacciones de adherencia mediadas por citocinas. Se han implicado algunas citoc...