Lez. 19 Endocringia - 7 - Appunti 19 PDF

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Sbobinature del corso di Endocrinologia dell'anno accademico 2018/2019 tenuto dal professor Estigati. Si raccomanda lo studio delle sbobinature per poter passare l'esame. Non è necessario un libro....

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Endocrinolgia Prof. Aversa Sbobinatori: Eleonora Alessio, Alessia Pucciarelli Argomenti: Disfunzione sessuale femminile e terapia

Lezione 07.06.19

DISFUNZIONE SESSUALE FEMMINILE Il DSM-5 ha classificato i disturbi di interesse sessuale in maniera ben precisa. o Si definisce disturbo dell’eccitazione sessuale (FSAD) un disordine caratterizzato da una persistente e ricorrente inabilità ad ottenere o mantenere l’eccitazione fino alla fine del rapporto sessuale. o Deve durare da almeno 6 mesi. o La diagnosi può essere apportata ad una inadeguata lubrificazione presente durante l’eccitazione. o Questa condizione deve essere distinta dalla perdita generale di interesse da attività sessuale e da qualunque altra disfunzione sessuale, come disfunzioni che determinano anorgasmia o desiderio sessuale ipoattivo (disfunzione che presenta una causa organica).

Il professore riprende alcuni concetti di anatomia leggendo la slide accanto.

CICLO DELLA RISPOSTA SESSUALE Il ciclo della risposta sessuale femminile è caratterizzato da un acronimo: DEPOR ➢ Desiderio: consiste di fantasie erotiche che determinano lubrificazione vaginale ed inturgidimento genitali esterni. ➢ Eccitazione-Plateau: consiste nella vasocostrizione generalizzata del distretto pelvico, lubrificazione vaginale e turgore dei genitali esterni; la piattaforma orgasmica consiste nel restringimento del III esterno della vagina. ➢ Orgasmo: consiste nella presenza di 3/12 contrazioni ritmiche. Non tutte le donne possono averlo. Alcuni orgasmi si accompagnano ad eiaculazione, altri invece no. ➢ Risoluzione: consiste nel senso di rilassamento generale, benessere e rilasciamento muscolare. La fase di refrattarietà può anche mancare.

Nel ciclo di risposta sessuale, l’utero si muove insieme alla parete vaginale e si contrae durante l’orgasmo. Le contrazioni dell’utero sono determinate dal rilascio di ossitocina. CONTROLLO CENTRALE DELLA FUNZIONE SESSUALE Il controllo centrale della funzione sessuale femminile è complesso come quello dell’uomo e possiede: COMPONENTI COGNITIVE COMPONENTI NEURO-ORMONALI − − − −

Sostanza reticolare del bulbo (azione anti-ero Talamo (risposta orgasmica) Nuclei ipotalamici (sessualità, affettività) Sistema limbico (emozioni)

− Estrogeni (neurotrofici e psicotrofici) − Androgeni (desiderio, eccitazione) − Ossitocina (orgasmo) − VIP, PACAP, CGRP, NO (vasodilatatori periferi dei genitali)

CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE DISORDINI DELL’ECCITAZIONE Si definiscono come: 1. DISORDINE DELL’ECCITAZIONE SESSUALE GENITALE: assenza o marcata diminuzione di emozioni, di sensazioni, di piaceri sessuali da qualsiasi tipo di stimolazione. La lubrificazione in questo caso è ancora presente (manca solo lo stimolo). 2. DISORDINE DELL’ECCITAZIONE SESSUALE SOGGETTIVO: il professore riporta le lamentele di alcune sue pazienti che di solito accusavano, a livello della vulva, una ridotta lubrificazione. 3. DISORDINE DELL’ORGASMO

DISORDINI DEL DESIDERIO

Si suddividono in: 1. DISORDINE DEL DESIDERIO SESSUALE IPOATTIVO(HSDD): è androgeno-dipendente. Presente maggiormente nelle donne in menopausa. 2. DISORDINE SESSUALE DI AVVERSIONE: fobia o evitamento di qualsiasi contatto sessuale.

DISORDINI DEL DOLORE

1. DISPAREUNIA: ricorrente o persistente dolore genitale associato a qualsiasi tipo di rapporto sessuale penetrativo. Può essere suddiviso in dispareunia profonda o superficiale. In molti casi la dispareunia superficiale si associa a vaginismo. 2. VAGINISMO 3. VULVODINIA: spesso descritta come bruciore locale in assenza di altri sintomi e segni locali di infiammazione. 4. DISTURBO PERSISTENTE E GENERALIZZATO DELL’ECCITAZIONE GENITALE: determina un’impossibilità della donna alla penetrazione.

CAUSE PSICOGENE − − − − − −

PATOGENESI Le cause possono essere psicogene o organiche. CAUSE ORGANICHE

S. ansioso – depressive Disturbi fobici Psicosi Disturbi isterici Anoressia-bulimia Abusi sessuali durante l’infanzia

− Aterosclerosi, malattie cardiovascolari − Traumi, cistiti ricorrenti, interventi chirurgici, tumore − Endocrinopatie riproduttive (ipogonadismi, endometriosi, menopausa) − Endocrinopatie non riproduttive (prolattinomi, distiroidismi, diabete, malattie surrenaliche)

Ma quanto incide il disturbo sessuale nelle donne? Circa il 43%. Secondo degli studi fatti da vari ginecologi, nella donna in menopausa si creano dei disturbi di atrofia vulvovaginale dovuti alla cessazione degli estrogeni. Ciò che succede maggiormente in una donna in menopausa è che essa manifesti secchezza, dolore/bruciore, lesioni genitali, ipertonia pelvica. Tutto questo provoca dispareunia, cistiti post-coitali. Devono essere trattate medicalmente. OBESITA’ E DISFUNZIONI SESSUALI sono correlati. Le donne con sindrome metabolica presentano poco desiderio sessuale, poca eccitazione, lubrificazione ridotta. Il professore ha condotto degli studi con delle donne obese ed è stato dimostrato che, facendo perdere loro peso, tutti questi punti miglioravano. Si notò che la lubrificazione aumenta e questo grazie ad un esperimento svolto sul braccio. Nelle donne diabetiche, il quadro clinico peggiora.

PREVALENZA DELLE DISFUNZIONI SESSUALI NELLE DONNE CON PROBLEMATICHE URINARIE: UI e/o LUTS. L'acronimo LUTS significa lower urinary tract symptoms e indica un insieme di sintomi del basso tratto urinario, sia nell'uomo che nella donna. Questi sintomi si associano spesso a disfunzioni sessuali la cui causa principale è l’ipertono adrenergico. Donne in età riproduttiva/donne in menopausa il testosterone e il DHEA (deidroepiandrosterone) si dimezzano nelle donne in menopausa mentre l’estradiolo si azzera. DIAGNOSTICA

La diagnostica delle disfunzioni sessuali femminili ha un aspetto cognitivo e uno fisiologico. Esistono i fotopletismografi che valutano il volume sanguigno vaginale e l’eco-color-doppler clitorideo, labiale. Il fotopletismografo valuta le variazioni di volume del clitoride e della vulva nei soggetti normali e patologici, prima e durante una stimolazione sessuale. Le variazioni di flusso nei soggetti patologici sono significative.

TERAPIA

Può essere SOSTITUTIVA con l’utilizzo di: o Estrogeni: nelle donne in menopausa laddove è possibile somministrarli. Possono provocare cancro all’utero e seno. o SERM (modulatori selettivi del recettore degli estrogeni). Essendo selettivi, proteggono l’utero e la mammella dal cancro. o Flibanserina (nome commerciale Addyi): serotoninergico centrale. o DHEAS intravaginale: in commercio da appena un mese. È una terapia innovativa. Un’altra possibilità è quella di utilizzare: ▪ Vasodilatatori topici come testosterone, prostaglandine. ▪ Sildenafil ▪ Testosterone transdermico (Intrinsa) era un cerotto che rilasciava testosterone ed è stato ritirato dal commercio. ▪ Tibolone (nome commerciale Livial): agonista androgenico ed estrogenico misto. ▪ Ospemifene (nome commerciale Senshio): è un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni.

Gli estrogeni da soli non hanno un effetto. Se a questi però aggiungiamo ad esempio il Metiltestosterone si può notare un miglioramento. Il progesterone in America veniva chiamato LIPOGEN ed era un preparato con un profilo di sicurezza abbastanza accettabile, ma siccome non lo prescriveva nessuno è “andato in decadenza”.

Il FLIBANSERIN (Addyi) è in commercio in Italia. Svolge un’azione importante a livello sinaptico. È un agonista dopaminergico e un agonista noradrenergico. Agisce sul tono serotoninergico bloccandolo, quindi ha la funzione di stimolare il desiderio sessuale, di aumentare la sensazione orgasmica ed il numero di rapporti sessuali. Effetti collaterali ⋅ Vertigini ⋅ Sonnolenza ⋅ Secchezza delle fauci ⋅ Non può essere mischiato con l’alcool

OSPEMIFENE (Senshio) ha effetti sul desiderio e sulla lubrificazione e agisce in maniera specifica migliorando tutte le componenti, tra cui anche il dolore. Non dà effetti collaterali importanti e neanche sanguinamento vaginale. È consigliabile alle donne post-menopausali con secchezza ed atrofia vaginale. TIBOLONE è un agonista misto ad azione estrogenica, progestinica e/o androgenica. Assunto tramite somministrazione orale.Viene metabolizzato attraverso determinati enzimi: - 3 idrossi-tibolone - 3 alfa idrossi e 3 beta idrossi tibolone - Delta 4 isomero. I metaboliti 3-alfa e 3-beta legano il recettore estrogenico, mentre l’isomero delta-4 lega il recettore progestinico e androgenico. Somministrando una sola pillola si ha effetto doppio. È un trattamento molto importante per la menopausa, è indicato per il sollievo dei sintomi climaterici tipici e ha effetti positivi sui sintomi sessuali. Ovviamente questo farmaco non può essere utilizzato per le donne in età fertile. Ha una buona tollerabilità collettiva e bassa incidenza di sanguinamento vaginale. Ad una donna che ha una familiarità con il carcinoma dell’endometrio non è consigliabile somministrare il Tibolone, poiché potrebbe predisporre al cancro dell’endometrio e del seno. Fra gli effetti collaterali figurano un potenziale aumento del rischio di embolia celebrale, ictus e per cui tutti effetti collaterali che hanno anche gli altri estrogenici. TOS -> Terapia Ormonale Sostitutiva Il VIAGRA delle donne non aumenta il desiderio, non migliora l’orgasmo, ma lubrifica. Sono stati condotti degli studi su donne in menopausa e si è visto che il viagra ha migliorato la lubrificazione e la soddisfazione sessuale. Appartenente alla famiglia dei nitrossidi, agisce sul clitoride che ha la stessa derivazione embrionale del pene. È stato però abbandonato, poiché tanti altri studi non sono stati in grado di riscontrare questi risultati. BREMELANOTIDE è un precursore della POMC (che contiene al suo interno la molecola di ACTH). Viene somministrato per via intra-nasale e ha un’azione stimolante sul desiderio sessuale. Ci sono degli studi clinici che probabilmente produrranno risultati fra due anni. NB: Il POMC è un pro-ormone che, con opportuni tagli di modificazione e maturazione proteolitica, dà origine a vari ormoni peptidici tra cui l’ACTH. POMC è sintetizzato nella ghiandola ipofisaria da un precursore polipeptidico che è il pre-POMC. Le terapie eziologiche e sintomatiche devono essere condotte in armonia col terapeuta sessuale. L’impatto delle terapie ormonali è molto complesso, non abbiamo nessun marcatore. Una volta che somministriamo il testosterone, è possibile dosare quest’ultimo nel sangue e vedere se lo si è portato nella norma. In particolare bisogna constatare se questo “portarlo nella norma” coincide con il miglioramento dei sintomi della donna. Purtroppo non ci sono stati miglioramenti, perché nella donna sono talmente bassi i livelli di testosterone che il dosaggio del testosterone da solo non serve a capire.

SINDROME DI KLINEFELTER È caratterizzata da una triade sintomatologica ed un aspetto fisico tipico. Triade sintomatologica: 1. Azoospermia 2. Alto FSH 3. Ginecomastia È una sindrome andrologica. Una volta si credeva fosse una malattia rara, invece colpisce 1 su 500 maschi quindi è abbastanza frequente. I maschi sono infertili e presentano ipotrofia testicolare: testicoli piccoli e duri. **In questo esatto momento Giovanni inizia a sgranocchiare avidamente le sue tanto agognate Gallette di riso, coprendo, giustamente, la voce soave del prof**

Il 50% dei soggetti con Klinefelter presenta ginecomastia e arti lunghi rispetto al tronco. La prevalenza è del 3-4% nei maschi infertili e del 10-12% negli azoospermici.

PATOGENESI La non disgiunzione può essere sia paterna che materna. La non disgiunzione paterna in prima divisione meiotica Porta un gamete che contiene l’XY e questo quando si accoppia fa XXY. La non disgiunzione materna in prima divisione meiotica Resta un doppio X e si accoppia con l’Y del maschio. La non disgiunzione materna in seconda divisione meiotica Resta sempre un XXY

ARKO MICE (Androgen Receptor Knockout) Mice Il topo,animale da esperimento, viene silenziato per l’espressione dei recettori per gli androgeni.

Vengono cosi studiate le differenze fra questi topi knockout ed i topi nomali. L’ARKO Mice presenta disfunzioni metaboliche, ipertensione, dislipidemia, disfunzione vascolare, steatosi epatica, malattie cardiovascolari, alto grado di infiammazione e disfunzione endoteliale.

Se si prende un Klinefelter con una riduzione degli androgeni, si ha un incremento del rischio cardiovascolare. Ciò è importante perché questo rischio cardiovascolare è aumentato, ma non è altissimo, perché c’è un polimorfismo del recettore degli androgeni. Questo polimorfismo è situato sulle triplette citosina- adenina- guanina. Il recettore degli androgeni ha un promoter all’interno del nucleo con la sequenza CAG. Se questa sequenza è molto lunga, la sensibilità al testosterone è bassa, tant’è vero che nelle malattie neurologiche come la distrofia miotonica di Steinert o la Corea di Huntington le triplette sono fino a 50. Se non si attiva questa tripletta, non si ha la trasduzione del segnale e quindi è come se il testosterone non ci fosse. Chi ha le triplette più piccole, bastano poche quantità di testosterone per avere il suo effetto metabolico in periferia. Esiste un acronimo KING (Klinefelter italian national group), che riguarda un gruppo di ricercatori italiani endocrinologi che studiano la sindrome di Klinefelter. Lo spettro fenotipico della malattia e la sua severità dipendono dal numero di cromosomi X soprannumerari (tante più X sono presenti, tanto più la prognosi sarà negativa). Se ci sono più X, ci saranno più patologie in comorbilità. La mortalità in questi soggetti è subordinata al ritardo della diagnosi. Tanto più ritardiamo la diagnosi e tanto più è semplice che il paziente muoia in età non molto avanzata. Esiste uno strumento denominato orchidometro (il prof lo chiama “pallometro“) che consiste nell’accostare il testicolo che pinzate tra le dita a questo strumento. Nel Klinefelter, rispetto all’adulto normale, i peli pubici sono normalmente rappresentati. Ciò che non viene rappresentato è il volume del testicolo. Si verifica un disaccoppiamento tra lo sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie che si chiamano pubarca e il gonadarca (crescita della gonade G). Nel soggetto normale, pubarca e gonadarca vanno insieme. Nel Klinefelter, invece, si ha un disaccoppiamento perché la gonade non cresce (a causa della mancata

attivazione delle triplette) ma c’è un’attivazione del pubarca (abbiamo lo stadio 1 e lo stadio 5 insieme).

L’INSL3 è uno di quei fattori (prodotto dalle cellule di Leydig dell’apparato maschile) importantissimi per la pubertà. L’INSL3 è alterato ma non bloccato nella sindrome di Klinefelter. Se andiamo a guardare i livelli di INSL3 nella sindrome di Klinefelter, essi appaiono ridotti e correlati anche con i livelli di osteocalcina (regolatore del metabolismo osseo). Il testosterone per i Klinefelter solitamente non si dà perché non è essenziale per farli sviluppare dal punto di vista puberale. Inoltre la terapia con testosterone può alterare la psiche di questi soggetti, i quali sono già dei soggetti psicolabili. Il trattamento va fatto soltanto laddove lo specialista lo reputi necessario. Quello col testosterone, nel Klinefelter, è un trattamento che deve essere mirato a ripristinare la sessualità. Bisogna inoltre sempre stare attenti a non ripristinare la sessualità a discapito del controllo dell’aggressività del soggetto). Se si fa diagnosi di Klinefelter in un uomo di 46 anni chi pensate che abbia sbagliato? Il pediatra. Bisogna sensibilizzare i pediatri a toccare i testicoli (anche se i testicoli del prepubere sono piccoli e duri, di 2 o 3 cc, come quelli del Klinefelter). Il pediatra deve essere anche bravo a guardare altri aspetti importanti che ci suggeriscono che il soggetto può avere il klinefelter. I Klinefelter sono bambini che: o hanno problemi di motricità: sono spesso scoordinati o Hanno delle alterazioni comportamentali: di solito sono bambini che si integrano ma sono introversi, possono avere disturbi di dislessia, discalculia. o Hanno una buona intenzionalità comunicativa ma possono avere differenti difficoltà nell’articolazione, nell’espressione, nel recupero lessicale, nelle capacità narrative e nelle capacità pragmatiche. Hanno problemi nell’essere schematici. o Presentano delle alterazioni a livello cardiovascolare, hanno più spesso un collasso mitralico, un’incompetenza cronotropa (capacità di trasmissione ridotta dell’impulso cardiaco tra atrio e ventricolo) e una riduzione dei calibri delle arterie coronarice. Di conseguenza avranno una maggiore comorbilità di cardiopatie; il klinefelter dunque deve essere periodicamente mandato dal cardiologo, deve fare visita con elettrocardiogramma, con studio di conduzione e con ecocardiogramma. o Hanno più elevato rischio tromborroico: alcuni studi dimostrano che le piastrine dei soggetti con klinefelter manifestano una maggiore attivazione. L’ indice di aggregazione è maggiore nelle piastrine dei soggetti con klinefelter rispetto ai soggetti normali; per questo hanno maggiore rischio tromborroico, e anche di sviluppare ulcere cutanee. La diagnosi inizia sicuramente col sospetto di quelle anomalie comportamentali che ci deve portare poi a fare su questi bambini uno studio cardiografico, uno studio cardiovascolare e poi controllare tutti quanti i fattori di rischio cardiometabolici. Domanda: l’alterata lunghezza degli arti si può notare anche in età pediatrica? Risposta: Si, si nota perlopiù la tendenza , però è allo sviluppo puberale che si manifesta. In età pediatrica sono questi disturbi comportamentali la cosa da prendere in considerazione.

Cosa causa nei Klinefelter il rischio metabolico? L’ipogonadismo. Dal punto di vista della frequenza sessuale, i pazienti con SK il 50% sono normali, quindi la disfunzione erettile nel maschio klinefelter non incide molto. Si sa molto poco sull’eiaculazione precoce e il volume dell’eiaculato sicuramente è minore perché manca la componente di spermatozoi (è presente soltanto la parte liquida, il plasma seminale).

È stato studiato il cervello dei soggetti affetti da klinefelter e si è notato un ridotto volume dell’amigdala, struttura che sta vicino all’ippocampo, deputata al processamento di stimoli emotivi con valenza sociale e sessuale. Da tutto ciò ci aspettiamo che dal punto di vista sociale e sessuale questi soggetti siano disturbati.

Se andiamo a vedere i lavori svolti sui pazienti con SK, ci dicono che è presente un’incrementata incidenza di disforia. Sono stati inoltre identificati: o soggetti che hanno disturbo di identità di genere. o Soggetti con tratti autistici.

Ci sono alterazioni dell’espressività e dell’eccitazione emotiva, non sessuale. Sono facilmente irascibili, non sono soggetti calmi. È stato descritto ritiro sociale. I soggetti con SK sono tendenzialmente più dediti all’uso di droghe, non sempre tutte quelle pesanti . Sono tendenzialmente dei soggetti che manifestano compulsioni, ed infatti presentano spesso masturbazione compulsiva, sessualità egodistonica.

OSSO E SK La salute dell’osso nel klinefelter non è delle migliori perché è presente una riduzione degli androgeni. Circa il 50% dei soggetti con klinefelter ha osteopenia e addirittura il 15% ha osteoporosi severa. Quelli che hanno osteoporosi severa sono quelli che non hanno raggiunto il picco di massa ossea perché hanno una scarsa sensibilità della tripletta androgenica. Questi soggetti avranno quindi un rischio di frattura molto più elevato: un klinefelter che si frattura ha 2\3 volte un rischio di mortalità maggiore per la frattura di femore rispetto al sesso femminile.

La causa di osteoporosi nel klinefelter è la riduzione degli androgeni e la riduzione della sensibilità del recettore androgenico. Anche la vitamina D e K hanno la loro importanza. La vitamina D è idrossilata nel testicolo (come nel rene) a livello delle cellule di Leydig, stesse cellule che producono i’INSL3. I livelli di produzione di INSL3 nei klinefelter sono ridotti. Nella slide accanto possiamo vedere i livelli di INSL3 nel klinefelter n...