Lezione 12 - Patologia PDF

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Appunti delle lezioni di patologia tenute dal professor Baldazzi. È consigliato lo studio delle sbobine accompagnate dal libro per poter passare l'esame....

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PATOLOGIA 2 Argomenti: morbo di Addison, sindrome di Cushing, iperaldosteronismo primitivo o sindrome di Conn, iperaldosteronismo secondario, pseudoiperaldosteronismo, sindrome di Liddle

Parleremo delle patologie dovute a iper o ipoproduzione di ormoni surrenalici di tipo glucorticoido o mineralcorticoido.

L’iposurrenalismo può essere: • primario se il deficit è presente nella ghiandola terminale dell’asse ipotalamoipofisario, quindi surrene • secondario se il deficit è nell’ipofisi • terziario se il deficit è nell’ipotalamo

MORBO DI ADDISON In particolare il morbo di Addison è una patologia associata a un’insufficienza corticosurrenalica cronica con origine nel surrene. Ha un’etiologia autoimmune con un processo infiammatorio dovuto a una risposta autoimmunitaria, responsabile della quasi totalità dei casi del morbo di Addison.

È caratterizzata dal punto di vista anatomo-patologico da un’infiltrazione di linfociti T citotossici che ha un effetto su tutte entrambe le ghiandole e porta all’atrofia bilaterale della corticale dei surreni. Ci sono anticorpi circolanti che riconoscono antigeni specifici della regione, la 21-idrossilasi è target principale di questi anticorpi circolanti, raramente anche la 17-alfa-idrossilasi si trova su anticorpi circolanti contro questi antigeni. In alcuni casi il morbo di Addison si associa ad 1

altre malattie autoimmuni, soprattutto alle sindromi poliendocrine autoimmuni. Sono sindromi che si definiscono SPA ed hanno una predisposizione genetica: sono presenti mutazioni di geni implicati nella risposta immunitaria. •

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La SPA di tipo 1, otre al morbo di Addison, presenta ipoparatiroidismo e candidosi mucocutanea; il gene responsabile è AIRE La SPA di tipo 2 che vede associato al morbo di Addison il diabete metellito di tipo 1 e la tiroidite di Hashimoto; è associata con specifici aplotipi del sistema HLA.

Nel caso del morbo di Addison la fisiopatologia della malattia prevede una riduzione dei livelli dei corticosteroidi che portano all’inefficace attivazione del feedback ipotalamo-ipofisario, questo determina un aumento della secrezione del fattore di rilascio ipotalamico, dell’ACTH e in particolare, siccome l’ACTH è prodotto a partire da una proteina molto più grande che contiene all’interno molti altri fattori proteici, l’MSH è responsabile della melanodermia che si associa al morbo di Addison. A volte in questa patologia, considerata su base autoimmune e quindi che comporta disfunzioni della ghiandola, è considerata la contiguità delle regioni in cui vengono sintetizzati i mineralcorticoidi rispetto a quelle in cui vengono sintetizzati i glucocorticoidi, perciò si può associare a ipoaldosteronismo e a ridotta sintesi di aldosterone.

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È descritto in maniera più dettagliata come la corteccia surrenale porta ad abbassamento della sintesi di cortisolo e potenzialmente all’abbassamento della sintesi di aldosterone. Quindi senza feedback negativo, da elevati livelli di ACTH circolanti si forma parallelamente alfa-MSH e questo attiva contemporaneamente il recettore presente sul melanocita, aumenta la melanina e si ha l’aspetto abbronzato della cute. Sulla destra ci sono tutti gli effetti dovuti alla carenza di cortisolo: si va dalle anomalie della glicemia, quindi alla riduzione della gluconeogenesi, evento principale regolato dal cortisolo nel metabolismo degli zuccheri; ridotta mobilizzazione delle proteine e dei grassi, anche questo è un evento principale che il cortisolo svolge a livello muscolare ed apatico rispettivamente, mobilizzando gli amminoacidi e gli acidi grassi per sostenere la gluconeogenesi. Considerando l’attività infiammatoria del cortisolo, si crea una situazione di scompenso del sistema immunitario, in questo caso in generale comporta un’ipersensibilità agli stress e alle infezioni respiratorie.

La melanodermia è dovuta a un’ipersecrezione dell’ACTH che porta alla melanocortina che in genere si aggrega all’ormone ipofisario. Si produce ACTH e MSH che viene fatto per clivaggio dell’ACTH stesso. L’MSH ha effetti biologici che sono in parte condivisi dall’ACTH perché quest’ultimo ha 2 recettori: recettore 1 e recettore 2. Il recettore 1 è presente sul melanocita della cute e viene condiviso con il recettore dell’MSH che viene prodotto in eccesso. Gli effetti sono diversi: sul recettore 2 aumenta la sintesi di cortisolo, mentre nel recettore 1 si attiva la sintesi della melanina. La specificità dell’azione è dovuta al fatto che il recettore è espresso esclusivamente nei melanociti.

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Per quello che riguarda la diagnosi del morbo di Addison si dosa: • il cortisolo libero urinario, che risulta ridotto • l’ACTH per differenziare la diagnosi di ipocorticosurrenalismo primario da quello secondario e terziario: nel primo caso l’ACTH è aumentato, nel secondo e terzo no • l’attività del sistema reninaangiotensina • gli elettroliti plasmatici per vedere se c’è un effetto sulla sintesi di aldosterone • gli anticorpi antisurrene

La terapia è una terapia sostitutiva, quindi con dosi adeguate di idrocortisone o cortisone acetato. A volte è utile l’associazione con farmaci ad azione mineralattiva che mimano l’aldosterone nei casi in cui quest’ultimo fosse carente.

SINDROME DI CUSHING La sindrome di Cushing è la condizione che deriva da un ipercorticosurrenalismo ed è caratterizzata da una ipersecrezione, iperincrezione di cortisolo.

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Abbiamo una diagnosi differenziale tra le varie forme di ipercortisolismo. Va differenziato in: • morbo di Cushing che non dipende dall’ACTH, è una patologia a pertinenza surrenalica che è causata da una iperplasia/adenoma/carcinoma secernente glucocorticoidi •

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sindrome di Cushing ACTH dipendente di origine ipofisario, dipendente nella maggior parte dei casi dalla presenza di microadenoma oppure ci può essere un Cushing ectopico che è dovuto nella maggioranza dei casi da tumori del pancreas endocrini o tumori dei polmoni a piccole cellule, quindi microcitoma polmonare. Questi possono produrre ormoni ectopicamente di varia natura, fra cui anche l’ACTH determinando una forma di Cushing ACTH dipendente, ma che non risponde all’asse ipotalamo-ipofisario perché è prodotto da cellule non sensibili al CRH, all’ormone ipotalamico. Pseudocushing, è dipendente da assunzione di alcolici che facilitano la situazione patologica forma iatrogena che dipende da un’assunzione eccessiva in maniera cronica di glucocorticoidi

La differenza tra i due tipi di Cushing: • ACTH dipendente con effetto sulla ghiandola surrenalica e dipendente dalla presenza di una lesione espansiva che produce un livello di ACTH ridotto che determina un’iperplasia surrenalica che a sua volta determina un’abbondante secrezione di cortisolo • ACTH indipendente dove si ha lo sviluppo o di una massa singola a livello del surrene, un adenoma, oppure un’iperplasia surrenale. L’adenoma è presente nella maggioranza dei casi, più del 60%.

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La sintomatologia è speculare per quanto riguarda gli organi su cui l’ormone agisce: • obesità centripeta, con deposizione di grasso a livello viscerale • faccia specifica per questa sindrome: la facies lunare, a luna piena, tonda • ridotta crescita, soprattutto nei bambini problematiche di tipo secondario: • irsutismo • oligo-menorrea nel caso delle donne • ipertensione se c’è un difetto a livello della regione surrenalica dove viene prodotto l’aldosterone • ridotta tolleranza glicidica per l’eccesso di cortisolo • impotenza, • osteopenia • debolezza muscolare • strie rubre

Questo è un Cushing dovuto a una sindrome paraneoplastica con secrezione da parte di tumori di livelli eccessivi di ACTH, in questo caso dal timo. Siccome abbiamo la secrezione ormonale svincolata dai meccanismi regolativi, in molti casi mancano alcune caratteristiche. In questo caso specifico manca l’iperpigmentazione dovuta a feedback negativo dato dall’ACTH. Probabilmente il processing fatto dall’ACTH prodotto dalle cellule timiche non è lo stesso effettuato da quello prodotto dalle cellule ipofisarie e quindi

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non c’è la stimolazione dei recettori MCR, ovvero quelli che mediano l’effetto di iperpigmentazione. Un’altra situazione che si riscontra comunemente è la sindrome di Nelson. È una sindrome che si presenta dopo l’ablazione del surrene in circa il 10-15% dei casi perché manca il feedback negativo esercitato dai glucocorticoidi e di conseguenza compaiono adenomi cromofili che secernono ACTH con ampliamento della sella turgica. Quindi in questo caso, a differenza di quello che succede con la sindrome paraneoplastica, presenta iperpigmentazione cutanea perché il processing dell’ACTH viene fatto in maniera corretta dalle cellule ipofisarie. La diagnosi del Cushing viene fatta con: • dosaggio di cortisolo libero urinario delle 24 ore, • dosaggio del cortisolo plasmatico tenendo conto del ritmo circadiano della secrezione di cortisolo, dosaggio ACTH plasmatico eventualmente per effettuare differenziazioni tra la malattia primaria, primitiva del surrene, secondaria dell’ipofisi o relativa all’ipotalamo • test di inibizione fatti con alte dosi di desametasone per fare diagnosi differenziale tra morbo di Cushing e quello ectopico che risponde alla stimolazione fatta dal desametasone

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In particolar modo nell’immagine sono schematizzate le varie forme di Cushing: • Nel primo caso si ha una patologia ipotalamica, quindi aumentano per qualche motivo (in questo caso un adenoma nella regione ipotalamica) il fattore di rilascio, l’ACTH e il cortisolo. Si ha il Cushing e il tentativo di inibizione retroattiva che però non è efficace, quindi andremo a misurare: o livelli di CRH elevati, o livelli di ACTH elevati o livelli di cortisolo elevati perché non essendoci feedback non c’è controllo. • Nel secondo caso abbiamo il Cushing di origine ipofisaria, in questo caso il CRH viene bloccato quindi abbiamo feedback sull’ipotalamo, sono presenti tutti i sintomi dovuti all’eccesso di cortisolo, ma abbiamo: o elevati livelli di ACTH o elevati livelli di cortisolo o bassi livelli di CRH. • Nel terzo caso si ha una malattia di origine completamente surrenalica con unico livello elevato di cortisolo, tutti gli altri a causa del feedback sull’ipotalamo e sull’ipofisi risultano bassi La misurazione degli ormoni e la loro funzionalità permette di differenziare le diverse forme. La terapia è chirurgica con: • asportazione dell’adenoma ipofisario ACTH-secernente • asportazione dell’adenoma surrenalico soprattutto se monolaterale è suggerito, • nel caso dell’iperplasia bilaterale può essere effettuata la surrenectomia bilaterale, ma va integrata con una terapia sostitutiva di cortisolo perché in questo caso specifico poi non c’è più la produzione dell’ormone. Le due patologie principali per quanto riguarda ipo e iper produzione a carico dei glucocorticoidi quindi sono Addison e Cushing.

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Per quanto riguarda i mineralcorticoidi quello che dobbiamo sapere è che questi vengono prodotti nella zona glomerulare del surrene. Il principale mineralcorticoide è l’aldosterone che assume un ruolo importante nell’assorbimento di sodio e acqua e nella secrezione di potassio.

IPERALDOSTERONISMO Le patologie che sono correlate ai mineralcorticoidi sono diverse, tra le quali troviamo l’iperaldosteronismo che lo distinguiamo in primitivo (sindrome di Conn) e secondario. L’iperaldosteronismo primitivo si può presentare a seguito di adenoma del surrene (di solito nel 50%) oppure da carcinoma surrenale (questo è più raro) ma anche a seguito di una iperplasia bilaterale del surrene che coinvolge la zona nodulare o diffusa.

L’iperaldosteronismo primitivo, o sindrome di Conn, si presenta con un aumento della produzione inappropriata di aldosterone che a sua volta porta ad aumento della ritenzione del Na con ipertensione arteriosa, un livello basso di renina plasmatica e ipopotassiemia. Da un punto di vista epidemiologico questo coinvolge il 2% di tutti gli ipertesi e ha un rapporto F/M di 2-2,5/1. Inoltre colpisce in tutte le fasce d’età ma con una maggiore prevalenza nella terza e quarta decade. Nella slide sottostante è possibile vedere la fisiopatologia della sindrome di Conn in maniera abbastanza schematica.

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Il quadro clinico è molto complesso e il prof legge la slide sottostante.

Per quanto riguarda la diagnosi della sindrome di Conn è importante andare ad escludere l’assunzione eccessiva di liquirizia oppure di farmaci che possono indurre un’aumentata produzione di aldosterone. La liquirizia contiene una sostanza che è chiamata l’acido glicirrizico che è in grado di andare ad inibire l’enzima 17-idrossisteroide deidrogenasi che è coinvolto nella degradazione del cortisone in cortisolo. Quindi quando si ha un abuso di sostanze come liquirizia e alcuni farmaci si può indurre una elevata produzione di aldosterone e determinare quello che viene indicato con il termine di pseudoaldosteronismo. Una volta ciò si determina in clino e in ortostatismo i livelli di aldosterone e di attività reninica plasmatica. Si calcola il rapporto tra il valore di aldosterone e dell’attività reninica: se si ha un valore minore di 25 si è in una situazione normale, se il valore è compreso tra 25 e 40 si è in una condizione suggestiva di iperaldosteronismo, se è maggiore di 40 si ha iperaldosteronismo primitivo.

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Nella slide sottostante sono presenti i dati di laboratorio che bisogna ricercare per fare diagnosi di sindrome di Conn (il prof legge la slide).

La terapia si fonda a seconda se l’iperaldosteronismo primitivo è dovuto ad un adenoma o ad iperplasia bilaterale (il prof legge la slide).

IPERALDOSTERONISMO SECONDARIO L’iperaldosteronismo secondario può presentarsi con ipertensione arteriosa o con assenza di ipertensione arteriosa. Il primo caso può essere dovuto da ipertensione nefrovascolare, ipertensione maligna, reninoma. Il secondo caso può essere dovuto da uno scompenso circolatorio, sindrome nefrosica, cirrosi epatica, tubulopatie renali, diarrea, vomito, abuso diuretici, lassativi, sindrome di Bartter. L’iperaldosteronismo secondario si presenta sia nelle forme sporadiche che in quelle familiari. L’iperaldosteronismo familiare di tipo 1 è una patologia rara autosomica dominante in cui si induce un’espressione di aldosterone in una zona ectopica, la zona fascicolata della ghiandola del surrene. Ricordiamo che la sintesi dell’aldosterone avviene nella zona glomerulare mentre nella zona fascicolata viene sintetizzato il cortisolo. Questa patologia, con eccessiva produzione ectopica di aldosterone, porta ad ipertensione arteriosa con esordio precoce (di solito prima dei 20 anni), 11

un quadro biologico di iperaldosteronismo di entità variabile e livelli elevati di 18-oxo e 18idrocortisolo.

Nella slide sottostante si nota come la sintesi dell’aldosterone avviene nella zona glomerulare grazie all’aldosterone sintetasi stimolata dall’angiotensina II e nella zona fascicolata si ha la sintesi dei glucocorticoidi grazie alla 11-beta-idrossilasi stimolata dall’ACTH.

L’aldosterone sintasi (18idrossilasi) è un citocromo P450 multifunzionale localizzato sulla membrana interna mitocondriale delle cellule della zona glomerulare.

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Ma qual è l’alterazione che porta ad un’eccessiva produzione di aldosterone nella zona fascicolata? L’alterazione molecolare patogenica è una ricombinazione genetica sul cromosoma 8q, con duplicazionefusione tra l’estremità 5’ del gene della 11-beta idrossilasi ( CYP11B1) e l’estremità 3’ del gene dell’aldosterone sintasi (CYP11B2). Si ha un’ibridazione che porta il promotore del gene CYP11B1, sensibile all’ACTH, e la porzione codificante del gene CYP11B2 responsabile della sintesi di aldosterone. Questo provoca una sintesi surrenalica eccessiva, dipendente dall’asse ipotalamoipofisario, di composti mineralcorticoidi. Nella slide si descrive il meccanismo di ricombinazione in cui si genera un gene chimerico dovuto ad un crossing-over ineguale. Ricordate che CYP11B1 è espresso nella zona fascicolata mentre CYP11B2 è espresso nella zona glomerulare. Quando si ha la ricombinazione si fa in modo che la zona fascicolate esprima sia CYP11B1 e CYP11B2.

La terapia prevede la somministrazione di desametazone.

PSEUDO-IPERALDOSTERONISMO Lo pseudoaldosteronismo è una patologia causata da un accumulo del cortisolo e non dell’aldosterone. Questo è dovuto spesso ad un deficit genetico dell’enzima 11-beta idrossisteroidi deidrogenasi oppure ad abuso di sostanze come la liquirizia oppure farmaci.

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L’assunzione di liquirizia è importante perché questa presenta come sostanza l’acido glicirrizico che viene convertito in acido glicirrizetico che inibisce la 11-beta idrossisteroidi deidrogenasi. Tale enzima converte il cortisolo in cortisone per cui la sua inibizione dovuto da acido glicirrizetico porta ad un aumento del cortisolo che agisce sul recettore MR dell’aldosterone. L’attivazione dell’MR porta alle cascate di trasduzione indotte dall’aldosterone inducendo la sintomatologia dell’iperladosteronismo. In questo caso però il tutto è indotto da cortisolo.

La sintomatologia è simile all’iperaldosteronismo.

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IPERALDOSTERONISMO: SINDROME DI LIDDLE La sindrome di LIddle è una malattia rara autosomica dominante che è caratterizzata da una forma grave di ipertensione ad esordio precoce, associata ad un’elevata ritenzione di Na e una diminuizione di potassio, renina e aldosterone. La malattia è causata da una mutazione nel canale del sodio ENaC (epithelial sodium channel) nel locus 16p12-p13 che ne impedisce la sua degradazione ad opera del sistema proteosomiale. Il canale ENaC è una proteina costituita da 3 subunità ( alfa,beta e gamma) e la mutazione colpisce l’estremità C-term della subunità beta e gamma. Le due subunità sono codificate rispettivamente dai geni SCNN1B e SCNN1G e la mutazione riguarda le regioni che codifica per il motivo PY, ricco in prolina. Questa mutazione intacca l’interazione di ENaC con la proteina Nedd4 (E3-ligasi), provocandone la degradazione proteosomiale. Il canale ENaC quando viene fosforilato, subisce un cambiamento conformazionale che fa in modo che questo si possa legare a Nedd4 che è l’ubiquitina e ne permetta una degradazione attraverso il sistema proteosoma. Quando è presente la mutazione il canale non può essere fosforilato, non subisce nessun cambiamento conformazionale e quindi non può interagire con Nedd4. Ciò provoca una sua aumentata produzione e nessuna sua eliminazione. Il canale presente sulla membrana plasmatica delle cellule renali porta ad un’elevata ritenzione di Na, e riduzione di assorbimento e così aumentata eliminazione di potassio. Questo è alla base dell’ipertensione. Nella diapositiva sottostante si nota cosa succede in condizione fisiologiche e patologiche.

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La slide sottostante riassume un po' ciò che si è detto.

Questa diapositiva mostra invece l’algoritmo diagnostico.

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