Liofilización. Fundamento fisicoquímico. Fases del proceso. Control del proceso. Liofilizador. Excipientes empleados. PDF

Preview

Summary

Apuntes tomados de clases, tal cual pone en las diapositivas y tal cual dijo la profesora....

Description

Tema 9: Liofilización. Fundamento fisicoquímico. Fases del proceso. Control del proceso. Liofilizador. Excipientes empleados: Introducción: La liofilización es una técnica de desecación mediante la sublimación del hielo que se forma en disoluciones, suspensiones, tejidos animales, vegetales o bacterianos, que han sido previamente congelados. Por tanto, consiste en la eliminación del agua mediante el paso directo de sólido a vapor. Las condiciones de este proceso son temperaturas y presiones bajas (inferiores a 0ºC y 4’58 mm de Hg (el punto triple del agua)) y por eso se eliminan muchas alteraciones que se producen por el calor de los métodos de desecación. Por estas razones, la liofilización está indicada en la desecación de productos medicamentosos termolábiles y sustancias volátiles. Se obtiene un producto, el liofilizado, que es muy poroso, debido a que la sublimación del hielo deja libres los espacios intermoleculares sin producir variaciones de volumen (siempre que la consistencia sea adecuada) y de rápida redisolución.

Fundamento Fisicoquímico: Para explicar el proceso vamos a considerar lo que ocurre con el agua y posteriormente extrapolaremos a disoluciones. -

-

Para iniciar la liofilización es necesario aplicar, en primer lugar, temperaturas bajas para congelar el producto. Posteriormente, el hielo obtenido se somete a una reducción de presión con lo que se produce el paso directo de hielo a vapor. Al obtenerse el vapor, este proceso le roba energía al sólido lo que hace que se enfríe y haya que aportarle calor para el cambio de estado. Cuando aumenta la temperatura del producto se finaliza el proceso. Este proceso se realiza a temperaturas inferiores a 0ºC y presiones inferiores a 4’58 mm Hg.

Técnica de la Liofilización: Congelación: En este proceso hay que controlar la velocidad de congelación: -

-

Si la congelación es muy rápida no se permite el tiempo mínimo de cristalización y se puede obtener un hielo vítreo (con partes cristalizadas o amorfas) o totalmente amorfo. Si la congelación es muy lenta se originan cristales grandes de hielo pueden desgarrar las paredes celulares. La velocidad de congelación debe ser la adecuada y deberá ser ensayada individualmente para cada producto teniendo en cuenta las conductividades térmicas de recipiente y producto a liofilizar, así como también la concentración y viscosidad del producto que influirán en el proceso.

Punto eutéctico o eutexia: es el punto de congelación total de una sustancia. Si se trata de disoluciones complejas hablamos más de una zona a un punto. Si consideramos una mezcla que se va a liofilizar, al disminuir la temperatura se congelan cristales de hielo con lo que la concentración de sales y otros productos disueltos en la parte líquida se incremente, esto es peligroso para tejidos animales y vegetales, ya que puede alterar los coloides existentes, y entre otras, desnaturalizar las proteínas. Por ello, la velocidad de congelación debe incrementarse cuando la temperatura es próxima al punto eutéctico. La determinación del punto o zona eutéctica se puede realizar por: -

Análisis térmico diferencial: análisis térmico de una disolución en referencia al disolvente puro. Resistividad: el paso a sólido aumenta la resistencia al paso de la corriente

En cualquier caso, la congelación se debe realizar a una temperatura inferior al punto o zona eutéctica que nos indica que se ha producido la congelación total. Los principales métodos de congelación son: 



Contacto directo con el producto con una superficie o ambiente adecuado que se emplea para productos sólidos y frascos de pequeña capacidad, Para ello se emplean máquinas frigoríficas con compresores que enfrían salmuera o alcohol con buenos rendimientos. Enfriamiento rotacional en baño refrigerante (alcohol frio) que se emplea para grandes volúmenes de líquidos y busca una mayor superficie de congelación que facilita la posterior sublimación al disminuir el espesor de la capa de hielo y a aumentar la superficie de sublimación. Puede ser por una rotación horizontal lenta o rotación vertical rápida, para que el líquido ascienda por las paredes aumentando su superficie.

Técnica de la Liofilización: Calentamiento: Hay que aportar al producto congelado que se va a desecar las calorías necesarias para el cambio de estrado sin que se produzca la descongelación del producto. Las bandejas que contienen el producto a desecar deben tener un sistema calefactor consistente en resistencias eléctricas incorporadas a las paredes de las bandejas o mediante un fluido caliente que circula a través de canalizaciones de las bandejas. Para controlar el proceso y evitar sobrecalentamiento tienen que existir sondas térmicas en el interior del producto y en las bandejas.

Técnica de la Liofilización: Eliminación de Vapor: El vapor producido en la sublimación se elimina gracias a un condensador que congela las moléculas de vapor producidas. Los conductos que ponen en comunicación el lugar donde se produce la sublimación y el condensador deben de ser cortos, espaciosos y sin obstáculos para favorecer la salida del vapor.

Por otro lado la temperatura del condensador siempre tiene que ser más baja que la de la cámara de liofilización para favorecer el desplazamiento de vapor. Desecación secundaria es opcional, la primaria obligatoria.

Control del Proceso: -

-

Congelación: ↓ Tª bandejas y producto. Congelación total: ↓ presión. Inicio de sublimación: ↓ Tª producto. Calor a través de las bandejas: o ↑ Tª bandejas. o No ↑ Tª producto (cambio de estado) Tª producto: final sublimación  DESECACIÓN PRIMARIA ↓ presión a Tª ≈ ambiente  DESECACIÓN SECUNDARIA

Liofilizador: Consta de 2 partes: 1. Cámara de desecación, sublimación, liofilización, autoclave, … En esta cámara se produce la desecación por sublimación del producto. Es un robusto recipiente metálico elaborado con metales no porosos, como el acero inoxidable, para lograr una conservación adecuada del vacío. Como tiene que soportar grandes diferencias de presiones tiene un cierre hermético y resistentes paredes reforzadas en el exterior. Suelen tener forma cilíndrica o de paralelepípedo. En la cámara existen bandejas huecas por cuyo interior pasa el fluido calefactor y un serpentín refrigerador. Debe tener sondas para la medida de la presión y de la temperatura, tanto en las bandejas como en el producto a liofilizar. La cámara de desecación está conectada con el condensador y mediante una compuerta se pueden aislar cuando interesa en el producto. 2. Condensador. Su función es eliminar el vapor de agua sublimado transformándolo en hielo para ello tiene que estar a una Tª inferior a la de la cámara de desecación, unos 15-20ºC por debajo. También dispone de una bomba de vacío para conseguir una adecuada velocidad de difusión del vapor. Temperatura y presión se controlan en el condensador por sensores. La potencia se evalúa en función de la capacidad de condensación del aparato. Para conseguir una velocidad optima de transferencia del vapor se considera que tiene que existir una relación 1:5 entre la superficie de sublimación y de condensación. A medida que el hielo incrementa su grosor pierde capacidad de enfriamiento porque el hielo puro transmite mal la temperatura y por ello se incluyen en el condensador que evitan el depósito de grandes espesores de hielo.

Excipientes de uso en liofilizados: 



Sustancias de carga: se utilizan para dar consistencia a liofilizados en disoluciones muy diluidas para evitar que el liofilizado sea imperceptible. Deben ser compatibles con el principio activo, inertes para el organismo y solubles en agua. Se usan: glicocola o glicina, gelatina, manitol, dextrosa, polivinilpirrolidona (PVP)… Estabilizantes: Que pueden ser de 3 tipos: 1. Físicos: Se pueden adicionar sales minerales para aumentar la conductividad de la disolución, mejorar la transmisión de la temperatura y acelerar el proceso. 2. Químicos: Se pueden adicionar antioxidantes y reguladores del pH para evitar su hidrólisis. 3. Microbiológicos: Aunque las condiciones del proceso no favorecen el desarrollo microbiológico se pueden adicionar antisépticos para evitarlo totalmente.

Aplicaciones de la liofilización: -

-

Sustancias medicamentosas lábiles de origen biológico ya que la liofilización reduce al mínimo la desnaturalización de proteínas. Pueden ser de origen humano, (plasma y productos del liofilizado de la sangre), de origen animal (sueros, antígenos, etc.) o de origen vegetal (extractos vegetales). Injertos de origen humano o animal. Existen bancos de tejidos en los que se conservan liofilizados huesos, fragmentos de piel, corneas, cartílagos, etc. Materia viva. Sólo tiene aplicación en microorganismos. Aso se liofilizan algunas vacunas, fermentos lácticos, etc....