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PROGRAMA DE EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUA EN

Gastroenterología Módulo 2

Con el Aval:

Insuficiencia pancreática exocrina: Etiología, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento

INTRODUCCIÓN La insuficiencia exocrina del páncreas (IPE), se produce cuando la actividad de las enzimas pancreáticas en el duodeno y yeyuno proximal está por debajo del nivel necesario para una adecuada digestión de los alimentos(1-3). Es producida por

enfermedades pancreáticas y no pancreáticas(2,3). Independientemente de su causa, produce desnutrición por mala digestión de los alimentos, alteración de la calidad de vida y sin tratamiento, alto riesgo de mortalidad cardiovascular.(4,5)

FISIOLOGÍA BÁSICA DEL PÁNCREAS El parénquima pancreático, tiene actividad endocrina (1-2%) y exocrina (90%), el resto es tejido estromal(6,7). El parénquima endocrino, produce diversas hormonas como somatostatina, glucagón insulina y otras, que son secretadas a los capilares y de ahí alcanzan la circulación sistémica. El objetivo fundamental es mantener la homeostasis de la glucosa(6,7). La función exocrina está representada por el jugo pancreático (JP), producido por las células ductales y las células acinares(8). Las primeras producen una mezcla alcalina de agua, electrolitos y bicarbonato (97%) y las acinares producen y secretan las enzimas digestivas (3%). Hay tres principales tipos de enzimas: amilasa, proteasa y lipasa, que participan en la digestión de carbohidratos,

proteínas y lípidos respectivamente(8). Las funciones de los componentes exocrino y endocrino no están aisladas unas de otras, sino que por el contrario están interrelacionadas anatómica y funcionalmente, por lo cual, el daño de cualquiera de los dos, repercute en el otro componente(9). La cantidad de jugo pancreático depende de los alimentos, edad y género(8,9). En promedio diariamente se producen 500 a 1000 ml de jugo pancreático(2,3). Los estímulos para su producción son básicamente tres: fase cefálica, fase gástrica y el más importante, el contacto de los alimentos con el duodeno(4,10). La fase cefálica, corresponde a la percepción oro-sensorial de alimentos, antes de que lleguen al estómago y durante la misma se inicia la síntesis de enzimas pancreáticas, la fase

Gastroenterología Material desarrollado por: William Otero Regino MD FAGA, FACP, Profesor Titular de Medicina Unidad de Gastroenterología Universidad Nacional de Colombia. Hospital Universitario Nacional Ex presidente Asociación Colombiana de Endoscopia Digestiva, Ex presidente Asociación Colombiana de Gastroenterología Expresidente Capitulo Central Asociación Colombiana de Medicina Interna

gástrica involucra sucesivamente la llegada de alimentos al estómago, relajación del fundus, trituración de los alimentos y mezcla de los mismos con las secreciones gástricas(11). En este proceso, los alimentos, ingeridos como macromoléculas, empiezan a ser convertidos a moléculas más pequeñas. La pepsina convierte las proteínas en aminoácidos y la lipasa gástrica convierte la grasa triglicéridos(12). Estos productos son vaciados al duodeno y constituyen el principal estímulo para la secreción enzimática exocrina(10,12). La trituración de los alimentos y el vaciamiento gástrico, involucra la actividad motora del cuerpo, fundus, antro, píloro y del intestino delgado proximal, a través del reflejo gastro-duodenal(4,5). Las contracciones antrales trituran y mezclan los alimentos con las secreciones gástricas, el píloro se mantiene cerrado con relajaciones transito-

rias que permiten el paso de partículas con tamaños entre 1 a 1.7 mm(8,10). La reducción de los alimentos sólidos a micro partículas, aumenta la relación del área de superficie y el volumen, produciendo mayor exposición a las enzimas pancreáticas(10). La llegada del quimo ácido al duodeno estimula la secreción y liberación de secretina, la cual induce la secreción de bicarbonato el cual neutraliza el ácido gástrico y evita la destrucción de la lipasa(4, 8, 11). Simultáneamente se estimula la liberación de colecistoquinina (CCK), que regula el vaciamiento gástrico, induce la producción de bilis y vaciamiento de la vesícula biliar y estimula la secreción de jugo pancreático(4, 8). Otro estímulo para la secreción pancreática es la acetilcolina del sistema nervioso parasimpático(4,8) . La fisiopatología de la secreción pancreática se muestra en la figura 1.

Figura 1. Fisiología de la secreción pancreática

Esta figura se realizó utilizando la plataforma de figuras de Servier Medical Art

Para que se produzca la adecuada digestión de los alimentos, se necesita la llegada que lleguen simultáneamente al duodeno con las enzimas pancreáticas (sincronía posprandial)(8,13). El 80% de las enzimas del jugo pancreático, son proteasas, 7% amilasa, 4% lipasa y 1% nucleasas(6,7) La amilasa y la lipasa son secretadas en su forma activa, en contraste con las proteasas que se secretan en forma inactiva (zimógenos)(10). Las

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proteasas más importantes son tres formas de tripsina, quimiotripsinogeno A y B, pro-elastasa, procarboxipeptidasa A1, A2, B1, B2 y otras proteasas(13,15). El tripsinógeno es convertido a tripsina por la enteroquinasa duodenal y esta a su vez, activa los demás zimógenos, de ahí, que sea considerado el zimógeno más importante(7,9). Las proteasas convierten las proteínas complejas en pequeños péptidos que más adelante son dige-

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ridos por peptidasas del intestino delgado(7). El resto de la actividad enzimática del JP está representado por amilasa y lipasa(8-15). Una vez liberadas al duodeno, las enzimas pancreáticas alcanzan el ileon, disminuyendo progresivamente su actividad al ser destruidas por la proteólisis y el ácido (7, 10, 17-19). La lipasa es la más sensible, con un 1% de actividad en el íleon, en contraste con 74% de la amilasa y 22% de la tripsina(10). La lipasa sufre inactivación irreversible con pH de 4 o

menos(18,20). La digestión y absorción de lípidos se produce principalmente entre el píloro y el ligamento de Treitz, siendo menor en el yeyuno y en el íleon(12,16). La enzima fundamental para la IPE es la lipasa, que en un 70% depende del páncreas, en contraste con las otras enzimas, cuya producción puede ser parcialmente compensada por la amilasa salival, las glicosidasas intestinales, la microbiota del colon, la pepsina gástrica y peptidasas intestinales(14,16,17).

FISIOPATOLOGÍA DE LA IPE alimentos(1,3). De esta manera, no es una enfermedad, sino la complicación de diversas enfermedades pancreáticas intrínsecas y no pancreáticas(1-3), figura 2.

La IPE se produce cuando la actividad de las enzimas pancreáticas en el duodeno y yeyuno proximal está por debajo 10% que es el nivel necesario para una adecuada digestión de los

Figura 2. Mecanismos de IPE

Esta figura se realizó utilizando la plataforma de figuras de Servier Medical art.

posprandial de enzimas pancreáticas y alimentos, por cirugías previas u obstrucción del conducto pancreático, 2. Disminución de la secreción pancreática, o inactivación de la misma por exceso de ácido clorhídrico (HCl), figuras 3 y 4.

En las patologías del páncreas se destruye su parénquima, con menor producción enzimática, y en las no pancreáticas, menor actividad de las enzimas en duodeno por diversos mecanismos (2,3,21-24) , que incluyen los siguientes 1. Asincronía

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Figura 3. IPE complicación de enfermedades.

Figura 4. Etiología de la IPE

Epidemiología En la población general, se desconoce la prevalencia e incidencia de la IPE(23). Sin embargo, es alta en determinadas patologías que se complican con esta alteración. En las tablas 1 y 2 se

muestran las principales entidades pancreáticas y no pancreáticas que producen IPE con sus respectivas prevalencias y los mecanismos involucrados (21-32).

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Tabla 1. Enfermedades pancreáticas que producen IPE

Entidades

Prevalencia de IPE

Causas

Pancreatitis crónica

30-90% A 5 años 100%

Destrucción parenquimatosa

Pancreatitis autoinmune

30-60%

Destrucción parenquimatosa

Cáncer pancreático irre- 50-100% secable

Obstrucción del conducto pancreático, pancreatitis crónica coexistente, destrucción del parénquima pancreático por el tumor

Cáncer pancreático post Pancreatoduodenectomia resección quirúrgica 80-90%

Cirugía de Whipple: resección del parénquima pancreático, distorsión anatómica, asincronía postprandial

Pancreatectomia distal 20-50%

Distorsión anatómica, asincronía postprandial resección tejido pancreático

Tumores pancreáticos 30-50% benignos antes de cirugía

Obstrucción de ducto pancreático, cuando está en la cabeza, pancreatitis crónica concomitante

Pancreatitis aguda

Destrucción del parénquima pancreático

Leve 15-20% Severa 30-60

Esteatosis pancreática Desconocida no alcohólica Fibrosis quística

Puede ser causa de pancreatitis crónica y cáncer de páncreas

80-90%

Síndrome de Shwach- 80-90% man-Diamond

Tabla 2. Enfermedades No pancreáticas que producen IPE

Entidad Gastrectomias Total subtotal

Prevalencia o 40-100%

Mecanismo de IPE Asincronía posprandial Alteración de estímulos normales: distensión del fundus, falta de trituración de alimentos y llegada de los mismos al duodeno, disminución del estímulo neural, disminución de CCK por exclusión del duodeno

Sleeve gástrico para obe- Variable sidad

Alteración de estimulación de secreción pancreática: no relajación del fundus, no adecuada trituración y llegada de alimentos triturados al duodeno

“Bypass gástrico” en Y de Variable Roux

Similar a los anteriores. Asincronía posprandial. Niveles elevados de GLP-1 (inhibe la secreción exocrina del páncreas)

Esofagectomía

Alteración de estimulación de secreción pancreática y de trituración de alimentos por distorsión anatómica del estómago

16%

Diabetes mellitus Tipo I

26-44%

Fibrosis, atrofia del parénquima pancreático

Diabetes mellitus tipo II

12-20%

Fibrosis atrofia del parénquima pancreático

Enfermedad celíaca

12%-18%

Radioterapia abdominal

42%

Edad avanzada

22-30%

HIV

32%

Síndrome de Zollinger Desconocido Ellison

Lesión del parénquima pancreático

Inactivación de la lipasa por la excesiva producción de ácido clorhídrico

Pancreatitis crónica (PC) La PC es una condición caracterizada por daño progresivo e irreversible del parénquima pancreático con pérdida final del tejido endocrino

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(islotes) y exocrino (acinos)(28). El alcohol explica el 60-70% de los casos, aunque solo del 5-15% de los alcohólicos desarrollan la entidad(29). La mayo-

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ría de los pacientes con PC desarrollarán IPE. En la de origen alcohólico a los 10 años la mitad de los pacientes tiene IPE y a los 20 años casi 100% el padece esta complicación(33). En la PC idiopática hay IPE en 20-25 años y en la PC autoinmune puede ser el síntoma inicial en el 75% de los pacientes(12,34). En pacientes con pancreatitis crónica la IPE aumenta la mortalidad(5). En pacientes con pancreatitis crónica, crónica las complicaciones cardiovasculares son casi cuatro veces más frecuentes que los controles (33% vs 9%)(35). El diagnóstico de PC se puede establecer con diferentes estudios de imágenes tales como Tomografía abdominal, eco-endoscopia pancreática o resonancia magnética(19, 28). Si bien no hay correlación entre los hallazgos de PC e IPE, la mayoría de pacientes con CP con el tiempo tendrán esta entidad y por lo tanto con la aparición de los síntomas mencionados, el tratamiento enzimático está indicado. En un meta análisis reciente(36), se demostró que el tratamiento con enzimas pancreáticas mejora todos los parámetros de la IPE en estos pacientes, tales como el coeficiente de absorción de grasas, coeficiente de absorción de nitrógeno, excreción de grasa fecal, excreción de nitrógeno fecal y el peso de las heces.

Fibrosis quística (FQ) Esta es una enfermedad multi-sistémica autosómica recesiva que clásicamente se manifiesta con infecciones pulmonares persistentes, insuficiencia pancreática exocrina y niveles elevados de cloruro en el sudor(30). En Estados Unidos la FQ, afecta 1:3200 Caucásicos, 1:10.000 Hispanos, 1:10.500 americanos, 1:15.000 Africanos Americanos y 1:30.000 Asiáticos Americanos(37). Es una entidad letal, diagnosticada fundamentalmente al nacimiento por los programas de tamización, aunque el 5% de los pacientes se diagnostican en la etapa adulta(38). Se produce por la mutación del gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator(39). Este gen codifica la proteína del mismo nombre, la cual que regula el transporte de cloruro a través de los canales transmembrana y también de otros canales iónicos(39). Para su aparición se necesita mutación

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de ambas copias del gen(38). La proteína CFTR se localiza en la membrana apical de las células epiteliales incluyendo las ductales del páncreas y su mal funcionamiento afecta preferentemente las glándulas exocrinas como sudoríparas, respiratorias, pancreáticas, hepáticas, biliares, intestinales y del sistema reproductivo(38-40). La disminución del Cloro en las secreciones glandulares altera el intercambio cloro-bicarbonato haciéndolas menos acuosas, con menor contenido de esos iones y mayor concentración relativa de proteínas que forman precipitados proteicos(39,40). Esta secreción espesa produce obstrucción ductular pancreática y progresivamente aparece daño del parénquima con fibrosis e IPE que ocurre en más del 85% de los pacientes(40). Es una enfermedad compleja que afecta diversos órganos y sistemas(30), que incluyen tracto respiratorio y sinusal, sistema músculo esquelético (osteoporosis, fractura, osteoartropatía hipertrófica), hepatobiliar (fibrosis, cirrosis), renal (nefrocalcinosis, nefrolitiasis), hematológico (anemia, trombosis venosa recurrente), infertilidad en hombres (95%), falla del crecimiento, pancreatitis crónica e IPE. Además del tratamiento sintomático para las múltiples complicaciones, también se utilizan en ellos, moduladores de CFTR, medicamentos muy importantes, que mejoran la producción, el procesamiento intracelular y/o la función de la proteína CFTR defectuosa(41) Esos medicamentos, representan un gran avance científico, al actuar en la alteración fundamental de la entidad y no solamente en las consecuencias que se derivan del funcionamiento defectuoso de la proteína CFTR(42). Las indicaciones y eficacia dependen de la mutación específica de cada paciente(42). Así mismo es fundamental el tratamiento enzimático con enzimas pancreáticas para evitar o disminuir el riesgo de desnutrición severa con sus complicaciones adicionales que empeoran el pronóstico a largo plazo(1,19).

Cáncer de páncreas (CP) El CP es uno de los tumores malignos gastrointestinales con más alta mortalidad. Es la séptima causa de muerte por cáncer en el mundo, la tercera causa de muerte por cáncer en USA(29,31). La sobrevida a cinco años es menor a 5%(29). Más del 90% de

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los tumores malignos del páncreas son adenocarcinomas y se originan en epitelio ductal(30). Cuando se hace el diagnóstico de CP el 90% de los pacientes, tienen pérdida de peso cuando el tumor está localizado en la cabeza del páncreas(31). Esta pérdida de peso no solamente se debe al tumor per se sino también a la IPE que se produce muy rápidamente por la obstrucción ductal y progresivamente por el reemplazo del parénquima pancreático por el tumor(31,33). La IPE se puede presentar antes del diagnóstico del CP, durante el tratamiento no quirúrgico y /o después de la cirugía(43). En el CP irresecable, al momento del diagnóstico hay IPE en 60-100% de los pacientes(43). En casos menos aLa IPE está presente en el 66% de los pacientes al momento del diagnóstico y en el 92% a los dos meses(31). Esta IPE altera notablemente la calidad de vida de los pacientes(44) y aumenta siete veces el riesgo de muerte cuando la pérdida de peso es mayor al 10%(44). La IPE muy severa (Elastasa Fecal -1 menor de 20ug/g) es un factor de riesgo para mortalidad(45). En estos pacientes se ha encontrado que el tratamiento con enzimas mejora la sobrevida y la calidad de vida (46,47) pancreáticas aumenta el peso en 1.2% en contraste con los que recibieron placebo, que perdieron el 3.7% de su peso inicial (48). Adicionalmente el suministro de enzimas puede aumentar la sobrevida, incluso en CP inoperables. En un estudio de González y Col, el 36% de los pacientes permanecían vivos a los tres años(49) . Teniendo en cuenta la alta prevalencia de IPE en los pacientes con CP y el impacto positivo con el tratamiento enzimático, todos esos pacientes deberían recibir rutinariamente una adecuada terapia reemplazo enzimático al hacerles el diagnóstico del tumor independientemente del tratamiento que se les pueda ofrecer(31, 50). Desde hace más de una década esta recomendación ha sido promovida por guías internacionales sobre CP (51). De manera similar al CP, los tumores de la vía biliar producen IPE y en un estudio reciente se encontró que al momento del diagnóstico el 100% de ellos tenían esta complicación(31).

Pancreatitis aguda (PA)

reciente estudio prospectivo en China, se encontró IPE en 60.5 y 39.5% después de un episodio de PA severa o leve respectivamente(52). En un reciente meta análisis(53), se encontró IPE a la admisión en 62% (IC95%39-82) de los pacientes y durante hubo mejoría significativa, pero persistió en la tercera parte de los pacientes. En los pacientes con PA severa, la IPE fue el doble que en los pacientes con...