Módulo II - oncologia e proliferação celular resumo PDF

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Resumo sobre o módulo de oncologia e proliferação celular, com problemas sobre os módulos tutoriais abortando os principais tumores, células cancerígenas, dentre outros...

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Módulo II

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Isadora Botelho 2019-2

As células eucariotas passam por dois períodos fundamentais: a interfase (fase de atividade biossintética intensa, onde a célula duplica o DNA e dobra de tamanho) e a divisão celular (mitose).

intervalo entre o fim da mitose e o início da síntese de DNA; é quando a célula aumenta sua massa, faz síntese de RNA e proteínas. Ao final dessa fase a célula pode interromper sua progressão e entrar na fase G0, podendo ficar assim por dias ou anos. onto de checagem 1: (ponto de restrição p53) DNA tá ok? Tamanho da célula tá ok? O corpo precisa da sua divisão? ativação dos complexos replicativos e a duplicação do DNA nuclear. onto de checagem 2: análise de erros no DNA. inicia com o fim da replicação do DNA; é a fase que prepara a célula para a mitose, acumula energia para esse processo, etc. onto de checagem 3: avalia se a replicação foi completada e se há danos no DNA (se houver, são reparados). A célula permanece neste estágio até todo o seu genoma ser replicado e reparado. subdividida em mitose, que se caracteriza pela separação do material genético e a citocinese, com divisão do citoplasma e formação de duas novas células filhas independentes. onto de checagem 4: ocorre na etapa final da mitose, avalia se os cromossomos estão corretamente alinhados e permite a iniciação do processo de separação física o material genético e divisão celular. Controle do ciclo celular Grupo de proteínas relacionadas cujo papel principal é ativar as CDKs, são 4 tipos básicos: G 1, G1/S, ciclina S e ciclina M.

Uma Cdk sozinha fica inativa, mas sua ligação com uma ciclina a ativa, tornando-a uma enzima funcional capaz de modificar proteínas alvo dentro da célula. Essa ligação além de ativar a Cdk como uma quinase, também a direciona para um conjunto específico de proteínas alvo. Os níveis de CDK permanecem constantes no decorrer do ciclo, o que muda é sua atividade e as proteínas-alvo.

A rápida proteólise das ciclinas em determinada fase do ciclo, associado à lentidão do processo de sua ressíntese, proporciona a progressão do ciclo unidirecionalmente (não volta); em outras palavras, a ciclina da fase 1 ativa um segundo mecanismo que induz sua própria degradação, garantindo a irreversibilidade do ciclo. complexo proteico que causa a destruição das ciclinas M a partir da anáfase. A destruição das ciclinas M força a célula a sair da mitose, permitindo que as novas células filhas entrem em G1. O APC/C também causa a destruição das proteínas que seguram as cromátides irmãs juntas, permitindo que se separem na anáfase e se movam para os polos opostos da célula. Reguladores Os Cdks, ciclinas e o APC/C são influenciados por fatores intra e extracelulares que determinam se a célula deve ou não avançar no ciclo celular. Fatores que aumentam a atividade de CDKs e ciclinas são considerados positivos (como fatores de crescimento), já os que diminuem são considerados negativos (como danos ao DNA).

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Danos ao DNA podem acontecer e as células devem ser capazes de lidar com esse dano, corrigindo-o ou impedindo a divisão celular; o principal fator associado a essa resposta é a proteína p53 (supressor tumoral, “guardiã do genoma”).

Genes Supressores de tumor Responsáveis por inibir a progressão do ciclo caso o DNA esteja danificado. Aqui estão inclusas as enzimas que se envolvem na reparação do DNA e as proteínas responsáveis pela apoptose (se as lesões no DNA não forem reparadas). O produto do gene RB é a pRB, fosfoproteína nuclear que atua como repressora da divisão celular; logo, defeitos em sua transcrição induz multiplicação celular descontrolada. A pRB existe nas formas hipo ou hiperfosforilada. Em células em repouso, ela encontra-se na forma hipofosforilada e fica ligada a fatores de transcrição da família E2F, impedindo a ligação destes ao DNA, não havendo transcrição de genes que ativam a replicação do DNA e impedindo a progressão do ciclo celular da fase G1 para S. Quando a célula recebe estímulo mitogênico, ciclina DCDK4/6 fosforilam pRB, que, hiperfosforilada, dissocia-se do complexo pRB/E2F. Com isso, E2F livre estimula a transcrição de genes mitogênicos, como a ciclina E. A expressão da ciclina E estimula então a replicação do DNA e a progressão através do ciclo celular. Durante a fase M resultante, os grupos fosfato são removidos de Rb pelas fosfatases celulares, tornando-se novamente hipofosforilada/inativa. A pRB perde sua função por mutações no gene (herdadas ou adquiridas) e pela ligação a proteínas de vírus oncogênicos, que também ocupam o sítio de ligação da RB com o E2F.

Oncogenes Os proto-oncogenes são genes celulares normais que promovem a proliferação celular. Já os oncogenes são versões alteradas de proto-oncogenes que funcionam de maneira autônoma sem necessidade de sinais promotores de crescimento normais. Mutações como substituição de base, deleções e inserções podem ativar os proto- oncogenes, sendo que a substituição de base (mutação pontual do tipo missense) é o mais comum (troca um único AA dentro da proteína). A amplificação genômica aumenta o nível de transcrição dos genes amplificados, assim, uma célula ganha cópias extras de um gene e, começa a fabricar proteínas demais (o que estimula o crescimento celular). Os rearranjos cromossômicos resultam em um erro na reparação do DNA que pode conectar um protooncogene à parte de um gene diferente, produzindo uma proteína "combo" com atividade desregulada. Fator de crescimento: Muitas das proteínas que transmitem sinais de fator de crescimento são A p53 é uma proteína que age suprimindo tumores por 3 codificadas por proto-oncogenes. Geralmente elas levam à formas: progressão do ciclo celular apenas quando fatores de A p53 age primeiramente ao final de G 1 (controlando a crescimento estão disponíveis. Porém, se uma das transição de G1 para S), onde ela bloqueia a progressão proteínas se torna hiperativa devido à mutação, ela pode do ciclo celular em resposta a um DNA danificado e a transmitir sinais mesmo quando não há fator de outras condições desfavoráveis (ela produz proteínas crescimento presente hiperestimulando a proliferação celular. Isadora Botelho 2019-2

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inibidoras de Cdk (CKI) que, por sua vez, se ligam aos complexos Cdk-ciclinas e bloqueiam sua atividade). Essa pausa dá tempo para o reparo do DNA, que também depende da p53, cuja segunda função é ativar enzimas de reparação do DNA. Se o dano for consertado, a p53 irá liberar a célula, permitindo que ela continue através do ciclo celular. Se o dano não for passível de conserto, a p53 irá desempenhar seu terceiro e último papel: desencadear a apoptose (morte celular programada) de modo que o DNA danificado não seja passado adiante. Em células cancerosas, a p53 geralmente está ausente, não funcional ou menos ativa que o normal.

Definido como a proliferação maligna das células epiteliais que margeiam os ductos ou lóbulos. Normalmente possui crescimento insidioso e localiza-se no quadrante superior externo ou na região central. Além disso, costuma ser unilateral, firme e de consistência endurecida.  Desconsiderando o CA de pele não melanoma, o CA de mama é o segundo mais frequente no Brasil e no mundo;  Aproximadamente 25% dos novos casos de CA em mulheres corresponde ao CA de mama;  Representa a primeira causa de morte por CA na população feminina brasileira, sendo mais prevalente nas regiões sul e sudeste;  Cerca de 1% de todos os casos incidem no sexo masculino. 99% dos casos ocorrem no sexo feminino; mulheres a partir dos 50 anos são mais propensas. O acúmulo de exposições ao longo da vida e as próprias alterações biológicas resultantes do envelhecimento aumentam o risco.

aumento na taxa de divisão celular relacionam-se ao estímulo do estrogênio. São eles: acompanhado de diferenciação normal. menarca precoce (antes dos 12 anos); menopausa tardia quando as células de um tecido modificam seu (após os 55 anos); primeira gravidez após os 30 anos; estado de diferenciação normal e transformam-se de um nuliparidade; uso de contraceptivos orais e de terapia de tipo de tecido adulto em outro da mesma linhagem. reposição hormonal pós-menopausa. quando há proliferação celular e redução ou Ter parentes em primeiro grau (mãe, perda de diferenciação. As neoplasias dividem-se em irmã, filha) com câncer de mama dobra ou triplica o risco categorias benigna e maligna a partir do comportamento de desenvolver câncer, mas a história em parentes mais clínico potencial de um tumor. distantes aumenta o risco apenas levemente. É benigno quando suas características micro e macroscópicas são consideradas relativamente mulheres com inocentes, indicando que permanecerá localizado. história previa de CA de mama possuem 50% de risco de (Designa-se a partir do acréscimo do sufixo -oma ao desenvolver um CA microscópico e 25% de desenvolver tipo celular do qual eles surgem. P. ex: fibroma). um CA clinicamente aparente na mama contralateral. Os tumores malignos são coletivamente referidos como a mutação no gene BRCA1, que ocorre no braço cânceres e indicam que a lesão pode invadir e destruir longo do cromossomo 17 (o qual codifica uma proteína estruturas adjacentes e disseminar-se para locais supressora tumoral), é reponsável por 40% dos casos de distantes (metástases) para causar morte. (A câncer com envolvimento genético (aumenta mais o risco nomenclatura é semelhante, porém acrescenta-se na pré-menopausa). Já a mutação no BRCA2, que ocorre carcinoma (derivado do epitélio de revestimento), no braço longo do cromossomo 13 (tbm relacionado à sarcoma (refere-se ao mesênquima, tumor de oncogênese), aumenta o risco principalmente na pósdeterminado tecido) e blastoma (tem caráter menopausa. embrionário)). Isadora Botelho 2019-2

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A exposição à radioterapia antes dos 30 anos de idade aumenta o risco. A irradiação de campos estendidos para tratar linfoma de Hodgkin aumenta em cerca de 4 vezes o risco de câncer de mama durante os 20 a 30 anos subsequentes. raça branca; antecedente pessoal de outros tipos de câncer (principalmente endométrio, ovário e cólon), fatores nutricionais (como dieta rica em gordura), sedentarismo, uso crônico de álcool, etc. Admite-se que o carcinoma da mama passe por uma fase in situ, onde a membrana basal está preservada, evoluindo para a ruptura desta membrana, progredindo para a forma infiltrativa. O carcinoma invasor pode permanecer por tempo variável limitado à mama. A disseminação ocorre principalmente pela via linfática e menos frequentemente pela via hematogênica pura. A formação de novos vasos linfáticos peritumorais, com paredes altamente permeáveis, permite a penetração de células malignas no interior destes, dando início ao processo de disseminação. Tais células são transportadas pela linfa até o primeiro gânglio de drenagem da região (linfonodo sentinela) e, a partir deste, para as cadeias ganglionares regionais, comprometendo outros linfonodos (principalmente os da cadeia axilar). Seguindo o fluxo linfático, as células tumorais embolizadas podem ultrapassar os linfonodos regionais e chegar à circulação sanguínea, atingindo alvos mais distantes e formando implantes tumorais metastáticos (os órgãos mais atingidos são os pulmões, fígado e ossos). Carcinoma In Situ É a proliferação das células cancerígenas dentro dos ductos e lóbulos e sem a invasão do tecido estromal. Pode ser classificado como lobular (quase sempre se originam dos ácinos), ou ductal (podem se originar tanto dos ácinos quanto dos ductos). Carcinoma Ductal In Situ (CDIS) 85% dos casos, geralmente detectado apenas por mamografia. É considerada “lesão precursora” do CA de mama e, na maioria das vezes, tem prognóstico favorável. Microscopicamente é caracterizado pela dilatação da luz dos ductos e pelo achado de células padrão ductal com alterações malignas que não invadem a membrana basal. O tipo celular característico é a célula grande, poligonal e coesa; sua disposição no interior dos ductos define os subtipos histológicos: (proliferação celular que

deixa espaços regulares; são redondos de bordas nítidas), (tufos de células que apresentam uma saliência em direção ao lúmen, são desprovidos de eixo vascular), (semelhante ao micropapilar, mas com eixos fibrovasculares evidentes), (suas células ocluem totalmente o lúmen dos ductos) e (pior prognóstico; caracterizado pela distensão dos ductos, anaplasia celular e necrose central que posteriormente sofre calcificação; normalmente evolui para invasão). Carcinoma Lobular In Situ (CLIS) Não se apresenta como lesão palpável e não é visível macroscopicamente. Consiste em um achado microscópico incidental, detectado mais frequentemente na prémenopausa, sugerindo influencia hormonal no seu desenvolvimento e manutenção. O padrão histológico é o de hiperplasia lobular atípica, com presença de células epiteliais pequenas, não coesas, dispostas no interior dos ácinos. Representa um indicador biológico de aumento do risco para o desenvolvimento de um tumor invasor (pois possui grande potencial para multicentricidade e bilateralidade). Deve ser tratado com biópsia excisional e acompanhamento meticuloso.

Carcinomas Infiltrantes Ocorre quando há infiltração do estroma mamário. Cerca de 80% são do tipo ductal infiltrativo; a maior parte dos tumores restantes é do tipo lobular infiltrativo. Carcinoma Mucinoso (coloide) Possui crescimento lento e se distingue pelo acúmulo de mucina ao redor das células tumorais. E mais comum em idosas e se caracteriza pela aparência gelatinosa e bem circunscrita. Pertence ao grupo das lesões invasivas de bom prognóstico. Doença de Paget Desordem do mamilo e aréola caracterizada pela aparência eczematoide, com presença de erosão e descamação. Histologicamente, apresenta células tumorais que acometem a epiderme das papilas mamárias (a destruição da papila é sua principal característica). Ao contrário do eczema, ele afeta primeiro o mamilo e, em seguida, a aréola.

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a punção aspirativa por agulha fina é o primeiro passo na investigação dos nódulos mamários, pois diferencia lesões císticas das lesões sólidas (os tumores sólidos são diagnosticados após a falha em aspirar líquido com a PAAF), em seguida o material aspirado deve ser encaminhado para avaliação citológica. é um método que assegura boa diferenciação entre nódulos sólidos e císticos. Alguns achados ultrassonográficos são sugestivos de malignidade, como margens irregulares, hipoecogenicidade e textura heterogênea, presença de sombra acústica posterior, etc. principal método de rastreamento do câncer de mama. A mamografia de alta resolução possibilita a identificação de lesões muito pequenas, com o mínimo de radiação, sem apresentar risco para as pacientes. Além disso, auxilia na caracterização dos achados clínicos e evidencia outros focos de tumor. As imagens das alterações benignas geralmente se resumem a calcificações grosseiras e nódulos com contornos regulares e nítidos; já as imagens sugestivas de malignidade incluem nódulos espiculados, sem margens definidas, e microcalcificações pleomórficas agrupadas.

Rastreamento O MS e o INCA preconizam que (1) mulheres com idade < 50 anos não é recomendado o rastreamento com mamografia de alta resolução, apenas exame clínico das mamas (ECM) anual ; (2) mulheres com idade entre 50 e 69 anos recomenda-se a MMG bienal e ECM anual; (3) mulheres com idade ≥ 70 anos é contraindicado o rastreamento com MMG. Mulheres acima de 80 anos com fatores de risco elevado tais como, parentes de 1º grau com CA de mama antes dos 50 anos, com CA de mama bilateral, CA de ovário em qualquer idade, CA de mama masculino na família ou diagnóstico pessoal de malignidade nas mamas, é indicado o rastreio anual com MMG e ECM. A mamografia apresenta maior acurácia em mulheres mais idosas, porque, com o envelhecimento, o tecido fibroglandular da mama é substituído por gordura, que pode ser diferenciada mais facilmente das alterações teciduais. Consiste numa padronização da nomenclatura dos achados Diagnóstico mamográficos, o que facilita a interpretação da O diagnóstico do câncer de mama deve estar ancorado mamografia e orienta a conduta. em um tripé: exame clínico, exame de imagem e analise histopatológica. avaliar cuidadosamente as mamas e as cadeias linfáticas axilares, supra e infraclaviculares. A suspeição de malignidade ocorre com a presença de tumor endurecido, contornos irregulares, fixo ou pouco móvel podendo ou não estar associado a descargas papilares uniductal, espontânea, intermitente do tipo agua de rocha ou sanguinolenta. Em casos avançados podem ocorrer abaulamentos e retrações da pele (peau d’orange), ulcerações da pele ou papila e tumores exofíticos. Sobre o autoexame: consiste numa prática padronizada, sistemática e periódica, normalmente 1x por mês e uma semana após o término da menstruação para mulheres que estão na menacme. Entretanto, essa técnica está em desuso; o recomendado é a prática ocasional da observação e autopalpação eventual da mama, para tornar as mulheres mais conscientes do aspecto normal de suas mamas (autoconhecimento). Isadora Botelho 2019-2

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: amplamente empregada para rastreamento e diagnóstico de metástases a distancia, sobretudo implantes ósseos. Pode ser realizado pela cintilografia óssea, RX, US e TC. O método mais utilizado é o TNM (tumor, linfonodo e metástase).

O tratamento sistêmico será determinado de acordo com o risco de recorrência (idade da paciente, comprometimento linfonodal, tamanho tumoral, grau de diferenciação), assim como das características tumorais que ditarão a terapia mais apropriada. Pacientes com tumores maiores, porém ainda localizados, enquadram-se aqui. Nessa situação, o tratamento sistêmico (na maioria das vezes, com quimioterapia) é a modalidade terapêutica inicial. Após resposta adequada, segue-se com o tratamento local (cirurgia e radioterapia). Nesse estádio, é fundamental que a decisão terapêutica busque o equilíbrio entre a resposta tumoral e o possível prolongamento da sobrevida, levando-se em consideração os potenciais efeitos colaterais decorrentes do tratamento. A modalidade principal nesse estádio é sistêmica, sendo o tratamento local reservado para indicações restritas. Os tumores malignos do ovário são os mais letais entre os tumores ginecológicos e geralmente permanecem silenciosos até que sejam intratáveis. Tumores que produzem sintomas agudos normalmente são de origem fisiológica.  No Brasil, o CA de ovário representa 2% de todos os canceres, mas é a 8ª causa de morte por CA nas mulheres.  No momento do diagnóstico, em 75% dos casos a doença já se encontra em estágios avançados.  O CA ovariano é raríssimo antes dos 30 anos, ocorrendo em menos de 1% dos casos.  Sua incidência é maior em países desenvolvidos.

mulheres com história familiar de câncer O tratamento varia de acordo com o estadiamento da de ovário, especialmente em parentes de primeiro grau, e doença, suas características biológicas, bem como as aquelas com predisposição herdada para câncer de condições da paciente. O tratamento pode ser local ovário, como mutação nos genes BRCA 1 ou BRCA 2, (cirurgia e radioterapia, além de reconstrução mamária) possuem risco elevado de desenvolvimento de câncer de ou sistêmico (quimioterapia, hormonioterapia e terapia ovário. biológica). A conduta habitual consiste de cirurgia, que a incidência aumenta com a idade e se torna pode ser conservadora, com retirada apenas do tumor ou máxima entre os 60 e 65 anos de idade. mastectomia, com retirada da mama e reconstrução menarca precoce, menopausa tardia, nuliparidade, mamária. O tratamento neoadjuvante pode ser indicado raça (brancos), uso de indutores de ovulação, fatores na tentativa de se fazer um downstaging da doença e ambientais (países industrializados aumentam em 2x o permitir uma cirurgia conservadora. Isadora Botelho 2019-2

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risco), dietas ricas em gorduras, endometriose, tabagismo e obesidade. Fatores de Proteção a lactação inibe a função ovariana, reduzindo o risco de CA nesse órgão. reduz o risco em até 50%, o mecanismo envolvido ainda não foi totalmente esclarecido...