Mutaciones puntules y desde el punto de vista funcional - Genetica CAT 1 PDF

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Summary

 Mutación Fuente de la variabilidad génica
 Cambio permanente en la secuencia de nucleótidos del ADN
 Pueden generarse durante la duplicación del ADN o en cualquier etapa del ciclo celular.
 Tienen lugar en el ADN CODIFICANTE o en las SECUENCIAS REGULADORAS, normalmente las ...

Description

MUTACIONES ➢ ➢ ➢ ➢

Mutación→ Fuente de la variabilidad génica Cambio permanente en la secuencia de nucleótidos del ADN Pueden generarse durante la duplicación del ADN o en cualquier etapa del ciclo celular. Tienen lugar en el ADN CODIFICANTE o en las SECUENCIAS REGULADORAS, normalmente las mutaciones que se producen en otras partes del genoma no tienen consecuencias clínicas. ➢ Se pueden detectar con técnicas de biología molecular. ➢ Pueden localizarse en el ADN nuclear y/o mitocondrial tanto en - Células de la línea germinal → Con potencialidad de ser heredables, afectan a la descendencia - Células somáticas → No heredables a la próxima generación de individuos Ej: Tumores ✓ Mosaico : Cuando una mutación afecta a algunas células. Por lo cual tendría algunas células con la mutación y otras células sin la mutación. Nota → Si la mutación se da en las células somáticas en desarrollo temprano, afectaría a un numero mayor de células, que si se da en un desarrollo más tardío en el cual abarcaría un menor numero de células afectadas con la mutación.

Tipos ➢ ➢ ➢

de mutaciones Alteran el número de los cromosomas Alteran la estructura de los cromosomas Alteran a genes únicos.

Genotipo: Constitución genética Fenotipo: Manifestación clínica que es consecuencia de la información genética + ambiente Locus : Ubicación de un gen en un determinado cromosoma. Loci: plural de locus Recesivo:

CLASIFICACION DE LAS MUTACIONES Pueden clasificarse de acuerdo con el tamaño implicado o con un criterio funcional:

SEGUN SU TAMAÑO ➢ Puntuales :Afectan a una base o nucleótido - Sustituciones: Hay un intercambio de una base por otra - Transiciones: Una pirimidina es cambiada por otra o una purina por otra - Transversiones Una purina es cambiada por una pirimidina o viceversa Ejemplo→ Anemia falciforme : Cambio la conformación tridimensional de la proteína haciendo que los glóbulos rojos cambien su morfología, sean degradados por macrófagos generándose una anemia. ✓ Deleciones: Perdida de un nucleótido o base ✓ Inserciones: Adición de un nucleótido o base

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Marco de lectura : Forma en que será leída la secuencia por la maquinaria de traducción sobre el ARNm ¿Qué ocurre con el marco de lectura? R// 1. En la sustitución: No hay un cambio en el marco de lectura 2. En la inserción y la deleccion: Hay cambio del marco de lectura ya que se adiciono o retiro un nucleótido, generando que tenga como resultado una proteína distinta a la esperada. ➢ De extensión variables: Pueden afectar a más de una base o nucleótido (2 o más) ✓ Deleciones: Se pierde un segmento del ADN de 2 nucleótidos o más. Ejemplo Fibrosis quística Conclusión: Deleccion de 3 nucleótidos que produce una perdida de un aminoácido.

✓ Inserciones: Se agregan 2 o más nucleótidos.

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✓ Expansión de tripletes: Se producen un aumento del numero de tripletes repetidos (en tándem) ejemplo→ Enfermedad de Huntington - Se produce la anomalía durante el proceso de replicación del ADN.

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Aumenta el número de tripletes desde el numero normal (umbral) a partir del cual pueda desencadenarse un fenotipo alterado.

DESDE EL PUNTO DE VISTA FUNCIONAL → CON GANANCIA DE FUNCION O PERDIDA DE FUNCION ➢ Silenciosas → No altera la secuencia de aminoácidos en las proteínas. Generalmente se dan en regiones no génicas. (No modifica la secuencia de aminoácidos) ➢ De cambio de marco de lectura → Hay cambio de lectura cuando hay una deleción o inserción que no es múltiplo de 3, pueden aparecer codones stop prematuros (sintetizándose una proteína corta), puesto que los codones consisten en grupos de 3 pares de bases, estas inserciones o deleciones pueden alterar los codones posteriores. Con frecuencia una mutación del marco de lectura produce un codón STOP después de la inserción o deleción, lo que desemboca en un polipéptido truncado. ➢ Sin sentido→ → Pueden originar un codón stop prematuro. Dan lugar a uno de los 3 codones Stop (finalizadores). Puesto que estos finalizan la traducción del ARNm, provocando la terminación prematura de la cadena de polipéptidos. ➢ Con cambio de sentido • Producen un cambio en un único aminoácido (cambian un aminoácido por otro), puede tener o no consecuencias biológicas. • Se genera otro tipo de proteína distinta a la esperada • Alteran la señal necesaria para escisión (corte) correcta de un intrón. • Pueden darse en las regiones GT sitio de splicing 5’ (el sitio donante) o en la secuencia AG sitio de splicing 3’ (el sitio receptor) • Pueden provocar la deleción parcial de un exón o en otros casos la deleción completa del exón. • Pueden provocar la inclusión anormal de parte o la totalidad de un intrón en el mARN maduro. Instagram:Study_fmeduba 3

➢ Mutaciones que afectan procesos de splicing → Interfieren en el proceso de cortes y empalme (splicing) de los intrones cuando se forma mARN maduro a partir del transcrito de Arnm primario. Estas mutaciones se producen en los limites intrón-exón

➢ Mutaciones en regiones de control→ → Afectan a los promotores, regiones potenciadoras u otras regiones reguladoras, alterando el nivel de la transcripción. Pueden generar una menor producción de una proteína.

EFECTOS DE LAS MUTACIONES EN LA FUNCION CELULAR

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Ganancia de función ➢ Resultan de un producto proteico completamente nuevo ➢ Dan lugar a la sobreexpresión del producto o a una expresión inadecuada (esto, es en el tejido o fase de desarrollo incorrectos) ➢ Provocan trastornos DOMINANTES (Suelen tener un PATRON DE HERENCIA DOMINANTE) Nota → En los Protooncogenes , una mutación monoalelica (en un solo alelo), con ganancia de función hace que el producto funcione independientemente de las señales y estimule la proliferación celular, convirtiéndose en un ONCOGEN

Perdida de función ➢ Suelen darse en enfermedades RECESIVAS, en las que la mutación provoca una pérdida del 50% del producto proteico (Ejemplo una enzima metabólica) pero el 50% es suficiente para un funcionamiento normal. Así el heterocigoto no se ve afectado, en cambio el Homocigoto se verá afectado por que tendrá poco o ningún producto proteico. En algunos casos el 50% del producto proteico del gen no basta para un funcionamiento normal (haploinsuficiencia) y puede aparecer un trastorno Dominante. - Ejemplo: Trastorno autosómico dominante conocido como Hipercolesteromia familiar. Nota → En un Gen supresor de tumores, la perdida de función bialelica , hacen que estos pierdan su funcionalidad y no puedan detener el ciclo celular.

Tasas de mutación ➢ La tasa de mutación: por pares de bases, por división celular (esta tasa representa las mutaciones que han escapado al proceso de reparación del ADN) ➢ En términos de genes, la tasa de mutación es bastante variable, oscilando entre por locus por división celular. ➢ La tasa de mutación en las distintas secuencias pueden variar según - Tamaño - Numero y Extensión de intrones - Tipos de secuencias ¿Como de producen las mutaciones? Los cambios de secuencias pueden provenir de: ➢ Errores de copiado del ADN durante la replicación (en fase S del ciclo celular) ➢ Cambios espontáneos fuera del proceso de replicación (en cualquier etapa de la interfase) ➢ Cambios inducidos por productos químicos y/o radiación (AGENTES MUTAGENICOS) . Se producen en cualquier etapa del ciclo celular.

MUTACIONES ESPONTANEAS ✓ Depurinacion del ADN: Perdida de bases puricas ✓ Cambios en la conformación química de las bases

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MUTACIONES INDUCIDAS ✓ Mutágenos físicos - Radiación ionizante: Producida por los rayos X y la contaminación radioactiva. → Provoca la rotura de los cromosomas que modifican a las bases nitrogenadas. → Altera las bases del ADN ➔ Esta radiación puede afectar todas las células del cuerpo incluyendo a las germinales - Radiación no ionizante: Producida por los rayos ultravioleta(UV) que están presentes en la naturaleza en la luz del sol. ➔ Causa la formación de enlaces covalentes entre bases pirimidicas adyacentes (esto es citosina o timina). ➔ Los dímeros de pirimidina son incapaces de unirse correctamente con las purinas durante la replicación del ADN; esto provoca una sustitución de pares de bases. ➔ Nota : La radiación UV es absorbida por la piel, por lo que no llega a la línea germinal, pero puede causar cáncer de piel. ✓ Mutágenos químicos - Acido nitroso: Afectan directamente las bases del ADN y causan errores de replicación. ➔ Transforma la citocina en uracilo y la adenina en hipoxantina provocando →La incorporación de bases erróneas en la replicación del ADN. ➔ Causa una sustitución de pares de bases.

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ALELOS ➢ Son variantes de un gen ➢ Ocupan una posición especifica en un cromosoma especifico. Ejemplo el gen CFRT: locus 7q31.2 (cromosoma 7 del brazo largo, región 3, banda 1, subbanda 2) ➢ Secuencia normal-patron- wild type ( más frecuente) ➢ Secuencia distinta a la Variante wild type (pueden tener un efecto o cambio en el fenotipo) - Frecuencia poblacional mayor al 1 % (Polimorfismo) → Secuencias de mutaciones que no poseen ventaja ni desventaja. - Efectos → Ventaja en la sobrevida de los individuos. Ejemplo mejorar la reproducción, si esto fuese así; el alelo persistirá en la población → Producción de una enfermedad ( Variante patogénica). Favorece el desarrollo de la enfermedad POLIMORFISMO ➢ Se trata de regiones en las que se repite una y otra vez la misma secuencia de ADN, en TANDEM. ➢ Normalmente los minisatelite están compuestos por unidades entre 2-5pb de longitud y los microsatélites contienen unidades repetidas más largas. La variación genética es el numero de repeticiones presentes en una región determinada, que varia de un individuo a otro. POLIMORFISMO EN UN SOLO NUCLEOTIDO (SNP) ➢ El tipo mas numeroso de polimorfismo en el genoma humano ➢ Consiste en variantes de un nucleótido único en un cromosoma ➢ Estos polimorfismos, cuando aparecen en secuencia de ADN funcional, pueden causar enfermedades hereditarias. Aunque la mayoría son inocuos. LOCUS → Ubicación de un gen en un determinado cromosoma. GENOTIPO → Constitución genética de una persona en un locus FENOTIPO→ → Manifestación clínica que es consecuencia de la información genética + ambiente

CORRELACION GENOTIPO – FENOTIPO

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EJEMPLO → FIBROSIS QUISTICA Se deleciona un triplete que produce una mutación, en este caso es un gen que codifica para una proteína que regula la permeabilidad de las células al ion cloruro. Esto afecta el transporte de iones a través de las membranas de células epiteliales, fundamentalmente de las vías respiratorias y del páncreas. La deleción produce la ausencia del aminoácido fenilalanina en la proteína CFTR; que repercute a nivel celular en la ausencia del canal de membrana. Por defecto en el Plegamiento proteico. Conclusión → Se produce por una deleción en un codón que codificaba para una proteína que participaba en el transporte de iones cloruro causando perdida de función →Alelo nulo Esta enfermedad es AUTOSOMICA, porque el gen mutado se encuentra en los autosomas, y es RECESIVA por que se requiere de ambos alelos con la variante patogénica para que se altere la función pulmonar y pancreática por lo cual el individuo expresaría la patología o enfermedad.

VARIABILIDAD GENETICA La mutación es el principal mecanismo de variabilidad genética Factores que modifican las frecuencias alélicas:

Selección natural ➢ Aumenta la frecuencia en la población de mutaciones favorables en una población (quienes portan una mutación tendrán descendencia con mayor supervivencia) y reduce en la población las frecuencias de las variantes que son desfavorables en su entorno determinado (quienes lo portan tendrán una descendencia con una supervivencia menor) Deriva génica ➢ Es mayor en poblaciones más pequeñas. Esto significa que las enfermedades genéticas que de otro modo serian infrecuentes, pueden observarse con relativa frecuencia en las poblaciones pequeñas. ➢ Puede hacer que las frecuencias de los genes de enfermedades varie entre las poblaciones Instagram:Study_fmeduba 8

➢ Es un proceso evolutivo aleatorio que produce mayores alteraciones en las frecuencias génicas en las poblaciones pequeñas Flujo génico ➢ Se produce cuando las poblaciones intercambian emigrantes que se emparejas entre sí. Con el tiempo el flujo génico entre las poblaciones tiende a hacerlas genéticamente más similares entre si.

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BIBLIOGRAFÍA • Genética medica 5ta edición, Jorde • UBA- Facultad de medicina, seminarios YouTube- Biología y Genética 1 UA ➢ Biología celular- genética- Aula con material- 1era UA- Histología, Embriología, Biología celular y molecular, Genética

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