Patologia generale ( 2) PDF

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PATOLOGIA EZIOPATOGENESI: causa malattia e decorso. L’eziologia trova la causa di una patologia, che è molto difficile. La causa è il difetto del gene, la mutazione che causa la disfunzione della cellula o tessuto. La chemio blocca la proliferazione incontrollata, ma tutto prolifera, anche i capelli, si ha desquamazione,… CONCETTO DI TERAPIA: per intervenire devo capire se c’è la malattia, o se è solo un malessere dato da un cambiamento ambientale. Se un parametro discosta da quello omeostatico, allora potrebbe esserci una patologia (vedo l’acidità del sangue, la temperatura corporea,..). Ma un cambiamento di parametro può essere dato da un adattamento cellulare che modifica la sua attività. Una definizione complessiva dei vari parametri che caratterizzano lo stato di salute resta di difficile formulazione, in quanto lo stato di salute non rappresenta una condizione statica di benessere psico-fisico. Fattori esogeni o endogeni possono modificare la condizione di benessere psico-fisico e di conseguenza la sensazione di “buona salute” senza in realtà influire in senso patologico sulla salute dell’organismo. OMEOSTASI: insieme di meccanismi (termoregolazione, equilibrio acido-base, equilibrio idroelettrolitico,…) utilizzati dall’organismo per mantenere sia sotto l’aspetto qualitativo che funzionale la sua composizione. Quindi la condizione di salute dell’organismo si può definire come la conseguenza del mantenimento di un equilibrio (omeostatico) di una serie di processi chimico-fisico-molecolari. ADATTAMENTO: capacità dell’organismo di rispondere a stimoli di contenuta intensità modulando alcune sue funzioni in modo da raggiungere una nuova condizione di equilibrio pur mantenendo uno stato di salute. L’adattamento può essere prerequisito di una malattia. Uno stimolo può dare danno cellulare, che se persiste può andare incontro a morte cellulare. Una malattia nasce a livello cellulare, ma poi da reazione sistemica. Dopo la malattia con le terapie posso andare incontro a guarigione o a malattia cronica, che progredisce a lungo e deve essere tenuta sotto controllo. Dura anni e anni fino a portare a malattie incurabili. La malattia la classifico con un criterio:       

Topografico: regione del corpo principalmente interessata Anatomico: organo prevalentemente interessato Funzionale: funzione maggiormente compromessa Patologico: natura della malattia Eziologico: causa della malattia Patogenetico: meccanismo patogenetico prevalente Epidemiologico: statistica d’incidenza in determinate categorie lavorative o in specifici periodi dell’anno.

La causa della malattia può essere:    

Prevedibile: l’esposizione all’agente ha lo stesso effetto su tutti, fattore e ospite contribuiscono relativamente poco Probabile: se esposto all’agente causale la malattia non è certa, la prognosi è influenzata da fattori dell’ospite Alcune malattie possono predisporre all’insorgenza di altre malattie Alcune malattie hanno un effetto permissivo, rendono l’organismo suscettibile verso microrganismi solitamente non patogeni.

L’organismo colpito da un agente patogeno può reagire in maniera diversa, in quanto può essere:    

Recettivo: ne subisce le conseguenze Refrattario: non subisce conseguenze Resistente: possiede meccanismi di difesa particolarmente efficaci (immunità aspecifica) Reattivo: se i meccanismi di difesa sono particolarmente efficienti (immunità specifica)

Tra i paesi poveri e in via di sviluppo c’è una differenza di incursione delle malattie  l’ambiente in cui una persona vive influisce sulla malattia:  Infezioni batteriche, infezioni virali, malnutrizione sono più comuni nei paesi sottosviluppati  Malattie cardiovascolari, gastrointestinali, respiratorie non infettive, neoplasie e comportamentali sono più diffuse nei paesi in via di sviluppo e paesi industrializzati. Posso avere a che fare con agenti di natura:  Fisica: si identificano con trasferimenti di energia tra sorgente organismo  Chimica: agenti tossici, teratogeni, cancerogeni, mutageni  Biologica: virus, funghi, batteri,.. Anche un disturbo a livello psicologico può causare disfunzioni: uno spavento forte ad esempio causa un aumento dell’adrenalina, e quindi tremori. PATOGENESI È lo studio della sequenza di eventi che si verificano dallo stimolo della malattia fino al suo termine (guarigione o morte della cellula). Il fine dello studio della patogenesi è l’identificazione dei processi patologici elementari a livello strutturale e molecolare, la sequenza di eventi che si verificano nella risposta cellulare dopo lo stimolo. Per capire lo stadio della malattia vedo il cambiamento morfologico, che può dare inizio o proseguimento della malattia. Le malattie sono patologiche, genetiche (alterazioni primitive del codice genetico), multifattoriali  derivanti da variazioni di più geni in loci diversi. (monofattoriali se causate da una alterazione in una singola unità di trascrizione). PATOLOGIA MOLECOLARE: studia le alterazioni delle singole molecole biologiche, che possono essere causa o concausa dello sviluppo di una patologia. Le molecole oggetto di studio sono acidi nucleici, proteine, lipidi, zuccheri e tutti i complessi molecolari (aggregati di molecole biologiche) che possono essere coinvolti in una malattia.Tengo contro delle alterazioni molecolari, e si studiano anche le connessioni cellula-cellula e interazioni cellula-matrice.

Patologie del DNA:Anche l’analisi genetica è importante: le malattie correlate al DNA riguardo alterazioni della struttura del DNA stesso, che comportano trasmissione di informazioni errate alle cellule. Per alterazioni si intendono:    

Rottura del DNA con errata riparazione Modificazioni della sequenza nucleotidica Introduzione di nuove sequenze nucleotidiche Alterazioni della trascrizione genica

La rottura del DNA con errata riparazione può essere causata da fattori esogeni o endogeni, principalmente in regioni nucleotidiche definite siti fragili. Le principali modificazioni del DNA sono indicate come    

Delezioni: perdita di porzioni geniche Inversioni: cambiamento di direzionalità di porzioni geniche Traslocazioni semplici: porzioni geniche traslocano in un altro cromosoma Traslocazioni reciproche: scambio di porzioni geniche fra cromosomi diversi.

Patologie del DNA possono avvenire anche per FENOMENI EPIGENETICI, ovvero per modificazioni della cromatina:  Metilazione dei nucleotidi: non riescono a legarsi per ingombro sterico (do un farmaco demetilante)  Deacetilazione degli istoni  Fosforilazione della cromatina Patologia delle proteine: la proteina è funzionante solo dopo gli eventi post-traduzionali, se questi non avvengono posso andare incontro a patologie. Le patologie possono essere causate da alterazioni del gene, della trascrizione, della maturazione dell’RNA (splicing), traduzione e dagli eventi post-traduzionali. Patologie degli zuccheri: sono componenti strutturali di altre macromolecole, può legarsi a proteine e renderle funzionali (come negli anticorpi), possono ancorare le proteine alla membrana  modifiche nei processi di glicosilazione possono comportare alterazioni della funzionalità di specifiche proteine. Questa modificazione può avvenire per mutazione nella sequenza amminoacidica per il sito di gliosilazione, o per inattività degli enzimi coinvolti nel processo di glicosilazione. Ad esempio nel diabete mellito si ha eccessiva glicosilazione delle proteine plasmatiche con conseguente microangiopatia diabetica (ispessimento della membrana basale sottostante i vasi). Inoltre c’è un aumento di glucosio nel sangue , aumentano le proteine glicosilate e si altera la loro funzionalità. Patologie dei lipidi: i lipidi sono importanti per la costituzione delle membrane cellulari (colesterolo, fosfolipidi), per la sintesi di ormoni steroidei, per la funzionalità di specifiche proteine (prenilazione o ancoraggio di recettori alla membrana plasmatica). I lipidi sono bersaglio principale dei radicali liberi dell’ossigeno, con conseguente danno della cellula. Difetto o eccesso di grassi creano disfunzioni: aumento di colesterolo induce rigidità della membrana plasmatica o riduzione della mobilità cellulare causata da un irrigidimento. Per creare un farmaco faccio prima gli studi preclinici, poi lo provo sull’animale, vedo come si distribuisce, la cinetica, la tossicità, la dose migliore. Lo distribuisco, prendo un gruppo di controllo e un gruppo sperimentale, vedo se statisticamente aumenta la sopravvivenza.

Faccio lo studio su persone con la stessa diagnosi, lo vado a testare: una quota è guarita, una quota sta come prima, una quota sta peggio.  Prevenzione: determinazione dei fattori biologici come segnali della malattia, determinabili nella fase asintomatica.  Diagnosi: determinazione di fattori cellulari e molecolari che permettono una diagnosi induviduale della patologia  Prognosi: determinazione fattori cellulari e molecolari associabili alla patogenesi della patologia

STRESS E ADAMENTO CELLULARE Lo stress è una situazione di malessere come la malattia, in cui però cambiano determinati parametri. I sistemi omeostatici mantengono determinati parametri in un range, in modo da mantenere la condizione fisiologica e funzionale. I sistemi principali che svolgono la funzione dell’equilibrio acido-base (che se squilibrato porta a patologie come acidosi e alcalosi respiratorie o metaboliche) sono:  Il sistema tampone: carbonato, fosfato, proteico  L’apparato respiratorio: alti livelli di CO2 rendono il pH più acido, bassi livelli lo rendono più basico.  Regolazione renale: eliminazione di acidi o basi in eccesso attraverso la formazione dell’urina Con l’attività fisica cambia la respirazione, si fa più veloce, rimane per un momento più o meno lungo un pH più basso del normale. Acidosi respiratoria: aumento della CO2 con conseguente abbassamento del pH del sangue causato da una ridotta eliminazione di CO2 da parte dei polmoni, ad esempio per un insufficiente ventilazione polmonare. Se la condizione persiste, per via di processi in cui la funzionalità polmonare è compromessa (broncopatie ostruttive, asma bronchiale, versamenti pleurici), si arriva al coma e alla morte, perché si riduce ancora di più l’eliminazione di CO2.  Broncopatia ostruttiva: iperproduzione di muco che ostruisce vie respiratorie e impedisce lo scambio O2/CO2 per inibizione della motilità dell’epitelio cigliato.  Edema polmonare: accumulo di liquido nelle regioni basali dei lobi inferiori, aumenta la pressione idrostatica. Si ispessiscono le pareti polmonari e si hanno polmoni più duri e bruni. C’è maggior predisposizione a infezioni. Acidosi metabolica: quando c’è un aumento dell’acidità fissa per eccessiva produzione di metaboliti acidi a causa di danni renali o diabete (aumento corpi chetonici). Si ha con digiuno prolungato, ipossia con attivazione di glicolisi anaerobica e produzione di acido lattico, diarrea profusa con perdita di ioni bicarbonato e conseguente abbassamento del pH nei liquidi biologici. Il diabete di tipo I è la malattia metabolica che determina la distruzione autoimmune di cellule beta HLA, DR3, DR4, DQ2 sono geni che codificano per gli antigeni sulla superficie delle cellule, virus parotite o rosolia le distrugge a livello del pancreas e blocca la produzione di insulina. Danni renali: l’ADH regola il volume di acqua e elettroliti nel corpo. L’aumento di ADH facilita il rilascio di K+ (richiama acqua per osmosi). Alcune patologie influenzano la produzione di questo antidiuretico, impediscono il rilascio di k+, quindi il sangue sarà più concentrato e andrà in acidosi.

Alcuni tessuti adiposi sono responsivi agli ormoni sessuali, come ad esempio il tessuto adiposo del seno e cosce, altri depositi invece come nel collo o nella parte alta della schiena sono più responsivi ai glucocorticoidi (ad esempio il cortisolo)  a seguito di un eccesso di cortisolo viene indotto il “buffalo humps”. Alcalosi respiratoria: eccesso di O2 a livello del sangue per iperventilazione, con eccessiva eliminazione di CO2 Alcalosi metabolica: aumento di pH causato da vomito (con eccessiva perdita di HCl), abuso di antidiuretici (perdita di ioni idrogeno con l’urina), eccessiva ingestione di alcali (ad esempio bicarbonato di sodio). EQUILIBRIO IDROELETTRICO: per componente idroelettrica si intende la componente acquosa con gli elettroliti in essa disciolti, presente nei compartimenti intra ed extra cellulare (sangue, linfa, liquido interstiziale). Gli elettroliti principalmente presenti nei compartimenti acquosi sono il sodio, magnesio, potassio e calcio, i quali sono presenti in concentrazioni diverse ma equilibrate (bilancio idroelettrolitico) fra l’esterno e l’interno della cellula, mantenendo costante la pressione osmotica. Al mantenimento dell’equilibrio idroelettrolitico partecipano diversi sistemi corporei che utilizzano diversi meccanismi 

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Osmorecettori: percepiscono minime variazioni di osmolarità (percepibile a livello sintomatico con la percezione di sete), stimolando la sintesi dell’ormone antidiuretico vasopressina (ADH) da parte della neuroipofisi. Barocettori: presenti nelle pareti dei grandi vasi sanguigni, percepiscono variazioni della pressione sanguigna, regolando come risposta il rilascio di ADH ANP: peptide natriuretico atriale, favorisce l’espulsione di sodio e l’eliminazione di acqua con abbassamento della pressione arteriosa, agendo principalmente a livello renale. Renina: agisce come enzima sull’angiotensinogeno trasformandolo in angiotensina I, che poi viene convertita in angiotensina II e successivamente in agiotensina III, aumentando la pressione sanguigna, inducendo la contrazione delle pareti delle arteriole, riducendo l’escrezione di sodio e stimolando la sintesi di ADH.

Variazioni dell’equilibrio idroelettrico avvengono per: disidratazione, iperidratazione, diabete insipido (insufficiente sintesi o rilascio di ADH) o formazione di edema. STRESS FISIOLOGICO: se gli stimoli sono prolungati o di forte intensità subentra una fase di esaurimento che può portare a uno stato di malattia. La risposta cellulare allo stress comporta una modificazione dell’espressione genica e proteica in modo da produrre proteine necessarie alla resistenza e alla sopravvivenza cellulare. Quando i parametri che dovrei avere normali non lo sono più per un periodo di tempo più o meno prolungato. Posso avere stress:  

Acuto Cronico

Per variazioni prolungate dell’omeostasi le cellule si adattano, tramite  RISPOSTA CELLULARE DA STRESS: consiste nel reprimere geni che codificano per proteine strutturali normali (geni di mantenimento) ed esprimere un alto livello di geni che codificano per proteine dotate di funzioni di organizzazione cellulare protettiva (geni dello stess). Un esempio sono le HEAT SHOCK PROTEIN (HSPs) che agiscono come chaperonine molecolari associandosi a proteine normali o alterate per proteggerle dal danno. Un altro

esempio è l’ubiquitina  è la proteina necessaria a rimuovere le proteine danneggiate o non funzionali mediante il meccanismo del proteosoma (complesso multiproteico con gli enzimi che degradano le proteine), ad opera della ubiquitina ligasi. Ad esempio, scaldando un moscerino della frutta, si è notato che si forma un rigonfiamento del DNA  questo perché, attraverso questo stimolo, si ha un aumento dell’attività dei geni responsabili della produzione di heat shock protein. Sono adattatori molecolari: sfruttano ATP, in condizione di danno cellulare legano le proteine mantenendole parzialmente denaturate, permettendo la denaturazione solo quando lo stimolo lesivo è cessato. Alla fine dello stimolo si staccano, e la proteina si denatura, intatta. Le HSP hanno effetti protettivi contro i processi necrotici e apoptotici, ma la loro alta espressione nelle cellule tumorali rende queste cellule resistenti alla morte cellulare, facilitando la proliferazione delle cellule tumorali. Le HSP vengono attivate dal fattore trascrizionale HSF (heat shock factor), riconosce sequenze specifiche sui promotori di molte HSP. Sono però responsabili di malattie neurdegenerative, come la demenza senile. La condizione patologica si ha quando ne vengono prodotte troppe o troppe poche. Molti tumori hanno alti livelli di HSP, diventano fortemente resistenti allo stress e inducono un meccanismo di protezione dal processo apoptotico, facilitando la proliferazione delle cellule tumorali. Il controllo dell’omeostasi proteica (proteostasi) è fornita grazie agli chaperon che assistono al processo di maturazione e degradazione proteica (folding, ubiquitina-proteosoma, autofagia). Carenze nella omeostasi facilitano la manifestazione e la progressione di patologie come neurodegenerazione (demenza, parkinson,..), diabete tipo-2, fibrosi cistica, patologie cardiovascolari e cancro. Esempio  MALATTIA DI ALZHEIMER: è una patologia neurodegenerativa del sistema nervoso centrale, progressivamente disabilitante. Può essere  

A insorgenza precoce ( cioè ha più bisogno di glucosio, le zone con un tessuto che richiede un grosso fabbisogno energetico. I principali emettitori sono: -isotopi dello iodio: per tumori epiteliali tiroidei -radiofosfonati: pirofosfato usato nell’indagine di lesioni ossee focali -radiogallo: si lega alla trasferrina in ossa, fegato e midollo osseo. Utilizzato nella diagnosi dei linfomi di hodgkin.

EPIDEMIOLOGIA: scienza che studia i fenomeni nelle popolazioni e cerca di associarli a delle cause che sviluppano una determinata patologia. Studio della distribuzione delle varie forme di tumore nelle diverse popolazioni  mette in relazione particolari condizioni ambientali, razziali (ereditarie) e culturali con l’insorgenza di neoplasie maligne. L’ambiente, la presenza di vari contaminanti, potrebbero essere concausa dello sviluppo di particolari tipi di tumori  con studi epidemiologici si cerca una causa o concausa di particolari tipi di tumori. Nel 1800 durante la rivoluzione industriale si utilizzava molto carbone, per scaldarsi d’inverno  i ragazzini usati come spazzacamini che grattavano la canna fumaria, iniziavano a avere tumore a livello testicolare, prima evidenza epidemiologica che le polvere di carbone possano depositarsi in determinati organi e indurre patologie tumorali. Così è nata l’epidemiologia: come alcune sostanze possono indurre lo sviluppo di determinate patologie. Posso vedere la diversa incidenza tumorale tra uomini e donne; il sesso può predisporre a un maggiore sviluppo di patologie tumorali di un tipo o di un altro tipo. Epidemiologia descrittiva: rileva la presenza di una malattia e il numero di decessi da essa causati nell’ambito di una popolazione. I parametri sono: morbosità (numero di abitanti in cui si è verificata la malattia), mortalità (numero di morti per quella malattia) e incidenza (abitanti possibili bersaglio della malattia). Epidemiologia analitica: esegue l’analisi comparativa sull’incidenza di un definito tipo di tumore tra 2 o più gruppi di una popolazione, scelti con modalità ben definite. Il metodo ANAMNESTICO rileva i dati al momento dell’indagine, mediante test anche retrospettivi, su soggetti malati e non. Questo metodo ha permesso di identificare il ruolo del papilloma virus nella formazione del carcinoma alla cervice uterina. Vado all’ospedale, prendo 500 soggetti con tumore al pancreas e vedo cosa mangiano, se fumano, quanto fumano, se bevono, quanto, che tipo di lavoro fanno, se hanno avuto patologie  trovo che una certa percentuale normalmente mangiavano un certo cibo, potrebbe esserci una correlazione. Il metodo PROSPETTICO analizza 2 o più gruppi di soggetti sani con abitudini differenti, per un lungo

periodo. Ha permesso di identificare le principali cause di alcune patologie tumorali. Prendo un gruppo di popolazione: studio in cina, una popolazione in collina mangiava soprattutto soia, chi stava a valle soprattutto rispo  in collina aveva incidenza di tumore al seno più basso, chi stava a valle più alto. L’alimentazione potrebbe avere un ruolo  la soia è ricca di antiestrogeni, stessi che si usano nel tumore al seno per bloccare gli estrogeni. Ci sono correlazioni tra lavoro e predisposizione a sviluppare tumori: molti benzinai sv...