TEMA 2 patologia - Apuntes 2 PDF

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3º Bioquímica...

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TEMA 2. TIPOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS

Tipos de herencia Mendelianos: la presencia o ausencia de un fenotipo va a depender de un unico gen. Pero esto no quiere decir ue únicamente su expresión o su fenotipo no va a depeder exclusivamente de este gen, si no que puede depender tb de factores externos como el ambiente. Estos caracteres medelianos presentan unos patrones de herencia caracteristicos. Los no mendelianso están reguldo spor más deun gen, y estan dividios en diferentes categorías, pudiendo ser desde un pequeño numero de egenes (oligogénicos, como el grupo sanguíneo, que viene determinado por 3 genes). Puede ser también un numero variable de genes, cuyos efectos son sumatorios (poligénicos). Tenemos también genes de susceptibilidad, en los cuales pueden existir varios genes dque determinan el fenotipo, pero uno de ellos resentaun papel más relevante que el resto. Otro tipo de patrones de herencia son los patrones cuantitativos o continuos, como los que determinan el peso o la altura, en los que el fenotipo final es el sumatorio de todos ellos. Y por ultimo, tenemos las enfermedades complejas, en los cuales, su origen puede ser heterogéneo, puede venir determinado por componentes genéticos, aunque tb están muy afectadas por el ambiente. Una enfermedad característica es la diabetes. PATRONES DE HERENCIA MENDELIANOS Autosomico dminante: tienen una frecuencia baja y es poco frecuente en individuos homocigóticos. Aparecen individuos afectados en todas las generaciones (hipercolesterolemia familiar-esta enfermedd se genera en adultos ytienen descendencia, por lo tanto puede haber homocigóticos). También tenemos la acondroplasia, que genera enanismo. Ocurre en indivuos homocigóticos. Autosómicos recesivos: para presentar la enfermedad se tienen que presentar en los 2 alelos del gen. Aparecen individuos afectados pero no en todas las generaciones (salto de generaciones). Fibrosis quística: la mucosidad que normalmente recubre a los epitelios ylos protege se vuelve muy viscoso e impide el normal funcionamiento de los órganos ( por un canal de cloro). Herencias ligadas al cormosoma X. -Recesiva: solo hay varones afectados, y por tanto las mujeres son portadoras. Nunca hay transmisión de padre a hijo. Hay ocasiones en las que si se produce fenotipo en mujeres, y se produce por l ainactivación del cromosoma X (inacivacion preferencial del cromosoma normal), y por tanto, las mujeres si tienen fenotipo. Esto ocurre cuando existen alteraciones estructurales del cromosma X, principalemtne delecciones yduplicaicones, en los que se produce el silenciamiento del cromosoma normal. La enfermedad característica es la distrofiamuscular de Duchenne (DMD) y la de Becker. Ambas afectan al gen de la distrofina, que se encuentra en el cromosoma X. Tambien tenemos la hemofilia.

-Dominante: de padre a hijo varón nunca se transmite. Son muy poco frecuentes, y una de las enfermedades característica es el síndrome de Rett (retraso mental por metilación en el DNA). Patron ligado al cromosoma Y: en el cromosoma Y no existe ningún gen. Tiene una zona cromosómica igual que el X, pero nada mas. TRASMISIÓN DE MUTACIONES EN EL DNA MITOCONDRIAL Son muy importantes. Los genes codificados en el dna mitocondrial regulan la fosforilación oxidativa, y or tanto, la síntesis de energía. El dna mitocondrial tiene caracterias: -Alta tasa de mutación: 10 veces superior al dna nuclear, principalmente debido a que las polimerasas no tienen un sistema corrector de pruebas, y los sistemas de reparación del dna son menores. En la fosforilación oxidativa se genran radicales OH-, que dañan el DNA. Esto hace que en el dna mitocondrial haya una gran variedad incluso dentro del mismo individuo. Heteroplasmia ysefregacion mitótica: dentro de una cleula pueden coexistir DNA mutado y DNA normal por que dentro de una cleula hay muchas mitocondrias y dentro de una mitocondria muchas copias de DNA. De una cellula con dna mitocondrial mutado, podemos obtener otras con WT y otras con mtuado (segregación mitótica, ya que las mitocondrias se reparten durante la división). Si aparece una mutación en un individuo, puede ocurrir que la mutación desaparezca o que sea mayoritaria. Si la madre tiene una mutación en el dna mitocondrial, los hijos siempre lla van a tener, pero la expresión en los hijos va a ser diferente, ya que va a depender de la cantidad de este dna mutado que necesiten. Es el ovulo materno el que aporta las mitocondrias al embrión, las del espermatozoide, son destruidas. COMPLICAIONES EN LA EVALUACION DE LOS ARBOLES -Heterogeneidadde locus: enfermedades que pueden estar producidas por diferentes genes. En ellos, los diferentes genes pueden presentar una transmisión por una vía diferente. El ejemplo clásico es la enfermedad de CMT, que es una neuropatía periférica por duplicaicon de PMP22, que tiene herencia dominante. Pero tb puede se por herencia de genes que se transmiten ligados al X. GDAP1 , muestra transmisión recesiva. En todas ellas, el fenotipo final es el mismo: destrucción de los nervios periféricos, y pierdes la capacidad de mover el músculo. La sordera tb tiene la heterogenecidad. En el dibujo, dos indivuiods sordos, tienen hijos pero todo spueden oir. Si la enfermedad es recesiva. Los hijos son heterocigóticos. Penetrancia incompleta:no siempre que se porte el gen con la mutación, se va a sufrir la enfermedad. Retinoblastoma hereditario. Por tanto, tenemos salto de generaciones, si que lelvan el gen, pero no presentan la enfermedad.

Que tengas finalmente la enfermedad, va a ser siempre una relación entre los factores ambientales y os genéticos. Expresividad variable: en los individuos afectados causan un fenotipo ligeramente diferente, debido a factores ambientales y genéticos. Tenemos la neurofibromatosis tipo 1. A diferencia de la penetrancia, todos ellos tienen la enfermedad, peor a niveles diferentes. Anticipación El ejemplo clásico es Huntington Generaciones posteriores, en un pedigrí, según van sucediéndose las generaciones, la enfermedad aparece más temprano y más grave. En Huntigin, se debe a que la enfermedad se debe a la expansión de tripletes, ysegun se suceden las generaciones, la expansión yel efecto del fenotipo es mayor. La expansión de huntintugn es de CAG (glutamina)es ddentro de la secuencia codificante. En indivuos normales, la proteína tiene unas 30/40 glutaminas. Cuando por error se produce la replicaicon, el triplete se replica mal, y la proteína va a tener mayor numero de glutaminas, y hace que la proteína funcione peor. IMPRINTING (IMPRONTA) LA manifestacon de la enfermedad va a depender de si la mutacion la ha heredado del padre o de la madre. Tenemos los paragangliomas y el síndrome de Beckwih. El imprinting es por metilación del DNA. Lo que ocurre es: en oscuro estan alas partes q se expresan. 3 d elos genes se expresan en la copia materna, yuno de ellos en la parterna. Se puede producir la perdida d ela metilación en la copia materna, y enonces, ahora se expresen los alelos maternos, y esto produce la enfermedad que es un exceso de crecimiento. Otra variante es que por mutaciones, se produzca la activación de la copia del factor de crecimiento del cromosoma materno, y por tanto, una expresión alterada del patrón de crecimiento que causa el fenotipo. Van a estar metilados de manera diferente, si viene del padreo de la madre. En ocasiones, tenemos mutaciones ligadas al cromosoma X, y nunca se van a enconrar indivuos varones que presenn la enfermedad (esto no quiere decir que no la tenga, si no que han muerto en estado embrionario). Las mutaciones pueden no venir heredadas, sino que sean mutaciones de novo (en el transcurso de desarrollo del embrión, ytenemosque ver 2 casos: -Que se hayan producido en la línea germinal….. -Desarrollo embrionario Si producen la enfermdd, suelen dominantes. Que venga del espermatozoide: toda slas cleulas lo lelvas. Si se produce en el embbrbion: se puede producir en los primeros estadios una gran parte de células llevaran la mutación.

La frecuencia demutación es de 10^-6. Por gen y generación. Para dar lugar a un indivuo adulto se necesitan 10^14 divisiones. Existen indivuos que son quimericos, es decir, por fusión de cleulas diferentes, procedentes de indivuidos diferentes. (mezcla XX/XY). GENETICA DE ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES Biométricos: Consideraban quehabin característica que no se podían saber a partir de un único gen. En los mendelianos cada característica estaba deerminada por 1 loci/gen. No podía haber un único carácter que determinara la latura por ejemplo. EStadisticos: Consideraban que los caracteres continuis con la genética mendeliana. Si sumaban los efectos de las caacteristicas continuas podían saber los caracteres cuantitavos. Las características continuas han dio explicadasmediante anaissi estadístico. Consideramos 3 tipso de características cuantitativas: -Caracterres continuos, con infinitos fenotipos, con variaciones cnoitnuas -Caracteress meristicos: no son variació continua, pero tienen numerosos fenotipos deerminados genéticmante, como el tamaño de una camada (variación continua pero no infinita -Umbral: el fenotipo final es que aparezca o no, o oeres diabético o no eres, pero para sr diabetioc por ejemplo necesitas muchos factores. Un valor umbral que cuando se alcanza es determinante para que se desencadénela enfermedad. Unicamente en una determinada porción en unos fenotipos se va a desarrollar la enfermedad: va a haber una reeion, la variable, que cuando se alcanza, as a tener mas predisposicón a tener la enfermedad. Si estas características se definen por estadística, su herencia se va a determinar por caracteres estadísticos. Media: como esta distribuido el fenotipo en la población, Varianza: nos da idea del grado de disprsion. Puedes tener 2 poblaciones con la msima talla media pero con la varianza diferente. Nos informa tb de cuanto interiene el ambiente en el fenotipo. Heredabilidad: nos da infromacion de cuanta variación del fenotipo se debe a diferencias feneticas o a factores ambientales. Una heredabilidad alta, nos dice aque la variación fenotipoca que observamos es debida a factores genéticos, y una baja, nos dice que es debido a factores ambientales.

ENFERMEDADES DEBIDAS A MUTACIONES DINAMICAS Como se originan las expansiones: estas enfermedades se deben a repeticiones en el numero de secuencia que ya se encuentran repetidas en el genoma. Son frecuentes en microsatélites, y

se puede producir la expsansion o la contracción de la repetición. El mecnaismo es por el deslizamiento de ghebra y por ddesapareamiento de bases durante la repliación del dna. Es el causante tb de los polimorfismos en el numero de repeticiones de marcadores microsatélites. Otra característica iportante es que ocurre con mayor frecuencia la expansión que la contracción. Dibujo: cuando se da la replicaicon puede ocurrir el delizamiento de hebra, y puede ser que la hebra nueva que se copie se separe por un isntante y se vuelva aunir. Pero ouede no unirse al mismo sitio por que complementa con otra poartey formara la doble cadena. Cuando se vuelve a replicar, una cadena se vuelve normal pero la ora endra 2 nt mas. Hay un mecanismo que se crreee que ocurre en secuencias de largo tamaño, y que ocurre durante la reparación (o replicación) del dna. Afecta a frandes expansiones, en la rearacon del dna durante recombinación homóloga. TANDENM NEUROPATIAS PRODUCIDAS POR EXPANSIONES CAG Como hungtintong. Cuando se descubieron espanxinoes de este triplete, se pudo explicar cual era el fenómeno de anticipación (por expasion mayor cada vez es mas grave). LA expansión s produce en la región codificante, y se altera tanto la estabilidad como la funcionalidad de la proteína. Si tenemos un numero de repetionces bajo (40) la regio ncromosimica es maso menos esatable, y la frecuencia de expansión es baja. Si la región s expande yaumenta de 40 a 100 repeticiones, la región pasa a ser muy procive a extenderse y expandirse, y aumentar e numero dde repeteciiones mas rapidamene, por lo que se vuelve mas inestable. ALBA La expansión no se produce igual en la línea materna que la paterna, siendo mas frecuente en la paterna, incrementándose con la edad del padre. Sonmutaciones dominantes, puesto que la mutación es de ganancia de función. Las glutaminas van a afectar al funcioamiento y pelgabilidad de la proteína, aciendo que la proteína haga funciones que normalmente no hace: generalmente forma agregados, que destruye las celuals en las que seforma, y tb pueden unirse a factores de transcirpción y alterar el factor transcripcional de las células. Generalmente altteran la función neural, y provocan neuropatías. Algunos genes tienen una mutación que los inactiva ( la expansión de los tirpletes) yprovocan otra enfermedad. Si no tienes la proteína, la enfermedad es diferente. Huntintina Los mecanismos por los cuales va a producir efecos nocivos a la celal qe lo lleve son variados: anormalidades n el citoesqueleto, alteraciones mitocondriales, aumentan los flujos ionicos de calcio, también se produce el procesamiento de fragmentos proteicos que son toxicos, y alteraciones de la regulación transcripcional en las cleulas.

Las que tienen glutaminas producen el secuestro de CBP, que es un coactivador trasncipcional: produce acetilos para acetilar las histonas. Provocan la bajada de los nvieles de trancricpion. Huntinina hinhibe la expresión del receprtor d2 de dopamina, y altera la función de las neuronas que dependen de la dopamina. ENFERMEDADES DEBIDOS A LA EXPANSION DE OTRO TRNUCLETODIS El tamaño de la expansión es mayor, por que normalmente se encuentran en zonas no codificantes. (intrones y extremos). Muchas producen afección en el sistema nervioso. A la hora d eproducir la enfermedad: se toelra en el gn un umero de enfermedades mayor. Hay un numero de repeticiones itnermedio que no produce enfermedad (premutación), que seria hasta una 100 repeticiones, yde nuevo, aumenta la proabilidad de la aparición de una expansión explosiva que provoca la enfermedad. Tieenn la curiosidad de que cuando las rpetciones estan interrumpidas por un triplete diferente, la expansión no tiene lugar. SINDROME DEL X FRAGIL Produce retraso mental ligado al cromosma X y es la causa hreditaraia mas frecuente asociada al retraso mental. LA enfermedad se lllama del x frágil por que se descubir oen los años 60, cuando enfermedad se detectaba por cariotipo, ya que en las células de los pacientes que se cultivbaban se rompían fácilmente el ccromosma X en presencia de metrotexato, o en ausencia de folato. El cromosma X se rompia por el mismo sitio (Xq23). En los años 90, e identificó el gen, que es relativamente pequeño (38 kb), y tiene 17 exones. LA enfermedad es causada por el gen FMMR1, y es debida a la expansión dde un polinnucleotido en la región promotora, que es rica en CG (islote CG). Esto va a causar una falta de expresión del gen en los individuos que lo evan (es causa de retraso mental en chicos, es chicas es más raro). Es un caso de perdida de función por que tb existen casos de inactiacacion del gn que tb tienen fenotipos similares. La proteína se expressa en neuronas y cleulas de testículo. Flacaxina tiene dominis par aunir a proteína sy a rna y une el 4% de los mrna de los genes de las neuronas y es capaz de unirse a su proio mRNA.los une en el nucleo y los transporta hsata el sitio en el cual va a ser reqeriods. Impornta para dendrita sy sinapsis. En lo sultimos años se ha viso que los rna que reconocen ieen unas características estructurales especiales yha yrnas que forman cuartetos de guaninas. TAmbien une a mrnas que tienen estructuras de pentámeros, y a rna que forman el complejo del beso. LA proteína une rnas ue forman unas determinadas estructuras, la cual viene deerminada por secuencia. DISTROFIA MIOTONICA Existen 2 tipos DM1 y DM2, producidas por genes diferentes. Dm1 Se debe a la expansió del trnucleaotido CTG e 3’UTR. LA enfermedad es dominante y los indivuidos tienen distrofia muscular y tienen carataras y arritmia cardiaca. La expansión hinhibe la expresión del gen vecino SIX5. LA manea para compobarlo ha sido en ratones no KO.

Los KO son los que ha qutiado un gen. Los KO para six 5 los ratones tienen cataratas, y vieron que los problemas muscular es por dmpk y las catarastas son por la fata de expreiosn de six5. Como consecuencia la secucnai expandida es capaz de unrise a proteínas de unión a mRNA como MBNL1 que son factores regulladore de splicing, como consecuencia se altera el patrón de splicing. El fenotipo final de la cleula es el resultado de las proteínas que se ven alteradas finalmente por la alteración previa en su patrón de splicing. En distrofia efecta a un numo elevado de genes donde se encuentran troponina T responsbale de las anormalidades cardiacadas, un canal de Cl desponsable de la miotonina, y tb diferentes bombas. ATAXIA DE FRIEDICH No existe anticipación, por que los invidivuis no tienen descendencia. Es muy agresiva. LA enferdead se produce en una edad más temprana. Es autosómica recesiva, de pérdida de función, y los individuos so heterocgitóticos para la expansión o compuestos (con unamutación inactivante en un aleo) y la mutación ocurre en el intrón 1, y por eso es autonomica recesiva, afectando a los niveles de expresión del gen. En esta expansión existe una secuencia Alu, y lo que se ha visto es que la repetición provoca una estructura rara en dl dna que causa una dsiminución de la expresión del gen, y provoca alteraciones en la función mitocondrial. Frataxina se localiza en la mitocondria, pero se cree que es una chaperona para e lhierro, y permite que el Fe se incropore a los complejos Fe-S. Es importante para elalmacenamiento del hierro en la mitocondria, yacumulan hierro 3, y lo quelan poseyendo actividad ferro-oxidasa. Autosomica recesiva: sino tienes frataxina, no tienes el mecanismo para hacer útil el mecanismo, y vas a tenerl los heirros colaterales que tiene el acumulo de hierro en la mitocondria. Es fratxina quien ahce de chaperona y se lo da. Hay menos sinteis de grupo azufre y de grupo hemo. La celula ante eso responde con una falta de hemo…..pedir Al no tenerlo hábil en la mitocondria para formar grupos hierro-azufre, vas a tenermas hierro en e citosl, que va a entrar en la mitocondria, pero no lo va a poder utilizar. OTRAS ENFERMEDADES -Epilepsia: causa la fala de expresión del gen. El fenotipo va a depender de la falta de funciñon que tengas. -Ataxia: mutaciones en SCA10. -Distrofia miotónica:...