Pharmacocinétique - Notes de cours 2 PDF

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Description

La pharmacocinétique Introduction : Pharmacocinétique :    

Etude de l'évolution des concentrations au cours du temps. Ce que « l’organisme fait subir au principe actif ». Description des phénomènes (absorption, distribution aux organes, élimination). Paramètres pharmacocinétiques : quantifier les phénomènes.

Variabilité interindividuelle : Pour la même dose on a des courbes différentes en fonction des individus. L'âge peut changer la pharmacocinétique, les femmes enceintes et enfants ont des profils particuliers. Certaines substances modifient les paramètres (alcool, drogues…). Plus le poids du patient est élevé plus le médicament se dilue dans le corps. Les personnes âgées ont une fonction rénale plus faible. Facteurs de variabilité PK pour un même PA : - Facteurs démographiques : poids, taille, surface corporelle = influencent le volume de distribution. - Polymorphismes génétiques au niveau des enzymes de métabolisme. -

Contexte physiopathologique affectant notamment.

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 Débit vasculaire.  Fonction rénale (élimination).  Fonction hépatique (métabolisme, synthèse protéique). Co-médication (compétition entre médicaments).

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Inconnus…

Courbe théorique : - L’effet est d’autant plus important que la concentration est élevée. -

Le but de la connaissance de la pharmacocinétique, pour prédire les concentrations pour chaque patient pour que le patient soit dans la fenêtre thérapeutique

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La zone thérapeutique est la zone où on maximise l’effet thérapeutique et on minimise l’effet indésirable

On fixe deux seuils : un de toxicité et un d ‘efficacité, on regarde les concentrations les plus faibles avant l’administration des autres médicaments. Pour la même dose on aura différent profil. Pharmacocinétiques : - Objectif  

Prévoir les concentrations observées dans l’organisme Choix de la posologie pour optimiser le traitement  

Maximiser l’efficacité Minimiser le risque de survenue d’effets indésirables

Pharmacocinétique - ADME •Libération (forme galénique : libère le principe actif) : lorsque le PA quitte son site galénique •Absorption (Passage du site d’administration à la circulation sanguine) •Distribution (Passage dans les tissus) •Elimination –Métabolisme (biotransformations) –Excrétion (sous forme inchangée) Paramètre pharmacocinétiques (à connaitre) Constante d’élimination d’ordre 1 Volume de distribution Clairance Demi-vie d’élimination Aire sous la courbe des concentrations Constante d’absorption d’ordre 1 Biodisponibilité

ke Vd CL T½ AUC kA F

L’administration unique est un modèle à un compartiment et elle peut être faite par voie IV bolus, voie IV perfusion continue ou voie EV. Mais elle peut aussi être un modèle à 2 comportements. Enfin il y a l’administration répétée. I. Administration unique -

On administre le médicament qui se retrouve dans le site d’absorption,

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Ensuite le médicament peut aller dans la circulation sanguine Et aller dans son site d’action. Mais le médicament peut aussi être métabolisé où excréter. Tous les phénomènes se produisent en même temps mais certains sont prépondérants. 1. Modèle à 1 compartiment a. voie IV bolus : injection immédiate qui dure un temps 0

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Bolus IV : administration du médicament en une seule fois par voie intraveineuse. Le médicament est éliminé à partie du compartiment sanguin.

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Hypothèse : la probabilité d'élimination d'une molécule pendant un intervalle de temps donné est constant  vitesse d'élimination du médicament est proportionnelle à a concentration restante (qui reste dans l'organisme) ordre 1.  dC/dt = - ke . C  

C(t) = C0 exp (- ke . t) ln(C) = ln(C0) – ke . t

C(t0) = C0

-

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La vitesse varie toujours, donc il faut décrire ce phénomène tout le temps au cours du temps. La concentration est en échelle linéaire, on passe en logarithme, c'est une droite avec ke qui est la constante d'élimination d'ordre 1 et C0 concentration extrapolée à t0. On obtient une exponentielle négative. On prend le log de cette exponentielle, les concentrations sont en échelle log et le temps en échelle linéaire. La pente de la droite est la constante d’élimination. La droite a pour équation : ln(C) = ln(C0) – ke . t Unités : C est en quantité par un volume (mg/L ou mmole/L) et Ke est en s -1 (ou h-1) c'est du temps puissance -1.

Paramètre -

Volume de distribution : volume "virtuel" de liquide biologique dans lequel le PA semble se distribuer. Vd =D/ C0  

V0 : volume de distribution D : dose administrée

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 C0 : concentration extrapolée à t0 Si PA reste dans le sérum: VD 3 – 3.5 L

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Si VD élevé : distribution aux organes (et/ou les graisses pour PA

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lipophiles) La concentration est très faible par rapport à ce qu'on attendait si le médicament restait dans le sérum. On a une concentration très faible au niveau du sérum donc un volume de distribution très important.

Notion de Clairance - paramètre d'élimination - Volume apparent de liquide biologique (plasma, sang) épuré du PA par l'organisme au cours du temps. -

 CL = ke. Vd (volume/ temps) La clairance est un flux, c'est le produit de la constante d'élimination et du volume. Elle est constante

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plusieurs clairances : il y en a autant que d'organes impliqués dans l'élimination du PA

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 clairance rénale : élimination par voie urinaire  clairance hépatique : élimination par métabolisme  Autres (ex : métabolisme cutané, sudation…) La clairance totale est la somme de toutes les clairances : CLtotale = CLrénale + CLhépatique + CLautres

Demi-vie d'élimination (T1/2) : - temps au bout duquel la moitié du PA aura été éliminée.

-

1

en temps ln2 ln (CL 2).Vd = = 2 D’où : dC/dt = – CL/Vd . C CL D .t ) .exp (– C (t )= Vd Vd

-

T

ln ( C )=ln

C(t0) = D/Vd

.t ( VdD ) – CL Vd

Aire sous la courbe : - calcul de la surface sous la courbe des concentrations en fonction du temps (AUC ou ASC)

∫ C ( t ) . dt

-

AUC =

-

traduit l'exposition du patient au médicament pendant une période définie (AUC n'est pas infinie)

(masse. Temps/ volume)

 

extrapolée à l'infini AUC∞ = dose / clairance (uniquement si l’administration est unique) Entre deux administrations AUCtn-tn-1



Au cours du temps : AUC(t)

Pharmacocinétique linéaire : toutes les constantes de transfert (ou distribution, élimination) sont d'ordre 1 : vitesse de transfert est proportionnelle à la concentration qui part du transfert. - conséquence si pharmacocinétique linéaire  

concentrations proportionnelles à la dose AUC proportionnelle à la dose

AUC qui augmente : -

L’accumulation du médicament peut être du à une saturation de mécanisme d’élimination (vers cinétique d’ordre 0) enzyme qui inhibe

AUC qui augmente moins vite - saturation absorption - induction enzymatique

b. Voie IV perfusion continue (différent du bolus, on a un début et une fin ≠ unique) -

Si on administre une certaine dose à débit constant : on a des concentrations qui vont devenir constante c'est l'état stationnaire ou équilibre ou de concentration en plateau.  les entrées et sorties du médicaments sont équilibrées.

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Si on double la dose, la concentration en plateau est deux fois plus élevée. Plus la clairance est grande plus la concentration au plateau est faible. La concentration est inversement proportionnelle à la CL. Le temps pour arriver au plateau est déterminer pas T1/2 on arrive au plateau à 5 T1/2 vie. Quand on arrête l’injection du médicament on a une décroissance exponentielle, c’est l'inverse du moment où l'on injecte le médicament en IV.

c. voie EV -

La voie extra vasculaire retarde légèrement l'accès du médicament. Le médicament doit passer une barrière biologique à passer

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Si on mesure que les concentrations dans le sang il est souvent impossible de connaître directement la quantité non-absorbée car on ne connait pas la quantité du médicament sur le site d’absorption. On fait donc

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une détermination indirecte (biodisponibilité). fraction absorbée (F)  voie immédiate (IV, intra artérielle) F=1

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 voies extravasculaires : F...