RAE BM: Listar las variantes genéticas asociadas a síndromes drepanocíticos PDF

Preview

Summary

:) ...

Description

Variantes genéticas de la Hemoglobina y la anemia falciforme RAE: Listar las variantes genéticas asociadas a los síndromes drepanocíticos. La drepanocítosis es uno de los muchos tipos de anemias hemolíticas existentes. Se caracteriza por la aparición de glóbulos rojos en forma de hoz o drepanocitos en la sangre como consecuencia de una mutación de herencia autosómica recesiva en la hemoglobina. Esta enfermedad suele estar muy presente en poblaciones de origen africano y representa graves consecuencias sobre la fisiología humana, siendo la crisis vaso oclusiva una de las más importantes. ! Tenemos que tener en cuenta en primer lugar, que existen 3 tipos de hemoglobina en condiciones normales de una persona adulta:! Hemoglobina A: Esta es la hemoglobina que solemos escuchar con frecuencia. Esta compuesta por 4 cadenas proteicas que reciben el nombre de globina y en cada una de ellas encontramos 1 grupo HEMO responsable del transporte de oxígeno. 2 de estas cadenas tendrán 141 aminoácidos y se dominarán globinas alfa, las otras 2 tendrán 146 aminoácidos y recibirán el nombre de globinas beta. ! Es importante saber que este tipo de hemoglobina esta presente entre el 97% a 98% de nuestra sangre. ! Hemoglobina A2: Con respecto a este tipo de hemoglobina, se puede de mantiene la misma estructura que el tipo mencionado anteriormente, con la diferencia que la cadena beta de globina es remplazada por una cadena delta. Este tipo de hemoglobina solo representa el 2% a 3% de la presente en la sangre. ! ! Hemoglobina F: La hemoglobina fetal o Hemoglobina F presenta una estructura en donde la cadena beta de globina es remplazada por una globina gama. Tal como su nombre lo indica, esta presente en altas cantidades en el feto, siendo fundamental para la llegada de oxígeno durante la gestación. Esta hemoglobina tiene gran afinidad por el oxígeno, sin embargo luego del tercer mes de vida se reduce drásticamente hasta tal punto de que en el sexto mes del lactante se reduce hasta un 1% en el cuerpo, y en condiciones normales se mantiene al rededor de este porcentaje. ! Como las cadenas de globina son proteínas, se necesitarán genes específicos para la síntesis de estas. Es así como aparecen 2 tipos de familias de genes que codifican para las globinas presentes en los distintos tipos de hemoglobina. La primera familia es la de los genes relacionados con el gen de la globina alfa (HBA) ubicado en leo locus 16p13.3 , entre estos encontramos varios genes que codifican a otras hemoglobinas presentes durante el desarrollo embrionario. Por otra parte, encontraremos también aquellos genes relacionados con el de la hemoglobina beta (HBB) en el locus 11p15.5, en esta familia encontramos los genes que codifican para las globinas de las variaciones ya mencionadas. De igual forma como sucede con la otra familia, habrán genes de otras hemoglobinas presentes en las etapas embrionarias. !

Como se describió al principio, la anemia de célula falciformes es producida por una mutación de un gen de la hemoglobina, el gen HBB. No obstante, existen otro tipo de mutaciones que pueden estar asociadas a cuadros clínicos drepanocíticos. ! Mutación S: Esta mutación es la responsable de la anemia falciforme. Se va a caracterizar por tratarse de un cambio de Adenina por Timina en el sexto codón del gen HBB y como consecuencia a esto, el remplazo de ácido glutámico por valina en la sexta posición de la globina beta. ! Mutación C: Al igual que en la mutación anterior, la de tipo c será en el sexto codón del gen HBB, la diferencia es que se trata de un remplazo de Guanina por Adenina que ocasionará el cambio de ácido glutámico por lisina, este tipo de mutación es endémica en la región occidental de Africa. ! Las siguientes mutaciones no son fundamentales para el RAE sin embargo las menciono levemente. ! Talasemias: Las talasemias son un tipo de patologías en donde la cantidad de cadenas de globina tanto alfa como beta van a estar disminuidas o incluso ausentes. Por lo general estas alteraciones son ocasionadas por mutaciones en las regiones promotoras de los genes, deleciones o mutaciones que afectan el proceso de splicing. ! Con respecto a la anemia falciforme, las beta talasemias (afectan a la globina beta) guardan importante relación ya que estas se pueden asociar a las primeras mutaciones comentadas. Estas son: !

• ß+ Talasemia menor: Ausencia de una cadena de beta globina y presencia de 3 cadenas de •

alfa globina.! ߺ Talasemia Mayor (Anemia de Cooley): Ausencia total de beta globina !

Mutación de Hemoglobina E: Se da por un cambio de ácido glutámico por lisina en el codón 26 del gen HBB.! Teniendo en cuenta las principales mutaciones, entendemos qué hay 6 posibles variaciones alélicas en la hemoglobina: HbAA, HbAC, HbCC, HbSC, HbSS y HbAS.! HbAA: Representa un genotipo totalmente sano el cual va a ser un homocigoto normal, codificara para una hemoglobina normal y los eritrocitos van a tener una forma común. ! HbSS: Esta variación corresponde a la anemia falciforme, la cual recibirá el nombre de Homocigoto mutado SS. Recordemos que en esta mutación ocurre un remplazo de ácido glutamico por valina, a diferencia del primero, la valina es un aminoácido hidrofóbico que generará parches hidrofóbicos en la hemoglobina, permitiendo la polimerización de esta y por consiguiente la formación de los ya mencionado drepanocitos. La formación de estos a su vez desembocarán alteraciones de rigidez, deshidratación, adehesividad anormal y reducción de vida media del eritrocito (10 a 20 días) que dará una enfermedad con gravedad máxima de 4 con los siguientes signos:! • Vaso oclusión ! • Icterisia ! • Colelitiasis! • Dolor agudo ! • Esplenomegalia! • Asplenia !

HbAS: Esta variación alélica se reconoce como el rasgo drepanocítico, es un heterocigoto con un alelo mutado S y el otro totalmente normal. Se presentarán anomalías sutiles y una esperanza de vida normal en las personas que la disponen, ademas de la resistencia contra la malaria que este genotipo brinda. A pesar de que el 30% a 40% de hemoglobina que tiene la persona será hemoglobina S, usualmente no se presenta polimerización, y por lo tanto la gravedad será de 0.! Entendidas estas 3 variaciones, ya podemos abordar a lo que es la herencia de la anemia falciforme, la cual se caracteriza por ser autosómica recesiva como se muestra a continuación. !

HbSC: Denominada también heterocigoto compuesto ya que ambos alelos son mutados, esta variación va a presentar una combinación de las mutaciones principales lo cual ocasionará un cuadro clínico menos grave que en la variante SS. La diferencia primordial es que en un frotis de sangre hallaremos cristales de hemoglobina y globulos rojos en forma de Diana, es decir dianocitos. Este genotipo tiene una gravedad de 2 y puede llegar a presentar los siguientes signos: ! • Retinopatía ploriferativa (angiogenesis anormal en la retina y en otros lugares)! • Esplenomegalia moderada y no tan severa a comparación con la drepanocitosis! • Síndrome torácico agudo !

HbCC: Será un homocigoto mutado CC, el cual casi no presentará manifestaciones clínicas. El principal factor determinante es que dará presencia de dianocitos ya mencionados y de microesferocitos. Se produce una gravedad de 1 con los siguientes signos: ! • Ligera anemia hemolítica ! • Ligera esplenomegalia! • Vida del eritrocito levemente reducida !

HbAC: Por ultimo, se presentará un heterocigoto con un alelo normal y otro con mutación C, llamado también rasgo de hemoglobina C. Este genotipo no presentara trastorno alguno. ! Recientemente mencionaba que la mutación S tiene una herencia autosómica recesiva. Ahora bien, la mutación C se comportará de igual forma, a continuación se muestra el origen de las variantes alélicas ya discutidas.!

Con respecto a la epidemiología, la gráfica superior corresponde a un estudio realizado en Cuba, es importante tener en cuenta que este país, gran parte de su población es de descendencia africana. Se han descrito las siguientes incidencias en algunas de las variaciones mas importantes:! HbSS: 1 de cada 600 afroamericanos la padece.! HbSC: 1 de cada 800 afroamericanos la padece. ! HbAS: 1 de cada 12 afroamericanos la padece.! ߺ talasemia HbS: 1 de cada 1.600 de afroamericanos la padece. ! ß+ talasemia HbS: 1 de cada 1.600 de afroamericanos la padece. ! Finalmente, un dato que debe ser tenido en cuenta es que en personas que padecen de estas mutaciones, la cantidad de hemoglobina fetal (HbF) puede llegar a aumentar hasta un 20%. Esto se explica debido a que la HbF actúa como protectora ya que reduce la concentración de hemoglobina mutada en el eritrocito y además es un inhibidor potencial de la polimerización de la hemoglobina con parches hidrofóbicos. Estos factores resultan importantes en el diagnostico de la anemia falciforme en lactantes ya que como podemos recordar, en los primeros meses de vida habrán altas cantidades de HbF que impedirá la formación de HbSS y como consecuencia no se presentarán síntomas. !...