Regulación hormonal de la glucosa PDF

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Apuntes de la regulación hormonal de la glucosa...

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Hormonal regulation of glucose metabolism: Overview and some research work on the insulin receptor - Regulación hormonal del metabolismo de la glucosa: Descripción general e investigación sobre el receptor de insulina. Introducción El control y la regulación de la glucosa en el organismo dependen sustancialmente de la interacción entre las hormonas pancreáticas glucagón e insulina secretadas por las células α y β, respectivamente; sus acciones son antagónicas a nivel del metabolismo energético y son claves para mantener un equilibrio de oferta y demanda, en especial de la glucosa. El glucagón aumenta sus niveles sanguíneos y la insulina los disminuye al ayudar a ingresar esta molécula al interior de las células. La insulina tiene como tejidos efectores principales al músculo estriado, el hígado y el tejido graso, ejerciendo acciones anabolizantes de almacenamiento de glucosa en forma de glucógeno o utilización de la misma en la fosforilación oxidativa. El glucagón, por el contrario, actúa activando principalmente la glucogenólisis y la gluconeogénesis en asocio con el cortisol, una alteración en la producción de estas dos hormonas (exceso de glucagón y déficit de insulina) puede generar diabetes mellitus [1]. Páncreas. El páncreas posee una unidad endocrina que es llamada el islote de Langerhans, la cual posee 4 tipos de células α, β, δ y PP. Las células α y β secretan glucagón e insulina respectivamente estas hormonas son esenciales para el control y la regulación de la glucosa en sangre. Las células δ, secretan la hormona somatostatina la cual tiene efectos inhibidores, esta actúa a nivel local en el islote de Langerhans y reduce la secreción de insulina y glucagón, por lo tanto se dice que la función principal de esta hormona es ampliar el periodo durante el cual se asimilan los nutrientes hacia la sangre. Las células endocrinas de los islotes de Langerhans se encuentran bien inervadas por fibras nerviosas del sistema simpático, parasimpático y sensorial (Ahren, 2000), creyéndose que la secreción hormonal del islote a nivel nervioso está regulada, principalmente, por la rama parasimpática (Rossi et al., 2005) [2][3]

Figura1.Anatomia Fisiológica de un islote de Langerhans pancreático.

REGULACIÓN DE LA GLUCOSA EN SANGRE Hipoglucemia

Normal

Hiperglucemia

70 mg/ 100 ml

80 mg/ 100 ml

120 mg/ 100 ml

100 mg/ 100 ml Tabla 1. Valores de glucosa en sangre. Lo ideal para nosotros en mantener los niveles de glucosa en sangre en un valor constante entre 80100 mg/ 100 ml lo cual se encuentra horas después de la ingesta. Existen dos momentos muy importantes en los cuales la acción de la insulina y el glucagón se dan, el primero el estado de hiperglucemia que se da normalmente de la ingesta, en donde aumenta la glucosa y empieza la secreción de insulina, y el estado de hipoglucemia que normalmente lo tenemos cuando hacemos ayunos prolongados, y la glucosa tiende a disminuir en la sangre y actúa el glucagón. Este sistema de control es llamado Hormonas antagónicas (Insulina Vs Glucagón) Mientras que la insulina reduce los niveles de azúcar en la sangre, el glucagón los aumenta. El glucagón aumenta los niveles de glucosa en la sangre estimulando la descomposición de glucógeno, es decir se dirige a un grupo de células en específicas ubicadas en el hígado que almacenan el exceso de glucosa en forma de glucógeno. Mientras que la insulina disminuye el nivel de glucosa en sangre haciendo que las membranas celulares con la que tiene contacto permitan el paso de la glucosa al interior “sean más permeables a la glucosa”, además de esto la insulina estimula cambios dentro de las células para aumentar la tasa metabólica y por lo tanto consumir mayores cantidades de glucosa. Por lo tanto podemos concluir que la insulina y el glucagón trabajan juntos para mantener los niveles de glucosa en sangre a niveles normales pero tienen efectos opuestos y por esto se les llama antagónico.

Figura 2. Mecanismos homeostáticos para la regulación de los niveles de glucosa en sangre

LA INSULINA La insulina provoca la captación rápida, el almacenamiento y el aprovechamiento de la glucosa por casi, todos los tejidos del organismo. La insulina aumenta la captación de glucosa en los músculos, bloquea la gluconeogénesis y bloquea la lipolisis, mientras que el glucagón activa la gluconeogénesis y la lipolisis como se puede ver en la figura 3. La insulina también tiene efecto sobre el metabolismo de las proteínas y el crecimiento, ya que la insulina causa aumento de la tasa metabólica en la mayoría de las células, produce cambia en la actividad de las enzimas metabólicas intracelulares debido a la fosforilación enzimática y causa variaciones de la de las velocidades de la transcripción de ADN del núcleo celular y variaciones y la velocidad de traducción del ARN mensajero dentro de los ribosomas con el fin de conseguir efectos metabólicos.

Figura 3. Efectos metabólicos de la insulina y el glucagón

El receptor de insulina

Figura 2. Receptor de insulina El receptor de insulina en las células es un receptor unido a enzima, El IR e IGF-IR son proteínas tetraméricas formadas por dos subunidades α extracelulares y dos subunidades β transmembrana unidas por puentes disulfuro. La insulina se une al receptor, en la subunidad α, iniciando así el cambio conformacional que moviliza el trifosfato de adenosina hacia la subunidad β intracelular. La unión del trifosfato de adenosina al aminoácido lisina activa la fosforilación del receptor, iniciando así la actividad proteína cinasa del receptor, permitiendo la autofosforilación de los sustratos proteicos intracelulares que darán continuidad a las señales de la insulina. Tipos de receptores de Insulina. El receptor de insulina existe en dos isoformas de empalme, la isoforma “A” (IRA) y la “B” (IRB), para el factor de crecimiento (IGFI y IGFII) que es similar a la insulina I tan solo hay un tipo de receptor (IGF-IR). Entre estos receptores existe una gran homología por lo tanto se pueden crear receptores híbridos es decir un compuesto por un dímero αβ de IRA o IRB, y otro dímero αβ de IGF1R.

Figura 3. Receptores de insulina EL IRB, es un tipo de receptor de insulina clásico que tan solo responde al estímulo de insulina, que se encuentra en los principales tejidos en donde la insulina estimula, es decir músculos, tejido adiposo e hígado. El IRA se expresa predominantemente en tejidos fetales y en cerebro, presenta alta afinidad por IGF-II. El receptor IGF1R tiene presencia en la mayoría de los tejidos. Dependiendo de la unión de la insulina al receptor, este puede activar las vías de señalización, existen dos vías principales que son IP3K Y las MAP KINASAS. Como se pueden ver en la figura 4, que dependiendo del receptor y de la unión del factor de crecimiento o insulina se estimula un efecto metabólico diferente.

Figura4. Vía de señalización de la INSULINA (IP3K).

VÍA DE LA IP3K.

Figura 5. Vía de la IP3K. La vía de señalización es PI3K, ya que por esta vía se hacen las principales funciones metabólicas que afectan el metabolismo de la glucosa y de los lípidos. Esta empieza cuando el receptor activo y autofosforilado, interacciona con IRS (sustratos del receptor de insulina.) y lo fosforila, que al ser fosforilados por el IR, se convierten en sitios de unión y activación de proteínas que contienen dominios SH2, por lo que resulta en la activación de la subunidad catalítica de la PI3K, que fosforilará rápidamente al fosfatidilinositol (4,5)-fosfato (PIP2) para generar fosfatidilinositol (3, 4,5)-trifosfato (PIP3). Éste recluta a PKB a la membrana a través del dominio PH, donde se fosforila por la proteína quinasa dependiente de fosfoinosítidos tipo 1 (PDK1) e induce la correspondiente señalización, lo que se puede visualizar en la figura 5.

VÍA DE LA MAP-CINASAS La vía de Map cinasas es por la cual la insulina regula la síntesis de proteínas, cuando la insulina se une al receptor, se activa de fosforilación de residuos de Tyr, lo que promueve la unión de la proteína SHC, que se junta con el complejo GRB2/ SOS, el cual es capaz de activar el RAS (GTPRas), en donde se inicia la cascada de MAP cinasas, GTP-Ras se une y activa a Raf-1 que como consecuencia hace la fosforilación y activación de la vía, que involucra el reclutamiento y activación de MEK (MAP Cinasa) y de las ERK1 y las ERK2. Esta vía también es capaz de activar la cascada por medio de IRS, que es capaz de unirse GRB2/SOS.

Figura 6. Vía de la MAP-KINASAS MECANISMO DE SECRECIÓN DE LA INSULINA

Figura 7. Mecanismos básicos de la estimulación de la secreción de Insulina en las células β.

Las células β tienen un gran número de transportadores de glucosa gracias a los cuales la entrada de glucosa en ellas es proporcional a su entrada en sangre dentro de los límites fisiológicos. Una vez dentro de la célula, 1. La gluococinasa fosforila a la glucosa convirtiéndola en glucosa-6-fosfato, este es el paso limitante del metabolismo de la glucosa en la célula β y es el mecanismo más importante para la percepción de glucosa y el ajuste de secreción de insulina 2. La glucosa-6-fosfato se oxida a ATP, lo que inhibe los canales de potasio sensibles al ATP de la célula, al cerrarse estos canales se despolariza la membrana celular y abren los canales de calcio controlados por voltaje, con lo consiguiente entrada de calcio a la célula y por último el calcio estimula la fusión de las vesículas que contienen insulina con la membrana celular y la secreción de la hormona al líquido extracelular mediante exocitosis (es el proceso durable que consume energía y en el cual una célula dirige el contenido de sus vesículas secretoras hacia el espacio extracelular).

CONTROL DE LA SECRECIÓN DE INSULINA

Figura 8. Aumento de la concentración plasmática de insulina tras la elevación brusca de glucosa en sangre. Cuando la glicemia aumenta de forma repentina hasta tres veces el valor normal y se mantiene, la insulina experimenta un gran acenso en dos etapas 1. La concentración de insulina se eleva casi 10 veces debido al incremento de la glucemia esto debido a la secreción inmediata preformada en las células β 2. Después de que pasa el estímulo, la secreción de insulina vuelve a aumentar hasta llegar a una meseta, esta liberación se debe tanto a la liberación adicional de insulina previamente formada como con la activación del sistema enzimático que sintetiza y secreta nueva insulina a partir de estas células.

FALLOS EN EL SISTEMA DE CONTROL Cuando los niveles de glucemia se encuentran por encima de lo normal, debido a un fallo en el control, se producen casos de hiperglucemia, que pueden llevar a desarrollar diabetes. Por otro lado, cuando los niveles de glucemia son bajos, nos encontramos ante una hipoglucemia. En ambos casos, sin un tratamiento adecuado, el paciente puede llegar al estado de coma. Diabetes mellitus La diabetes mellitus es un síndrome caracterizado por la alteración del metabolismo de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas, bien por falta de secreción de insulina, bien por disminución de la sensibilidad de los tejidos a esta hormona. Existen dos grandes tipos de diabetes mellitus: 1. La diabetes de tipo 1, también denominada diabetes mellitus insulinodependiente, se debe a la falta de secreción de insulina. 2. La diabetes de tipo 2, también denominada diabetes mellitus no insulinodependiente, está causada inicialmente por una menor sensibilidad de los tejidos efectores a las acciones metabólicas de la insulina. Esta menor sensibilidad a la insulina suele conocerse como resistencia a la insulina. El metabolismo de todos los principios inmediatos se altera en ambos tipos de diabetes mellitus. El efecto esencial de la ausencia de insulina o de la resistencia a la misma sobre el metabolismo de la glucosa consiste en que las células, con excepción de las del encéfalo, no absorben ni utilizan de modo eficiente la glucosa. El resultado es un incremento de la glucemia, un descenso progresivo de la utilización celular de glucosa y un aumento de la utilización de las grasas y de las proteínas. Si se proporciona una carga de glucosa a un diabético, la hiperglucemia se intensifica y retorna al nivel basal con mayor lentitud en comparación con personas normales. La disminución de la tolerancia a la glucosa en la diabetes en parte depende de la menor penetración de dicho carbohidrato en las células ( menor utilización periférica). En ausencia de insulina, se reduce la penetración de glucosa en los músculos de fibra estriada y lisa, miocardio y en otros tejidos. - Efectos de la deficiencia de insulina Cuando falta insulina, el depósito de proteínas se interrumpe casi por completo. El catabolismo de las proteínas aumenta, la síntesis de proteínas cesa y se vierten enormes cantidades de aminoácidos al plasma. La concentración plasmática de aminoácidos aumenta mucho y casi todo el exceso se emplea bien directamente, como fuente energética, o bien como sustrato de la gluconeogenia. Esta degradación de los aminoácidos provoca, en última instancia, una mayor eliminación de urea en la orina. La pérdida resultante de las proteínas es una de las secuelas más graves de la diabetes mellitus intensa. Puede causar una debilidad extrema, así como la alteración de numerosas funciones orgánicas. -

Efectos de la deficiencia intracelular de glucosa

En la diabetes, la abundancia de glucosa fuera de las células contrasta con el déficit en el interior de ellas. La catabolia de la glucosa normalmente constituye una fuente principal de energía para todos los fenómenos celulares y, en la diabetes, las necesidades mencionadas se pueden satisfacer sólo si se recurre a la reserva de proteínas y grasas. Se activan mecanismos que intensifican la catabolia de estas dos últimas, y una de las consecuencias de la mayor desintegración de ellas es la cetosis. - Cambios en el metabolismo de las proteínas En la diabetes, aumenta la catabolia de aminoácidos hasta su transformación en dióxido de carbono (CO2) y agua (H2O). Además, en el hígado, se transforman cantidades mayores de aminoácidos en glucosa. El aporte de aminoácidos se eleva para que haya gluconeogénesis, porque al no haber insulina, surge menor síntesis de proteínas en los músculos y con ello suben las concentraciones de aminoácidos en sangre. El efecto neto de la aceleración de la conversión de proteínas en dióxido de carbono, agua y glucosa, además de la disminución de la síntesis de dichas sustancias, culmina en su depleción y, con ello, surge la consunción muscular. - Cambios en el metabolismo de las grasas Las principales anomalías del metabolismo de las grasas en la diabetes es la aceleración de la catabolia de lípidos, con mayor formación de cuerpos cetónicos y menor síntesis de ácidos grasos y triglicéridos. En la diabetes, disminuye la conversión de la glucosa en ácidos grasos en sus depósitos, ante la deficiencia intracelular de dicho carbohidrato. La insulina inhibe la acción de la lipasa hormonosensible en el tejido adiposo y, al faltar dicha hormona, aumenta a más del doble la concentración plasmática de ácidos grasos libres. El aumento del nivel de glucagón también contribuye a la movilización de ácidos grasos libres. De ese modo, el valor de dichos ácidos grasos libres muestra correspondencia con el de la glucemia en la diabetes y, en algunas modalidades, constituye un mejor indicador de la gravedad de la enfermedad. La consecuencia es que las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres empiezan a ascender a los pocos minutos y, posteriormente, se transforman luego en el sustrato energético principal de casi todos los tejidos orgánicos, salvo el encéfalo.

Figura 9. Cambios en la concentración de glucemia, ácidos grasos libres y ácido acetoacético tras una extirpación de páncreas. Como se observa, casi inmediatamente después de extirpar el páncreas, la concentración de ácidos grasos libres empieza a aumentar en el plasma, incluso más rápidamente que la de la glucosa. El exceso de ácidos grasos del plasma, junto con la falta de insulina, favorece también la conversión hepática de algunos de los ácidos grasos en fosfolípidos y colesterol, dos de los principales productos del metabolismo lipídico. Estas dos sustancias, junto con el exceso de triglicéridos producido al mismo tiempo en el hígado, se liberan hacia la sangre junto con las lipoproteínas. Este incremento de los lípidos, sobre todo del colesterol, acelera el desarrollo de alteroesclerosis en los enfermos con diabetes grave.

- Acidosis El acetoacetato y el hidroxibutirato β son los aniones de dos ácidos muy poderosos, el acetoacético y el hidroxibutírico β. Los iones hidrógeno de tales ácidos están amortiguados, y la habilidad de amortiguamiento pronto es rebasada si aumenta su producción. La acidosis resultante estimula la respiración, la cual es rápida y profunda, además, la orina se torna ácida y se pierden sodio y potasio por ella. Las pérdidas de electrolitos y agua ocasionan deshidratación, hipovolemia e hipotensión. Al mismo tiempo, la falta de insulina reduce la utilización de ácido acetoacético por los tejidos periféricos. Así pues, el hígado libera tal cantidad de ácido acetoacético que los tejidos no llegan a metabolizarlo. El aumento de ácido que sigue al cese de la secreción de insulina puede representar un grave estado de acidosis orgánica.

Por último, la acidosis y la deshidratación deprimen el estado de conciencia al grado de poder llegar al coma.

- Coma El coma en la diabetes puede provenir de acidosis y deshidratación. Sin embargo, la hiperglucemia quizá sea tan alta que independientemente del pH plasmático, la hiperosmolaridad del plasma origina estado de inconsciencia (coma hiperosmolar).

Figura 10. Efectos de la deficiencia de insulina. Shock insulínico o hipoglucemia Todas las consecuencias sabidas del exceso de insulina son manifestaciones directas o indirectas de los efectos de la hipoglucemia en el sistema nervioso. Salvo las personas que han ayunado durante algún tiempo, la glucosa es el único “energético” utilizado en cantidades apreciables por el cerebro. Son muy pequeñas las reservas de carbohidratos en el tejido nervioso y, para la función normal de éste, es indispensable el aporte ininterrumpido de glucosa. Al disminuir la glucemia, los primeros síntomas son palpitaciones, sudación y nerviosismo, por las descargas del sistema autónomo. Con cifras menores de glucosa plasmática, comienzan a aparecer los síntomas neuroglucopénicos. La producción excesiva de insulina se asocia a adenomas de los islotes de Langerhan. Entre un el 10% y el 15% de estos tumores son malignos y provocan una síntesis exagerada de insulina en el tumor primario y la metástasis. Los pacientes con este tipo de tumores pueden llegar a sufrir un shock insulínico, debido a que el sistema nervioso central se verá deprimido debido al descenso en los valores de glucemia. Si los niveles de glucemia continúan descendiendo, el paciente finalmente entrará en un estado de coma hipoglucémico. El tratamiento se basa en la administración de grandes cantidades de glucosa por vía intravenosa o, aunque menos efectivo, en la administración de glucagón o adrenalina, activando la glucogenólisis

del hígado. En ausencia de tratamiento, se produce un daño permanente en las neuronas del sistema nervioso central. ¿Por qué es importante mantener la glucosa constante? La glucosa es el único nutriente utilizado de forma habitual por el encéfalo, la retina y el epitelio germinal de las gónadas en cantidad suficiente para disponer de energía en cantidades óptimas, por lo tanto el mantenimiento de la glucosa dentro de los valores suficientes llega a ser esencial para aportar nutrición a estos tejidos.

Conclusiones ●

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El hígado puede llegar a ser el órgano principal que actúa para la regulación de la regulación de la glucosa, ya que en este se dan dos procesos importante, la glucogénesis y la glucogenólisis. La insulina y el glucagón actúan como sistemas de retroalimentación negativa y de forma antagónica ...