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Rektale und vaginale Arzneiformen Allgemeines Definition  zur lokalen Wirkung o Hämorrhoidal- & Abführzäpfchen  zur systemischen Wirkung o Rheuma-, Herz-, Kreislauf-, Schmerz-, Beruhigungsmittel (Analgetika, Antirheumatika, Spasmolytika, Expektoratien  zu diagnostischen Zwecken Applikationsort: Rectum  15-20 cm lang, 0,04-0,07 m2  Schleimhaut mit Rektalschleim: 500 cm2 Absorptionsfläche (0,01% GIT)  1-3ml Flüssigkeit, pH 7,4; Nähe Schleimhaut pH 5,4  Blutgefäße o Untere und mittlere Vene (Arteria rectalis inferior und media) führen über untere Hohlvene in systematische Zirkulation  Umgehung first-pass-Effekt o Obere Vene (A.r. superior) führt über Mesenterialvenen und Pfortader direkt der Leber zu  first pass-effect (aber Anastomosen verbunden) o => Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes abhängig vom Ort der Freigabe/Resorption des Wirkstoffes  Bioverfügbarkeit: o Nichtlösliche Pharmaka  geringe Teilchengröße für weitgehende Resorption (max 100µm  Sieb 90) o Zur Resorptionsquote /Dosierung von AS existieren keine allgemeingültigen Richtlinien o Resorption von Wirkstoffen aus Suppositorien langsamer als oral  individuelle Schwankungen groß o Verlangsamte Resorption bei rektaler Gabe kann tw. als Retardeffekt genutzt werden  First-Pass-Effekt: o „Anteil eines resorbierten Stoffes, der bei der ersten Leber-Passage metabolisiert oder von der Leber zurück gehalten wird“ o Umgehung des First-Pass-Effektes durch rektale Arzneiformen führt bei gleicher Arzneistoffeinzeldosierung zu höheren Plasmaspiegeln o Arzneistoffe mit starkem First-Pass-Effekt  Betablocker wie Propanolol  Koronatherapeutika wie Glyceroltrinitat ( perlinguale Gabe)  Vorteile: o Lokaltherapie o tw. Umgehung des „first-pass Effektes“  Verstoffwechselung durch die Leber, Elimination von Wirkstoffanteil  Gleiche Arzneistoffdosierung  höherer Plasmaspiegel o Keine Belastung des Magens, bessere Verträglichkeit (z.B. saure NSAIDs) o Kein unangenehmer Geschmack o viele Blutgefäße o Pädiatrie: verbesserte Compliance, größere Einnahmesicherheit o Bei Bewusstlosigkeit des Patienten  Spasmolytika! o Bei Schluckbeschwerden und Erbrechen 1

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Nachteile: o Unästhetische Applikation o wenig Flüssigkeit  individuelle Schwankungen der Wirkstoffresorption o kleinere Resorptionsfläche als im Dünndarm o verzögerte Wirkung bei systemischer Therapie (wirkt langsam wenn es nicht lokal angewendet wird) o Defäkationsreiz  Darmentleerung; Erklärung für Patienten nötig

Zubereitungen rektaler Anwendung 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Zäpfchen (Suppositorien) Rektalkapseln Rektallösungen, Rektalemulsionen und Rektalsuspensionen Pulver und Tabletten zur Herstellung von Rektallösungen oder Rektalsuspensionen halbfeste Zubereitungen zur rektalen Anwendung Rektalschäume Rektaltampons

Fest 1. Zäpfchen, Suppositorien Definition:  Feste, einzeldosierte Arzneizubereitungen  Form, Größe und Konsistenz sind der rektalen Anwendung angepasst ( zB.: torpedoförmig, konisch, zylindrisch)  Wirkstoffe sind in der Grundmasse gelöst oder dispergiert  mögliche weitere Bestandteile: Füllmittel, adsorbierende Stoffe, oberflächenaktive Substanzen, Gleitmittel, Konservierungsmittel und zugelassene Farbmittel

Grundmassen Rektalia Grundmassen sollen am Applikationsort:  Bei Körpertemperatur schmelzen oder...  lipophile  Sich in Körperflüssigkeit auflösen oder...  hydrophil  Erweichen Anforderungen  Geeignetes Disintegrationsverhalten o Masse schmilzt bei ca. 36°C o Masse löst sich in wässriger Flüssigkeit am Applikationsort auf  Untoxisch, keine Schleimhautreizung,  Kompatibel mit zahlreichen Arzneistoffen  chemisch stabil oder inert  Weisen beim Gießen eine ausreichend hohe Viskosität auf  Keine instabilen Modikfikationen, Stabilität bei Lagerung  Volumenkontraktion beim Erstarren ausreichend (CAVE: Kakaobutter!)  Weisen ein geeigenetes Intervall zwischen Schmelz- und Erstarrungstemp. Auf Auswahlkriterien für Grundmassen  Temperaturstabilität (Tropfenfestigkeit)  wasserlösliche besser  Fettverderb, Ranzidität  wasserlösliche oder Fette mit geringer Jodzahl bevorzugt  Wasseraufnahmevermögen  wasserunlösliche Fette mit Emulgatoreigenschaften  Schmelz- und Erstarrungspunkt  Kompensation von Schmelzpunktdepressionen durch hochschmelzende Grundmasse  Hygroskopizität, osmotischer Effekt  wasserlösliche Massen problematisch  Unverträglichkeiten: o Alkalische Substanzen + Fette o Gerbstoffe/Schwermetalle bei Glycerol-Gelatine-Massen 2

Hartfett (Adeps solidus) Halbsynthetisches, wasserunlösliches Fett auf Basis von Palmkernöl und Kokosfett Hartfett ist ein Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden gesättigter Fettsäuren o 50% Laurinsäure (C12), + Myristin, Palmitin, Stearin  Eigenschaften: o Weiß, spröde o Geruchs- und geschmacklos o Wasserunlöslich o Schmelzpunkt 33-36 °C o Polymorphie vorhanden, aber für Praxis unbedeutend  ß-Modifikation hat höchsten Schmelzpunkt und ist am stabilsten, Hartfett härtet nach o Volumenkontraktion beim Erstarren o Aufnahmevermögen für hydrophile Flüssigkeiten (Emulsionsbildung) o Kein Fettverderb  Herstellung: o Verseifung der Ausgangsfette (Palmkernöl und Kokosfett) o Hydrierung der ungesättigten Fettsäuren o Fraktionierte Destillation  Ziel: Abstrennung von Caprin- (C10),Capryl-(C8) und Capronsäure (C6) o Veresterung des Glycerols mit gewonnenen Fettsäuren  Partialsynthese ermöglicht Einstellung der Fetteigenschaften:  Schmelzverhalten (Cave: hochschmelzende Fette)  Hydroxylzahl  Emulgierfähigkeit  Vorteile: o Kaum Ausbildung von instabilen Modifikationen o Geringe Eigenschaft zum ranzig werden (nur gesättigte Fettsäuren) Haltbarkeit o Volumenkontraktion o Anpassung der Zusammensetzung des Hartfetts an den Wirkstoff möglich o Gutes Spreitungsvermögen o Emulgierende Eigenschaften o Benetzbarkeit = Fähigkeit, dass sich H2O anlagert) Charakterisierung:  aufgrund der Hydroxylzahl  aufgrund des Schmelzverhaltens  (Emulgierfähigkeit)  Verseifungszahl?! Eigenschaften: normal: W35 Hartfette mit  niedriger Hydroxylzahl: Witepsol H15 (St.Sch.P: 33,5-35,5°C, Hydroxylzahl bis 15) o Lipophil, niedrige Viskosität, harte Masse o Chemisch wenig reaktiv, für hydrolyseempfindliche Stoffe  hoher Hydroxylzahl: o Lipophilie ist reduziert  hohes Wasseraufnahmevermögen, hohe Viskosität, Emulgatoreigenschaften o Schnelles Abkühlen führt nicht zur Brüchigkeit o NT: chemisch reaktiv, hohe Nachhärtungstendenz, WS kann „in Lösung“ gehen  Auskristallisation möglich  hohem Steigschmelzpunkt: Witepsol E 76 (St.Sch.P: 37-39°C, Hydroxylzahl 30-40) o Schnelles Abkühlen führt nicht zur Brüchigkeit o für Wirkstoffe, die zu einer Schmelzpunkterniedrigung führen  

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Kakaobutter   

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Wasserunlösliches Fett aus den gerösteten Samenkernen des Kakakobaums Theobroma cacao L.; Natürliches Gemisch von Triglyceriden Schmelzbereich: 31-34 °C Gewinnung: o Rösten von Kakokernen o Abpressen des Kakaofettes o Filtration, Zentrifugation o Rückstand: Kakaopulver Eigenschaften + Maßnahme o Keine Volumenkontraktion => Auspinseln der Gießformen mit dünnflüssigem Paraffin o Kann aufgrund der enthaltenen ungesättigten Fettsäuren ranzig werden(besonders bei Zugabe von geringen Mengen an Wasser) o Geringes Aufnahmevermögen für Hydrophile Flüssigkeiten Obsolet: ß- Form stabil (Smp.: 33°C), aber instabile β’-(Smp.: 31 °C) und α-Modifikation (Smp.: 22 °C), Modifikationsumwandlung bei Lagerung  Fettreif (weißer Belag auf Oberfläche von Schoki) Große Kristalle der stabilen ß-Mod. Werden an der Oberfläche abgeschieden und zerstören dabei kleine Kristallstrukturen, die für den Oberflächenglanz verantwortlich sind Tipp: Kakaobutter NIE klar schmelzen, nur Cremeschmelze (max.: 33 °C) =>Kristallkeime Evtl. hilft es, einen Teil der Kakaobutter erst nachträglich hinzuzufügen (Rekristallisation in stabiler β-Modifikation (Smp.: 34 °C)

Glycerol-Gelatine-Mischungen  

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Wasserlösliches Hydrogel Eigenschaften: o Wirkstofffreisetzung durch Auflösen am Applikationsort o Problematische Handhabung der Gallerte Anwendung: Vaginalkugeln, Stuhlzäpfchen bei Obstipation, osmotische Wirkung Gelatine: o Proteingemisch (Ampholyt) o Quillt in Wasser, löst sich beim Erwärmen o Bildet transparente, elastische Gele mit thermischer Sol-Gel-Umwandelung Glycerol: o Geschmeidigkeit und Festigkeit des Gels o Verhindert durch Osmose Mikroorganismenbefall Nachteil: o Synärese o Bildet beim Erwärmen Luftblasen (langsam und ausdauernd rühren) o Anfällig für Verkeimung (hoher Wasseranteil) o Lösen aufgrund des Glycerolanteils Defäkationsreiz aus (kann auch ein o Vorteil sein) Vor allem für Vaginalovula benutzt: 1 Teil Gelatine, 2 Teile Wasser, 5 Teile Glycerol 85% (früher in DAB 10 angegeben, derzeit keine Rezeptur im Ph. Eur. empfohlen)

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Macrogole (Polyethylenglykole) ( Hydrophile Salben) Eigenschaften:  wasserlöslich  Macrogole mit kleinem Molekulargewicht (bis etwa 400 g/mol) flüssig, mit höherem MW fest (ab etwa 1000 g/mol)  Macrogole mit kleinem MW: hohe Hydroxylzahl (Et Vice Versa)  Wirkstofffreisetzung durch Auflösen am Applikationsort  Vorteile: o Einfache Verarbeitung o für wärmere Klimazonen geeignet (Zäpfchen lösen sich im Rektum auf und schmelzen erst ab 55-60 °C)  Nachteile: o Chemische Unverträglichkeiten o Nachhärtungstendenz  Anstieg des Kristallinitätsgrads o Unverträglichkeit mit vielen AS/Packmitteln o Schleimhautirritationen (Wasserentzug) o Lösungsproblem (1-3 ml Wasser im Rektum; Zäpfchen zieht osmotisch Wasser  Flüssigkeitsstrom entgegen der Absorptionsrichtung Stuhlzäpfchen bei Obstipation, osmotische Wirkung Problem des mittleren Molekulargewichts: Rezeptur: 1,0g PEG 1000 1,0g PEG 2000 gewichtsmittleres Molekulargewicht MW Mw= 1g⋅1000 g ⋅ mol-1 + 1g⋅ 2000 g ⋅ mol-1 2g

= 1333 g ⋅mol-1

zahlenmittleres Molekulargewicht Mn Mn = 1 mmol⋅1000 g ⋅ mol-1+ 0,5 mmol⋅ 2000 g ⋅ mol-1 1,5 mmol

= 1333 g ⋅mol-1

Glycerol-Seifen-Gele    

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Wasserlösliches Hydrogel Wirkstofffreisetzung durch Auflösen am Applikationsort Stuhlzäpfchen bei Obstipation, osmotische Wirkung durch hohen Glycerolanteil Offizinelles Rezepturbeispiel: o Stearinsäure o Natriumcarbonat-Monohydrat  Seife: Na-Stearat durch Kochen 10 min o Wasserfreies Glycerol  weiterkochen o Gereinigtes Wasser Glycerol kann auch durch Seifen (z.B. Natriumstearat) verfestigt werden, dann ist Gelatine als Grundmasse nicht notwendig

Lyophilisate aus Cellulosederivaten, PEG oder Lactose Wasserdispergierbare Massen

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Herstellung    

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Gießen oder... o Kinderzäpfchen 1g, Erwachsenen 2g/3g Pressen (Zerkleinern aller Bestandteile, Pressen mittels spezieller Supp.Pressen) wenn keine Grundlage angegeben ist, Hartfett benutzen Wirkstoffe, die nicht in der Zäpfchengrundmasse lösliche sind, fein gepulvert verarbeiten, Zäpfchen unter Rühren ausgießen  Wirkstoff soll nicht in der noch nicht erstarrten Suppositoriengrundmasse sedimentieren  gleichmäßige Dosierung muss gewährleistet sein Sedimentation: o Stoke’sches Gesetz:

o v = Sedimentationsgeschwindigkeit (kinetische Viskosität) o Pd = Dichte des Partikels o PD = Dichte des Dispersionsmittels o n = Viskosität des Dispersionsmittels o g= 9,81 m/s2 Klarschmelzverfahren o Klar, 40-45°C, schnell, o Nur für Grundlagen geeignet, die keine instabilen Modifikationen bilden o Sedimentation (auf Grund niedrige Viskosität der Schmelze) muss durch ständiges Rühren während des Ausgießens durch eine sofort eintretende Erstarrung der Suppositorien verkleinert werden  Unproblematische Herstellung  Sedimentation AS, längere Aushärtungszeit, Stressung Wirkstoff Cremeschmelzverfahren = Verfahren der Wahl o Trüb, 34°C – 37°C, aufwendig o Grundmasse wird unterhalb der Temp. des Klarschmelzpunktes und oberhalb des Fließschmelzpunktes gegossen  kaum Sedimentation, kurze Erstarrungszeit = schnelle Aushärtung, Schonung des WS  Einarbeiten von Luft erleichtert, Übung: langsames Aufschmelzen, intensives Rühren Einarbeitung von Wirkstoffen o Lösungszäpfchen  AS gelöst in Grundlage  Molekulardisperses System  Bsp.: Chloralhydrat, Campher-/Menthol   Schmelzpunktdepression  Hartfett E76 o Emulsionssuppositorien  AS emulgiert in Grundlage  Grobdisperses System flüssig /fest  Bsp.: Fluidextrakte   Phasentrennung o Suspensionszäpfchen  AS suspendiert in Grundlage  Grobdisperses System fest/fest  Bsp.: ZnO-Supp.   Sedimentation des Feststoffs bei Verarbeitung 6

Chloralhydrat wird als Lösungszäpfchen hergestellt, alle Lösungszäpfchen führen zu einer Schmelzpunkterniedrigung, daher wird es in Hartfett mit erhöhtem Schmelzpunkt eingearbeitet wie z.B. Witepsol E75. Acetylsalicylsäure sollte nicht warm verarbeitet werden, daher sollte man ein Hartfett nehmen welches schon bei niedrigen Temperaturen flüssig wird.

Herstellung Praktikum (Cremeschmelze) Überschuss immer 10-20 % als Verlust (Haften in der Gießschale) = etwa 1-2 Suppositorien 1. Arzneistoff wird verrieben, gesiebt, (evtl. vermischt), und abgewogen 2. Die Grundmasse wird abgewogen und in einer Gießschale aufgeschmolzen 3. In einer zweiten Gießschale wird durch sukzessive Zugabe unter ständigem Rühren die geschmolzene Grundmasse zum Arzneistoff sukzessive zugegeben (Cave! Nicht schaumig rühren!) a. Bei niedriger Temperatur mit einem Thermometer arbeiten b. Grundmasse bis zum Entstehen einer trüben, noch feste Anteile erhaltenen Schmelze erwärmen (Alternativ . der Grundmasse einschmelzen, Fantaschale vom Wasserbad nehmen und anschließend das restliche Viertel der Grundmasse einrühren 4. Wenn Cremeschmelze erreicht, Bohrungen zügig einzeln gießen, dabei Gießschwarte aufgießen. Nach etwa 4 gegossenen Zäpfchen sollte die Masse erstarrt sein  erneutes Aufschmelzen und Gießen (wenn im Klarschmelzverfahren gearbeitet wird, muss deutlich mehr Gießschwarte aufgegeben werden, da die Suppositorien beim Erkalten deutlich in sich zusammenfallen) 5. Aushärten lassen 6. Öffnen, entnehmen 7. Die Zäpfchen werden (im Praktikum) in Plastiktütchen verpackt und mit einem Etikett gemäß §14 Apothekenbetriebsordnung beschriftet (Aufbrauchsfrist gemäß DAC).

Hilfsstoffe Problem AS sedimentiert

Hoher AS-Anteil erhöht Viskosität AS erniedrigt Smp

Phasentrennung bei ASEinarbeitung

HS Viskositätserhöhende HS Verschlechtern Bioverfügbarkeit durch Verminderung AS-Diffusion Viskositätserniedrigende HS Verbesserung des Ausgießens Schmelzpunkterhöhende HS Individuelle Ermittlung Konz. Emulgator und Netzer Dispergiermittel

Flüssiges AS lässt sich schlecht verarbeiten Grundmasse mit mikrobiellem Befall

Bei Herstellung von Emulsionssupp. Wenn die Grundlage keine emulgierende Wirkung besitzt Aufziehmittel

Konservierungsmittel

Beispiele Aerosil Al-Stearat Bentonit Glycerolmonostearat Rizinusöl Neutralöl Sojalecithin Cetylalkohol Stearaylakohol Gelbes/weißes Wachs Wollwachs Lecithin Wollwachs Sojalecithin Emulgatoren (Span 20, Tween) Aerosil Mg-Carbonat Lactose Sorbinsäure PHB-Ester Tocopherole 7

Dosierungsverfahren:  

Suppositorien werden vom Arzt nach Wirkstoffmasse verordnet aber vom Apotheker nach einem volumendosierten Verfahren hergestellt Überschuss immer 10-20 % als Verlust (Haften in der Gießschale) = etwa 1-2 Suppositorien

Verdrängungsfaktor-Verfahren  Immer Klarschmelzverfahren (Luft in Cremeschmelze, Verfälschung Ergebnis)  Experimentelle Ermittlung des Verdrängungsfaktors  nicht bei Gelatine  für hitzebeständige Wirkstoffe anwendbar Verdrängungsfaktor: DAC-Anlage F beschreibt die Masse [g] an Suppositoriengrundlage, die durch 1g des Wirkstoffs oder HS volumenmäßig verdrängt wird Größenordnung: 0-1 Empirisch ermittelt, Konstante in Bezug auf eine Grundlage, Stoffkonstante? 1. Bestimmung des Kalibrierwertes  alle Bohrungen werden mit Cremeschmelze der reinen Grundlage gefüllt  nach Erkalten die Gießschwarte abstreifen  Suppositorien werden der Form entnommen  Suppositorien wiegen  Kalibrierwert berechnen!  Berechnung der erforderlichen Menge an Suppositoriengrundlage: E: Gesamtmasse von N Suppositorien aus reiner Grundlage in Gramm N: Anzahl der ausgegossenen Suppositorien MN : N: �:

f=

Dichte Grundmasse DichteWirkstoff

f: A:

10% Übersc huss!!!

erforderliche Einwaage an Grundlage für N Supp. in Gramm Anzahl der anzufertigen Suppositorien Durchschnittsmasse eines Suppositoriums aus reiner Grundlage (Eichwert ) in Gramm Verdrängungsfaktor (gibt an, wieviel Gramm Grundlage durch 1g des Inhaltsstoffes verdrängt werden) Arzneistoffmasse pro Suppositorium in Gramm

bei mehreren Arzneistoffen Bsp.: f=0,53: 1g WS verdrängt 0,53g Hartfett 2. Ausgleich von Herstellungsverlust für Arzneistoff und Grundmasse: 6-Stück 1g-Zäpfchen 30% Überschuss 6 bis 9 Stück 2g-Zäpfchen 20% Überschuss ab 10 Stück 2g-Zäpfchen 10% Überschuss 3. wenn erforderlich Wirkstoff zerkleinern und sieben 4. Hartfett schmelzen in einer Gießschale auf dem Wasserbad bei etwa 40-42°C 5. Tara-Gewicht einer 2. Gießschale mit Kunststoff-Pistill dokumentieren 6. Wirkstoff übertragen, mit wenig geschmolzener Grundmasse anreiben 7. mit der berechneten Menge Hartfett auffüllen und homogenisieren 8. unter vorsichtigem Rühren abkühlen (Kunststoffblatt), bis eine cremeartige, aber noch gießfähige Konsistenz erreicht ist 9. Zäpfchen ausgießen G = Masse [g] eines Supp. aus Grundmasse mit AS X = Arzneistoffanteil [%/100]  0,00-> 1,00

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Münzel-Verfahren  zur rezepturmäßigen Herstellung von Suppositorien; für lösliche, teilweise lösliche oder flüssige Wirkstoffe  nicht bei hitzebeständigen Wirkstoffen, nicht bei Gelatine  Anwenden, wenn: Verdrängungsfaktor nicht gegeben, Wirkstoff sich gut löstz  Gesamtansatz bei Rezepturen mit einem Suppositorium Überschuss ausrechnen  n+1 Grundlage  n+1 Wirkstoff 1. Wirkstoff mit etwa 80% der benötigten Grundmasse verarbeiten 2. Masse unter Rühren in vorgesehene Bohrungen + 1 Bohrung gießen, ohne Überstand, möglichst ohne Verlust Beachte: nicht gelöste Wirkstoffe können sedimentieren! 3. Bohrungen mit Grundmasse auffüllen 4. Zäpfchen erneut einschmelzen und homogenisieren 5. Masse ausgießen (Vorsicht: Schnabel kälter!) unter Rühren in vorgesehene Bohrungen, wenn Cremeschmelze erreicht ist möglichst in einem Guss gießen  zu frühes Ausgießen: starke Volumenkontraktion  Gießlöcher vermeiden: Überstand drauf! Bewertung:  Ohne Berechnungen  Aber zweimaliges Erhitzen AS! Starke-Verfahren  Bestimmen des Eichvolumens der Gießform mit reiner Grundmasse  WS/HS mit geschmolzener Grundmasse anreiben  Mischung mit reiner Grundmasse im Gießzylinder auf Eichvolumen auffüllen  Mischung ausgießen Bewertung:  Durchführung ohne Berechnung  Sedimentation im Gießzylinder nachteilig  Ablesen des Meniskus am Gießzylinder problematisch 2. Rektalkapseln Definition:  Feste, einzeldosierte Arzneiformen  Entsprechen in ihren Eigenschaften den Weichkapseln  Längliche Form, glatt und haben ein längliches Aussehen  Können einen Überzug haben (soll Anwendung/EInführen erleichtern)

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Vaginalia flüssige, feste oder halbfeste Arzneiform mit i.d.R. lokaler Wirkung häufigste Verordnung: o Ausfluss durch gesteigerte Sekretion (Fluor genitalis) o Substanzen: Antiphlogistisch, antimykotisch, antiseptisch, antikonzeptionell Arten: feste Zubereitungen: 1. Vaginalzäpfchen a. Clotrimazol: Suspensionszäpfchen b. Milchsäure: Lösungszäpfchen 2. Vaginaltabletten 3. Vaginalkapseln  

flüssige Zubereitungen: 4. Vaginallösungen, -suspensionen, -emulsionen 5. Tabletten zur Herstellung von Vaginallösungen und Vaginalsuspensionen halbfeste Zubereitungen: 6. halbfeste Zubereitungen zur vaginalen Anwendung 7. Vaginalschäume 8. Vaginaltampons 9. Vaginalinserte 1.        

Vaginalzäpfchen einzeldosierte feste Arzneiform Form: häufig eiförmig (sonst konisch, torpedoförmig) Volumen und Konsistenz sind der vaginalen Anwendung angepasst Wirkstoffe in Grundlage gelöst oder dispergiert Gleiche Eigenscha...