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ANTIBIOTICOS: PENICILINAS Constan de un anillo de tiazolidina conectado a un anillo (determina el mecanismo de de la de la pared celular) al cual adherida una cadena lateral. El propio de la penicilina es el principal requisito estructural para la actividad Se pueden cadenas laterales que alteran la...

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ANTIBIOTICOS: PENICILINAS ·

Constan de un anillo de tiazolidina conectado a un anillo B-lactamico (determina el mecanismo de acción: inhibición de la síntesis de la pared celular) al cual está adherida una cadena lateral.

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El propio núcleo de la penicilina es el principal requisito estructural para la actividad biológica. Se pueden añadir cadenas laterales que alteran la susceptibilidad de los compuestos resultantes a las enzimas inactivadoras (B-lactamasas).

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La asociación de diferentes cadenas lineales junto con el núcleo modifica las propiedades del compuesto resultante y da lugar a los diferentes grupos de antibióticos betalactamicos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos e inhibidores de las betalactamasas CEFALOSPORINAS

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las concentraciones terapéuticas se logran rápidamente en los tejidos y las secreciones.

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En el LCR es inferior al 1 % en meninges normales y cuando existe inflamación aumenta hasta 5%. Se eliminan por FG y secreción en los túbulos renales, vida media de 30-90 min. AMINOGLUCOSIDOS

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Penicilina G (benzilpenicilina) La G es 5 a 10 veces más activa que la V contra Neisseria y algunos anaerobios. La mayor parte de los estreptococos (no enterococos) son muy susceptibles. Neumococos resistentes a la penicilina son muy frecuentes en pediatría. 90% de los estafilococos son resistentes a la G. Los meningococos son muy sensibles a la G. Microorganismo más sensibles es Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi.

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penicilina G benzatinica, que libera penicilina G con lentitud en la región en la cual se inyecta y produce concentraciones sanguíneas relativamente bajas pero persistentes. La duración promedio es de 26 días. Se administra una vez al mes para la prevención de fiebre reumática y una vez para la faringitis estreptocócica.

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Probenecid disminuye notablemente la secreción tubular de las penicilinas y también produce una disminución significativa en el volumen aparente de distribución de las penicilinas. Eleva la concentración de la penicilina en el LCR.

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El 60 a 90% de la dosis intramuscular es eliminada en la orina, en gran parte en la primera hora después de la inyección, la restante es metabolizada a ácido peniciloico. La vida media para la eliminación es alrededor de 30 min en adultos normales, casi el 10% del fármaco es eliminado mediante FG y 90% mediante secreción tubular

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Penicilinas resistentes a penicilinasas. La vancomicina se considera el fármaco de elección en estas infecciones, también es el de elección para la infección grave causada por S. epidermidis resistente a la meticilina

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Son potentes inhibidores del desarrollo de casi todos los estafilococos que producen penicilinasa. La dicloxacilina es la más activa. Son menos eficaces contra los microorganismos susceptibles a la penicilina G y no son útiles contra las bacterias gramnegativas. Se absorben con más eficacia cuando se administran 1h antes o 2h después de las comidas. Se alcanza la concentración máxima en un lapso de 1 hora. Son excretadas por el riñón, también hay una degradación hepática importante y eliminación en la bilis. La vida media fluctúa entre 30-60 min.

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Aminopenicilinas (amoxicilina y ampicilina) Son bactericidas para las bacterias grampositivas y gramnegativas. Los meningococos y L. monocytogenes son sensibles a esta clase de fármacos. Cepas resistentes a penicilinas deben considerarse resistentes a ampicilina y amoxicilina. De 30 a 50% de las cepas de E. Coli, P. mirabilis y todas las especies del genero Enterobacter son insensiblesI

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ndicaciones terapéuticas: infecciones de las vías respiratorias altas (eficaz para la sinusitis, otitis media, exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica y la epiglotitis). La amoxicilina es la más activa de todos los antibióticos betalactamicos orales contra S.pneumoniae. Infecciones de las vías urinarias (la ampicilina suele ser eficaz). Meningitis (amicilina tiene excelente actividad contra L. monocytogenes). Infecciones por Salmonella.

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Penicilinas antiseudomonicas (carboxipenicilinas y ureidopenicilinas) piperacilina amplía el espectro de la ampicilina e incluye a casi todas las cepas de P.aeruginosa, Enterobacteriaceae, muchas especies del genero Bacteroides y E.faecalis. EN combinación con un inhibidor de la B-lactamasa (piperacilinatazobactam) tiene el espectro antibacteriana mas amplio de las penicilinas.

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Estas penicilinas se utilizan sobre todo en el tratamiento de bacteremias, neumonías, infecciones consecutivas a quemaduras e infecciones de las vías urinarias debidas a microorganismos resistentes a la penicilina G y la amipicilina: P.aeruginosa, cepas de Proteus productoras de indol y especies de Enterobacter.

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Reacciones secundarias reacciones de hipersensibilidad son con muchos los efectos secundarios más frecuentes que se observan con las penicilinas y estos antibióticos probablemente son la causa más frecuente de alergia a fármacos.

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Las manifestaciones de alergia a las penicilinas comprenden exantema maculopapuloso, exantema urticarial, fiebre, broncoespasmo, vasculitis, enfermedad por el suero, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y anafilaxis. Los exantemas se presentan tras la administración de ampicilina en casi todos los pacientes con mononucleosis infecciosa.

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Las penicilinas tienen una toxicidad directa mínima. Los efectos tóxicos manifiestos consisten en depresión de la medula ósea, granulocitopenia y hepatitis. Las respuestas irritativas más frecuentes a la penicilina son dolor y reacciones inflamatorias estériles en las zonas de inyección intramuscular.

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QUINOLONAS

Cefalosporinas • antibióticos cefalosporinicos son producidos a parir del ácido 7-aminocefalosporanico mediante la adición de diferentes cadenas laterales. Los compuestos que contienen acido 7-aminocefalosporanico son relativamente estables en ácidos diluidos y relativamente resistentes a la penicilinasa. Las modificaciones en la posición 7 del anillo B-lactamico se relacionan con alteraciones en la actividad antibacteriana; las sustituciones en la posición 3 del anillo dihidrotiazino alteran el metabolismo y las propiedades farmacocinéticas de los fármacos. • Inhiben la sisntesis de pared bacteriana parecido a las penicilinas • Primera generación (cefazolina y cefalotina)tienen actividad contra bacterias grampositivas y son relativamente moderados contra gramnegativos. La mayor parte los cocos grampositivos son susceptibles. Casi todos los anaerobios de la cavidad oral son sensibles, pero el grupo de B.fragilis es resistente • Segunda generación (cefuroxima, cefoxitina, cefprozil).- actividad poco aumentada contra gramnegativos • Tercera generación.- (cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefixima) son menos activas que las de primera generación contra cocos grampositivos. Estos son más activos contra los Enterobacteriaceae. Ceftazidima y cefoperazon tienen actividad contra P. aeruginosa pero es menos activa que otros fármacos de tercera generación contra cocos grampositivos.

• Cuarta generación.- La cefepima, su actividad es mas ampliada en comparación con la tercera generación y muestran una mayor estabilidad contra la hidrolisis por B-lactamasas codificadas por plasmido y por cromosomas. Estas son útiles en el tratamiento empírico de infecciones graves en pacientes hospitalizados cuando microorganismos grampositivos como Enterobacteriaceae y Pseudomonas son posibles agentes etiológicos. • • Ninguna de las cefalosporinas tienen actividad fiable contra las siguientes bacterias: S. pneumoniae, resistente a la penicilina, MRSA, S. epidermidis resistente a la meticilina y otros estafilococos no productores de coagulasa. Enteroccus, L. monocytogenes, Legionella pneumophila, C. difficile, Campylobacter jejuni, Enterobacteriaceae productora de KPC y especies del genero Acinetobacte • Efectos secundarios.-Las reacciones de hipersensibilidad a las cefalosporinas son los efectos secundarios más frecuentes; idénticos causados por las penicilinas. • Se observan reacciones inmediatas como anafilaxia, broncoespasmo y urticaria. Es más frecuente que sobrevenga un exantema maculopapuloso, por general varios días de tratamiento. • USOS TERAPÉUTICOS • Primera generación: infecciones de la piel y los tejidos blando debidas a S. pyogenes y a S. aureus susceptible a la meticilina. Una sola dosis de cefazolina inmediatamente antes de la intervención quirúrgica es la profilaxis preferida para procedimientos en los cuales la microflora cutánea posiblemente es patógena. Para las operaciones colorrectales, en las que es conveniente la profilaxis contra anaerobios intestinales, se prefiere la de segunda generación cefoxitina. • Segunda generación: han sido desplazadas por las de tercera generación. Se pueden utilizar para tratar las infecciones de las vías respiratorias, aunque no son óptimas para el tratamiento de la neumonía S. pneumoniae resistente a la penicilina y otitis media. Contra bacterias gramnegativas facultativas y anaerobios, como en las infecciones intraabdominales, EPI y la infección de pie diabético, tanto la cefoxitina como el cefotetan son eficaces. • Tercera generación: son los de elección para infecciones graves causadas por Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Providencia, Serratia y especies del genero Haemophilus. La ceftriaxona es el tratamiento indicado para todas las formas de gonorrea y para todas las formas graves de enfermedad de Lyme. Cefotaxima o ceftiaxona para el tratamiento inicial de la meningitis en adultos no inmunocomprometidos y en niños mayores de 3 años. Son los fármacos de elección para el tratamiento de la meningitis causada por H. influenzae, S. pneumoniae sensible, N. meningitidis y bacterias entéricas gramnegativas. La cefotaxima ha fracasado contra S. pneumoniae resistente. Carecen actividad contra L. monocytogenes y neumococos resistentes contra a la penicilina. La cefotaxima y la ceftriaxona son excelentes para tratar la neumonitis extrahospitalaria. Cuarta generación: para el tratamiento empírico de las infecciones intrahospitalarias CARBAPENÉMICOS B-lactamicos con un espectro de actividad más amplio que la mayor parte de los demás antibióticos blactamicos. Activos frente a una gama amplia de bacterias gram (+), (-), anaerobios. Son inestables al ph acido. USOS CLINICOS: Infecciones moderadas a graves ·

Bacteriemias.

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Neumonías hospitalarias.

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Infecciones intraabdominales.

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Infecciones urinarias complicadas.

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Infecciones de hueso y tejidos blandos.

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Infecciones ginecológicas y obstétricas.

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Meningitis bacterianas (Meropenem).

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Fibrosis Quística

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Neutropenia y fiebre

Clasificación: ·

Imipenem/cilastatina - 1 er carbapenémico autorizado. Cilastatina solo evita la degradación del imipenem si no que también protege al riñón de los efectos tóxicos. o

Degradación / Nefrotoxicidad

o

Neurotóxico

o

IV --- 500 mg Imipenem/500 mg cilastatina sódica

o

IM --- Frasco ámpula con polvo para 500 mg y frasco con diluyente de 2 ml de lidocaína 1% sin adrenalina.

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Meropenem

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Ertapenem

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Doripenem

Efectos adversos: ·

Náusea, vómito (1%)/ Imipenem, Neutropenicos/>/Ertapenem

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Diarrea (1 -4 %) – Meropenem

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Exantema (1-2 %) - Meropenem

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Cefalea (0.5%)

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Dolor en sitio de aplicación (0.7%)

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Flebitis (3%)

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Fiebre (0.5%)

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Hipotensión (0.4%)

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Prurito (0.3%)

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Hematológico: Anemia, leucopenia, eosinofilia, trombocitosis, > FA, AST, ALT, COOMBS (+)

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Doripenem: NET y Síndrome de Steven Johnson ERTAPENEM

Neurotoxicidad -Convulsiones (Inhibidor competitivo GABA)

Interacciones medicamentosas 3m

P. aeruginosa

DOSIS

15 mgkg c/12 hrs

15-25 mgkg c/6 hrs

500 mg c/8 hrs Adultos

10-40 mgkg c/8 hrs

D. MAXIMA

1 gramo/día

2 g/día

500 mg c/8 hrs Adultos

1 g c/8 hrs (6g)

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MACRÓLIDOS Formados por un anillo lactónico unido a uno o más desoxiazúcares, tienen función bacteriostática principalmente y su máxima actividad es contra cocos y bacilos grampositivos aerobios. Inhiben la síntesis proteica por unión a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. Las resistencias hacia estos fármacos es por salida del fármaco de la bacteria, por protección ribosómica por metilasas, hidrólisis de macrólidos y por mutaciones en la subunidad 50S. Eritromicina: inactivada por el ácido gástrico. Inhibe la síntesis proteica dependiente de RNA uniéndose a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano que impide la elongación del péptido, también inhibe la formación de la subunidad 50S. Hay resistencia a este fx por la disminución de entrada a la bacteria o por salida del mismo (por bombas de salida dependientes de ATP), por mutaciones (metilación) en la región 23S de la subunidad 50S que impiden la unión del macrólido, y por inactivación enzimática por fosfotransferasas que hidrolizan el anillo de lactona. Tiene efectos de estimulación en la motilidad intestinal (agonista de la motilina intestinal y en vesícula biliar). Genera ototoxicidad en relación a su concentración sérica. Eritromicina útil como alternativa a la penicilina G. No se debe utilizar en monoterapia para el tx de infecciones por estafilococo profundas, por el riesgo de cepas resistentes.

Actividad microbiana: bacterias grampositivas y negativas, actinomicetos, micobacterias, treponemas, micoplasma, Chlamydia y rickettsia. Puede ser bacteriostática o bactericida dependiendo de la concentración del fx, bacteria, fase de crecimiento y cantidad del inóculo. Sus efectos aumentan si aumenta el pH. Muy efectiva en neumococos y estreptococos del grupo A (pero las resistencias van en aumento en estas bacterias), actividad elevada contra Bordetella pertussis. Azitromicina y Claritromicina: mejor absorción oral, semivida más prolongada, menos efectos GI secundarios y mayor espectro que eritromicina. También inhiben la síntesis proteica al unirse a la subunidad 50S del ribosoma. Son más que nada bacteriostáticos. Mismos mecanismos de resistencia que la eritromicina. Ambas son alternativas a la penicilina (en caso de alergia) para su uso en faringitis por estreptococos beta hemolítico del grupo A. La azitromicina tiene actividad antipalúdica. Actividad microbiana: la Claritromicina es más efectiva contra S. pyogenes, S. pneumoniae y S. aureus que la eritromicina y la azitromicina. La azitromicina es más efectiva contra gramnegativas como H. influenzae y M. catarrhalis. Cetólidos: son derivados de la eritromicina y se utilizan cuando hay resistencia a los macrólidos. No pueden inducir el tipo de resistencia por metilasas. La L-cladinosa de los macrólidos se sustituye por una cetona para hacer cetólido y es esta modificación la que le da la resistencia a la metilasa. Inhiben la síntesis proteica mediante la unión a la subunidad 50S y también impiden su formación, a concentraciones más elevadas también pueden bloquear la síntesis de la subunidad 30S. Actividad microbiana: mayor actividad contra aerobios grampositivos. Clindamicina y Lincomicina: bloqueo del punto P en el ribosoma en subunidad 50S. Mecanismos de resistencia son por mutaciones en subunidad 50S, mutaciones en el RNA bacteriano, alteración en las proteínas de la subunidad 50S, inactivación del fx por enzimas mediante adenilación y por baja permeabilidad de la membrana bacteriana al fx. Actividad microbiana: mismas bacterias que la eritromicina pero más eficaz. Macrólido

Dosis Habitual

Riñón/Hígado

Efectos Adversos

250-500 mg c/6-12 hrs; máx 4 gr día

No es necesario ajustar dosis en insuficiencia hepática

Prolongación del QT, torsade de pointes, trastornos GI, prurito, eritema e ictericia colestásica

Cardiópatas o en Tx que prolongue el QT, alergia a macrólidos

Infecciones por Bartonella, chancroide, granuloma inguinal, legionelosis, linfogranuloma venéreo, uretritis no gonocócia y tos ferina

500 mg el 1er día, 250 mg /día del día 2-5

No es necesario ajustar dosis en insuf. renal o hepática

Prolongación del QT, torsade de pointes, trastornos GI, prurito, eritema, vaginitis e ictericia colestásica

Cardiópatas o en Tx que prolongue el QT, alergia a macrólidos y antecedente de ictericia colestásica por uso de azitromicina

Otitis media aguda, faringitis/amigdalitis, neumonía adq. en la comunidad, EIP, chancroide en hombres, sinusitis aguda, inf. piel por S. aureus, S. pyogenes/agalactiae , uretritis y cervicitis por N. gonorrhoeae y C. trachomatis

Eritromicina

Azitromicina

Contraindicacione s

Indicaciones

QUINOLONAS Las quinolonas inhiben la síntesis de DNA bacteriano bloqueando la topoisomerasa IV y a la DNA girasa que producen la muerte inmediata de la bacteria. Las resistencias a estos fx es por mutaciones en los genes que codifican a la topoisomerasa IV y la girasa y por una menor permeabilidad del fx a la membrana bacteriana. Cuando se administran con antiácidos disminuye su biodisponibilidad. Las resistencias a la quinolonas son por su uso indiscriminado y por mutaciones con aumento de resistencia a las mismas. Actividad microbiana: contra bacilos aerobios gramnegativos, familia de las enterobacterias, Haemophilus, Neisseria y Moraxella catarrhalis. El Ciprofloxacino es el más potente contra gramnegativos. Usos clínicos: ·

Infecciones urinarias: usualmente en las no complicadas y por E.coli son muy eficaces. Norfloxacino, Ciprofloxacino y ofloxacino por 3 días curan del 81-96% de los casos. Y son usadas como profilaxis en cirugía urológica.

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Prostatitis

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Enfermedades de transmisión sexual: por Neisseria gonorrhoeae, C. trachomatis y H. ducreyi.

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Infecciones digestivas y abdominales: todos los patógenos que producen gastroenteritis (las gastroenteritis bacterianas suelen ser autolimitadas pero las quinolonas acortan la duración).

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Infecciones respiratorias

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Infecciones óseas y articulares

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Infecciones de la piel y los tejidos: por estreptos, estafilos, aerobias gramnegativas y anaerobias.

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Otras indicaciones: se están usando para tratar micobacterias (Tbp multirresistente)

Glucopéptidos/ vancomicina ·

Gram +

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Inh de transglucosidasa

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Bactericida

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Sinergia con gentamcina o estreptomicina

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v.o para colitis por c. difficile

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v.parenteral para infecciones sanguíneas como endocarditis por SARM

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R.Adversas, ototoxicidad, nefrotoxicidad

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Sx Hombre rojo (histamina)

Clindamicina ·

Anaerobios

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Mecanismo: se une a 50s ribosomal 0.5-5ug/ml

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Buena penetración a absceso

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Usado para tratamiento de heridas penetrantes

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Usado para prevención de endocarditis

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Clostrid...