Resumen DE Histamina Y Antihistamínicos- Castro Cristhian-G6 PDF

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Resumen completo de Fármacos antihistamínicos e Histamina. Dr James Neira...

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FÁRMACOS AINES Y OTROS ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS 2021

CRISTHIAN ALBERTO CASTRO FARMACOLOGÍA CLÍNICA MED-S-CO-6-6  Historia de los fármacos AINES  Histamina  Alérgenos 1

 Antihistamínicos

UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA CICLO I 2021-2022 DOCENTE: DR. NEIRA JAMES

FÁRMACOS AINES Y OTROS ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS A. HISTORIA DE LOS FÁRMACOS AINES Si uno pudiera resumir la fascinante historia de los AINEs y ponerlos en una línea del tiempo, sin duda, resultarían algunos momentos cruciales: su nacimiento a partir de la medicina herbaria, descubrimiento del ácido acetilsalicílico, descubrimiento

del

ibuprofeno,

el

grave

suceso

del

benaxoprofen,

el

descubrimiento de los coxibs y la "era postcoxibs". La historia de los analgésicos con mayor o menor antipirética es la historia del médico tratando de aliviar el dolor humano. Hace 3 500 años Hipócrates prescribía el extracto y las hojas de corteza de sauce para tratar la fiebre e inflamación. Desde los tiempos de Galeno (siglo XI de nuestra era) hasta Edward Stone en 1763, se han empleado empíricamente “conocimientos o polvos de hojas de sauce” en el tratamiento de algunos dolores intermitentes y de la fiebre. Se tuvo que llegar a 1827, en plena época de los alcaloides, y a Leroux, para extraer del sauce un principio activo: la salicilina. Un paso más, y en 1838 Piria descubre el ácido salicílico, y en 1858 Klobe y Lautmann sintetizan el salicilato sódico. En 1876 McLegan sintetiza la salicilina. Este mismo año Stricker y Reiss, y en 1877 German de See, demuestran la acción terapéutica del salicilato sódico en el dolor y la inflamación de la fiebre reumática. Veinte años más tarde Félix Hoffmann, químico de la Bayer, tiene un hermano con artritis reumatoidea que no tolera el salicilato, y a la búsqueda de nuevos derivados sintéticos obtiene el ácido acetilsalicílico, al que, según parece, su director Dreser, en honor del obispo de Nápoles San Asprinus, patrono de los dolores de cabeza, bautiza como aspirina. Este fármaco, que goza de una gran popularidad se fabrica en cantidades que hoy en día superan las cien mil toneladas/año, con un consumo por habitante de unos cien comprimidos anuales en los países desarrollados.

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El año 1961 el profesor inglés, Stewart Adams descubrió las propiedades antiinflamatorias del ibuprofeno en cobayos. En 1976 el científico británico John Vane, descubre que el mecanismo del ácido acetilsalicílico es la inhibición de la producción de prostaglandinas mediante el bloqueo de la enzima prostaglandina sintetasa o ciclooxigenasa (COX, enzima responsable de dicha biosíntesis a partir del ácido araquidónico), este crucial hallazgo le mereció el Premio Nobel que le fue otorgado el año 1982. Sin embargo, durante los últimos años se ha podido comprobar la importancia de otros mecanismos distintos a la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas. Así podemos destacar la inhibición de la formación de leucotrienos, sustancias con un gran poder quimiotáctico que contribuyen al proceso proliferativo celular en el locus de la inflamación. Los leucotrienos se obtienen por transformación de la lipooxigenasa y se ha demostrado que determinados fármacos con actividad antiinflamatoria inhiben su acción. Benaxoprofen fue un AINE que tiene dos curiosos records en la historia de la seguridad de los medicamentos, la primera es la de menor permanencia en el mercado farmacéutico, solo duró cerca de 3 meses (Mayo a 4 agosto de 1982) antes de ser retirado, por su asociación con hepatotoxicidad e insuficiencia renal, habiéndose reportado hasta 72 muertes, la población más afectada fueron ancianos. Como segundo record, ostenta la presentación del mayor número de documentos para una demanda judicial, con cerca de 1.2 millones de folios, solo comparable a la demanda durante el juicio sobre la talidomida con un aproximado de 30 000 folios.

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B. INFLAMACIÓN, FIEBRE Y DOLOR 1. INFLAMACIÓN 1.1.

Inflamación aguda

Es una respuesta rápida ante un agente agresor que sirve para liberar mediadores de defensa del huésped. Leucocitos y proteínas plasmáticas en el sitio de la lesión. Existen cuatro signos cardinales de la inflamación: 

Calor



Enrojecimiento (Rubor)



Edema (Tumor)



Dolor



Pérdida de la función se ha añadido recientemente como un signo clásico.

Estímulos de la inflamación aguda Las reacciones de inflamación aguda están desencadenadas por diversos estímulos: 

Infecciones (bacterianas, víricas, parasitarias) y toxinas microbianas.



Traumatismos (romo o penetrante).



Agentes físicos y químicos (lesión térmica, lesiones por congelación, irradiación, agentes químicos o ambientales). 3

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

Necrosis tisular



Cuerpos extrañps (astillas, suciedad, suturas)



Reacciones inmunitarias

Mediadores de la inflamación - Aminas vasoactivas (histamina, serotonina) - Metabolitos del ácido araquidónico: prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas. - Factor activador de plaquetas - Citocinas (TNF, IL-1, IL-6, IFN-y, Quimiocinas).

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- Especies reactivas de oxígeno - Óxido nítrico - Enzimas lisosómicas de los leucocitos (proteasas ácidas o neutras). - Neuropéptidos (como la sustancia P, que transmiten señales dolorosas, regulan el tono vascular y median la permeabilidad vascular). Metabolitos

del ácido araquidónico:

prostaglandinas, leucotrienos

y

lipoxinas Los productos derivados del metabolismo del AA afectan a diversos procesos biológicos, incluidas la inflamación y la hemostasia. Los metabolitos del AA, conocidos también como eicosanoides —porque derivan de los ácidos grasos de 20 carbonos (en griego eicosa significa «veinte»), pueden mediar, virtualmente, en todos los pasos de la inflamación; su síntesis está aumentada en los lugares de respuesta inflamatoria y los fármacos que inhiben su síntesis también reducen la inflamación. Los leucocitos, los mastocitos, las células endoteliales y las plaquetas son las principales fuentes de metabolitos del AA en la inflamación. Estos mediadores derivados del AA actúan localmente en el lugar donde son generados y, posteriormente, son degradados de forma espontánea o destruidos por mecanismos enzimáticos.

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1.2.

Inflamación crónica

Es una respuesta de larga duración (semanas o meses) en que la inflamación, lesión e intentos de reparación coexisten. Puede darse sin reacción agua previa. Causas: - Infecciones persistentes: Ej. Reacción granulomatosa, hipersensibilidad retardada, inflamación agudas no resueltas. - Enfermedad por hipersensibilildad: enfermedades autoinmunes, respuestas inmunes no controladas, alergias. Aparece fibrosis al final. - Exposición prologada a agentes tóxicos: Pueden ser endógenos o exógenos.

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- Reacciones inflamatorias favorecen el desarrollo tumoral. Características morfológicas: - Inflamación

por

células

mononucleares:

macrófagos,

linfocitos,

cs

plasmáticas. - Destrucción de los tejidos: puede ser por el agente causal o por cs inflamatorias. - Intentos de curación: angiogenia y fibrosis. 2. FIEBRE La fiebre es una temperatura del cuerpo más elevada de lo normal. Una temperatura normal puede variar de persona a persona, pero generalmente es alrededor de 98.6 ºF o 37 ºC. La fiebre no es una enfermedad. Por lo general, es una señal de que su cuerpo está tratando de combatir una enfermedad o infección. Las infecciones causan la mayoría de las fiebres. Tiene fiebre porque su cuerpo está tratando de matar el virus o las bacterias que causaron la infección. La mayoría de estas bacterias y virus sobreviven bien cuando su cuerpo está a su temperatura normal. Pero si tiene fiebre, es más difícil para ellos sobrevivir. La fiebre también activa el sistema inmunitario de su cuerpo.

Otras causas de la fiebre incluyen: - Medicinas, incluyendo antibióticos, medicinas para la presión arterial y medicinas anticonvulsivas - Enfermedades por el calor 7

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- Cánceres - Enfermedades autoinmunes - Algunas vacunas para niños 3. Dolor El dolor es una percepción sensorial, localizada y subjetiva con intensidad variable que puede resultar molesta y desagradable en una parte del cuerpo. Es el resultado de una estimulación por parte de las terminaciones nerviosas sensitivas de la zona. El dolor es el síntoma fundamental de inflamación o problema en una zona, y su aparición alerta de la presencia de un problema o enfermedad. En función de su duración, se puede distinguir entre dos tipos de dolor según su duración: el dolor agudo y el dolor crónico. En función de su intensidad, se puede distinguir entre leve, moderado y severo. En función de la patogénesis, se puede clasificar el dolor según: 1) Dolor nociceptivo: está causado por un estímulo que actúa sobre los nociceptores. Este dolor advierte sobre un daño inminente o la presencia de una lesión en un tejido. El dolor nociceptivo se divide en somático y visceral en función de donde actúe. - Dolor visceral: está originado en los órganos de la persona. Es difícil de localizar. Algunos ejemplos serían el dolor abdominal o el dolor de tórax. - Dolor somático: el dolor somático se subdivide en dos tipos, por un lado el dolor superficial o el dolor cutáneo, que abarca heridas menores o quemaduras de primer grado. Por otro lado, está el dolor profundo, que incluye articulaciones huesos o músculos. 2) Dolor neuropático: se trata del dolor causado por una lesión o una disfunción en el sistema nervioso. En este caso, el origen del dolor está en un daño en las 8

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fibras nerviosas. Este dolor no tiene una función clara y resulta difícil de diagnosticar. 3) Dolor psicogénico: su origen está en los procesos mentales de la persona que lo padece y no por causas fisiológicas. C. FÁRMACOS ANTIPIRÉTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES (AINES) Las drogas analgésicas antipiréticas antiinflamatorias no esteroides (AINEs) son un grupo de agentes de estructura química diferente que tienen como efecto primario inhibir la síntesis de prostaglandinas, a través de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Debido a esto también son llamadas drogas ”tipo aspirina”; otra denominación común para este grupo de agentes es el de “AINEs” (antiinflamatorios no esteroideos) o drogas “anticicloxigenasa” debido a que inhiben esta enzima, responsable de la síntesis de prostaglandinas, las cuales son mediadoras de la producción de fiebre, dolor e inflamación. Existe una gran variación interindividual en la respuesta a estos agentes a los efectos adversos y tóxicos que aparecen en un porcentaje de pacientes. La potencia analgésica, antiinflamatoria, antitérmica y antiagregante plaquetaria, es variables con los distintos agentes. En el arsenal terapéutico actual los AINEs ocupan un lugar de gran importancia. Son agentes que en muchas patologías se utilizan crónicamente y a veces de por vida, como por ejemplo en la artritis reumatoidea, osteoartritis, espondilitis anquilosante, entre otras, por lo que la relación costo-riesgo-beneficio, debe ser considerada siempre por el prescriptor, más aún cuando los agentes más nuevos son generalmente más costosos, con frecuencia no ofrecen grandes ventajas terapéuticas y no están bien estudiados sus efectos a largo plazo.

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El nuevo conocimiento de que existen 2 isoenzimas ciclooxigenasas y que se han desarrollado inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX2) como el meloxicam, salicilato y nimesulida, abre un camino para la terapéutica más segura en pacientes con riesgos de hemorragia gastrointestinal o deterioro de la función renal. Además serían de utilidad en pacientes con trastornos de la coagulación, que reciben anticoagulantes o están programados para cirugía, es decir cuando se necesita la función plaquetaria intacta. La aspirina, indometacina, piroxicam, diclofenac e ibuprofeno, son inhibidores no selectivos de COX1 y COX2, aunque algunas como el piroxicam y la indometacina poseen afinidad alta in vitro por COX1, pudiendo ser más tóxicas a nivel GI y renal. 1. CLASIFICACIÓN SALICILATOS - Ácido acetilsalicílico (AAS, Ecotrin) - Ácido salicilico - Acetilsalicilato de lisina (Egalgic) - Diflunisal (Dualid) - Sulfazalacina o salicilazo sulfapiridina (Azulfidine) - Salicilato de sodio (Rumisedan) (inhibición >COX2que COX1) - Salicilamida (Algiamida) (inhibición >COX2que COX1) Producen inhibición irreversible de la cicloxigenasa plaquetaria por medio de la acetilación, la aspirina es de elección como antiagregante, en dosis bajas. Los

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salicilatos poseen acción analgésica, antipirética y antiinflamatoria, pueden producir trastornos gastrointestinales y nefritis. PIRAZOLONAS - Antipirina o fenasona y aminopirina (se retiraron del comercio, pueden ser mutagénicas y carcinogénicas). - Dipirona (Novalgina, Novemina, Lisalgil) - Fenilbutazona (se retiró por su toxicidad hematológica). - Oxifenbutazona (Tanderil) - Gamacetofenilbutazona (Butalysen) - Pirazinobutazona o feprazona o prenazona (Analud, Carudol, Clavezona) - Clofenazona (Perclusona) - Bumadizona (Bumaflex) - Suxibuzona (Danalon) - Azapropazona (Debelex) Las pirazolonas son inhibidores competitivos de la cicloxigenasa. Poseen acción analgésica y antipirética en forma semejante a la aspirina y sus acciones antiinflam atorias son mayores. Este grupo de agentes puede producir una mayor incidencia de trastornos hematológicos, leucopenia, agranulocitosis, aplasia medular, y sus efectos adversos GI son menores que los de la aspirina. Son utilizados como antiinflamatorios y antireumáticos. 11

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PARAMINOFENOL - Fenacetina (se retiró por ser tóxica a nivel renal) - Acetaminofeno o paracetamol (Dirox, Termofren, Causalón, Tempra) El paracetamol es predominantemente antipirético, aparentemente inhibiría más selectivamente la cicloxigenasa de área preóptica del hipotálamo (COX3 ?), también posee acciones analgésicas, las acciones antii nflamatorias son más débiles que las de la aspirina. Puede producir menos irritación gástrica, debido a su escasa unión a proteínas plasmáticas interacciona poco con otros agentes, siendo de utilidad en pacientes anticoagulados. En dosis altas puede producir trastornos hepáticos severos. INDOLES - Indometacina (IM75, Indocid, Contumax, Indosmos, Agilex) (alta afinidad por COX1) - Benzidamina (Meterex, Tamás) - Sulindac (Clinoril) Puede producir colestasis, se puede usar en enfermos renales. - Acemetacina (Sportix, Analgel) - Proglumetacina (Bruxel) - Talmetacina La indometacina es uno de los AINEs más potentes, pero también más tóxicos. Es útil en ataques agudos de gota, espondilitis anquilosante, enfermedad de Barther, 12

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cierre del ductus permeable, prolongación del parto, aunque en este caso pueden producir cierre temprano del ductus e hipertensión pulmonar en el recién nacido. La indometacina junto con el piroxicam se une e inhibe preferentememnte a COX1, pudiendo producir efectos adversos renales y gastrointestinales con mayor frecuencia. DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO 1) ARILACÉTICOS o FENILACÉTICOS - Diclofenac sódico (Voltarén) oral e i.m - Diclofenac potásico (Cataflam) - Aceclofenac (Bristaflam, Berlofen) - Alclofenac (Desinflam) puede producir nefropatías, nefritis intersticial - Ácido metiazinico (Ambrumate) - Fenclofenac (Flenac) se acumula en médula ósea, puede producir toxicidad medular - Fentiazaco (Ragilón) Este grupo es semejante en sus acciones a las pirazolonas, los agentes pueden producir toxicidad renal, hematológica y reacciones de hipersensibilidad. DIFERENCIA

FARMACOCINÉTICA

DICLOFENACO

DICLOFENACO SÓDICO

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POTÁSICO

Vs.

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El Diclofenaco es un fármaco derivado del ácido acético y pertenece al grupo de los

Antiinflamatorios

no

esteroideos

(AINE),

con

potentes

propiedades

antirreumáticas, antiinflamatorias, analgésicas y ocasionalmente, antipirético. Existen en el mercado farmacéutico dos alternativas diferentes relacionadas con este fármaco: el Diclofenaco potásico y el Diclofenaco sódico. Las dos formulaciones de Diclofenaco fueron: Voltaren® tabletas de Diclofenaco sódico con recubrimiento y CATAFLAM® tabletas de Diclofenaco de liberación inmediata de potasio, que no son necesariamente bioequivalentes. Diclofenaco potásico se absorbe en el medio ácido del estómago, actúa, por tanto, más rápido (1 hora). Su absorción es casi inmediata, por eso se utiliza en caso de fiebre y dolor menstrual. El Diclofenaco sódico se absorbe en la primera porción del intestino (duodeno). Actúa por tanto más lento. Se absorbe entre dos y tres horas. 2) PIRROLACÉTICO - Ketorolac (Dolten) (emparentado con indoles y propiónicos) - Tolmetina (Safitex) puede producir hipersensibilidad grave. El ketorolac es uno de los analgésicos más potentes recientemente introducido en el mercado, aprobado para uso en analgesia postoperatoria o por traumas. Se han comunicado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes que recibieron este agente por vía i.m. para analgesia postoperatoria y también severos casos de hemorragias digestivas. 3) PIRANOACÉTICO - Etodolac (Arflogín) (inhibición >COX2 que COX1) 14

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4) OTROS - Clometacina FENAMATOS O ARILANTRANILICOS · Ácido mefenámico (Ponstil) · Flufenamico (Parlef) · Niflúmico (Flogovital) · Flufenamato de aluminio (Alfenamin) · Talniflumato (Somalgen) · Floctafenina (Idarac ) · Glafenina (Glifanan) · Meclofenamato · Ácido tolfenámico · Ácido meclofenámico · Tolfenámico (Flocur) Los fenamatos son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa. In vitro pueden inhibir prostaglandinas formadas. Son

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