Síntesis ERA 1 BIoquimica año 2021 tercero PDF

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Síntesis de Comunicación celular Generalidades: La especificidad de muchas moléculas (como las hormonas) y su capacidad para identificar el blanco (como los sitios celulares, órganos, tejidos) son posibles gracias a la presencia de receptores en las células efectoras, son células que van a dar una respuesta frente a un estímulo, por ello las células efectoras tienen receptores. Los receptores son proteínas a las cuales hormonas se fijan selectivamente (por su especificidad es decir la propiedad que tienen las moléculas de ser específicas para unirse a un receptor en particular y no a otro, interaccionar con algunas células efectoras y no con otras.) por adaptación conformacional o complementariedad estructural. Receptores: Específica: característica dada por la complementariedad geométrica entre ligando y receptor. Selectiva: Es la capacidad de un receptor de reconocer un solo ligando. Afín: Poder cumplir su función es actuar en presencia de bajas concentraciones de ligando. Aspectos básicos de la comunicación celular. Plasticidad celular: Capacidad de ajustarse a las condiciones que les presenta el medio (intra y extracelular). Estímulo respuesta: Capacidad de escuchar y responder a los cambios internos o del medio. En una forma global, coordinada y armoniosa. como? → A través de una compleja red de comunicación, que se realiza y coordina por medio de tres grandes sistemas: • Nervioso • hormonal • Inmunológico

Saturable, esto se debe por un lado a la presencia de un número definido de sitios receptores en la membrana y además a que los receptores tienen constantes de afinidad pequeñas (con concentraciones pequeñas de ligando se alcanza la actividad máxima). Funcional, luego de la interacción ligando receptor, debe desencadenarse una respuesta celular típica para este ligando.

Opera por medio de mensajes químicos o contacto célula - célula. En la comunicación celular intervienen varios elementos, a decir → señales receptor y respuesta. Un conjunto de intermediarios (transductores acopladores) son los responsables de decodificar la señal que recibe el receptor para poder establecer una respuesta adecuada y específica. Adaptación conformacional: Cuando el receptor está dotado de cierta plasticidad y puede adaptar su estructura para que la hormona o el ligando pueda unirse a él. Complementariedad estructural: Tanto el receptor como la hormona o ligando tiene una estructura sólida, afinidad en las cuales las partes forman un encaje preciso, sus estructuras se complementan. • Una vez se da la unión del ligando con el receptor presentan ciertas características: adaptación inducida, saturabilidad y reversibilidad.

Adaptación inducida: Cuando la hormona se une al receptor induce un cambio conformacional en este. Saturabilidad: La célula Presenta una cantidad definida, limitada de receptores por lo tanto existe un punto en el cual un aumento de la hormona o del ligando se unirá todos los receptores que tiene disponible la célula, llegando a un punto en el cual todos los receptores van a estar ocupados y por ende saturados. Reversibilidad: Característica de la unión receptor ligando, luego de un tiempo puede separarse desprenderse el receptor, quedando receptor libre nuevamente. El carácter y la naturaleza de la respuesta dependen de la especialización funcional de la célula blanco. Es decir que una misma hormona o ligando genera o produce una respuesta diferente al actuar sobre células diferentes, la respuesta fisiológica que generará una hormona va a depender de la célula en la cual actúa. Diferentes células frente a un mismo estímulo u hormonas producen respuestas diferentes. Los agonistas son estructuralmente semejantes al agente fisiológico (a una hormona o ligando), pueden unirse al receptor y provocar una respuesta de igual, mayor o menor intensidad. ej, muchos fármacos agonistas de ciertas hormonas o moléculas, estructuralmente similares a estas estructuras fisiológicas, Puede unirse a un receptor ya que su estructura encaja con él, generando una respuesta por parte de la célula. Los antagonistas también son moléculas que se fijan al receptor pero NO producen respuestas, comportándose como inhibidores competitivos. Recordando que los inhibidores competitivos son moléculas estructuralmente similares a un sustrato que compite con el sitio activo de la enzima. Localización de los receptores: 1. Receptores de membrana 2. Receptores citoplasmáticos 3. Receptores nucleares Receptores de membrana: Ubicados en la superficie celular y por lo general constan de tres dominios. 1. Dominio extracelular 2. Dominio intramembrana que es la que atraviesa la membrana plasmática, es decir la bicapa lipídica. 3. Dominio intracelular ubicado hacia la cara interna de la membrana. A estos receptores de membrana se le van a unir moléculas y hormonas de naturaleza proteica o peptídica, por ejemplo la insulina, glucagon, moléculas pequeñas pero polares y eicosanoides. Estos receptores están ubicados en la membrana para recibir hormonas que tienen un gran tamaño, mayor peso molecular o carga polar. Los eicosanoides son de naturaleza lipídica pero necesita de los receptores de membrana para ingresar a la célula

RECEPTORES INTRACELULARES: Ya sean los citosólicos o nucleares y van a interaccionar con hormonas de características poco polares como las esteroides (glucocorticoides mineralocorticoides), tiroideas, metabolitos de vitamina D y retinoides. Ya que por su naturaleza lipídica, pequeño Tamaño y poco polares, traspasan directamente la membrana plasmática, y por ello interaccionan con receptores en el interior de la célula. Los receptores tiroideos o también conocidos como receptores nucleares pero esa terminología circunscribe demasiado al núcleo y en realidad estos tipos de receptores los encontramos también en el citosol. Además de presentar un sitio de unión al ligando, presenta un sitio de unión al ADN lo que prácticamente Define el destino de esa proteína: Unirse al ADN El mecanismo de acción funciona a través de receptores intracelulares e involucra en forma directa la expresión de genes Cuál es la cantidad de receptores en una célula: Es una cantidad definida y limitada. • La célula en presencia de bajas concentraciones de hormonas expresara mayor cantidad de receptores en su superficie, este mecanismo sirve para captar la mayor cantidad de hormonas posibles. Esta regulación se denomina Up Regulation.

•

por el contrario, el Down Regulations: cuándo hay un aumento elevado de la hormona, y para evitar una respuesta excesiva por parte de la célula, está endosita los receptores de membrana y los incorpora al interior celula donde la hormona o el ligando no se le van a unir.

Hormonas que por su naturaleza lipídica, tamaño y baja polaridad, atraviesan la bicapa lipídica y pueden dirigirse al interior celular. El objetivo metabólico de los receptores intracelulares, y las consecuentes cascadas de señalización, es regular la expresión génica

Reconociendo que la presencia de un receptor define el mecanismo de traducción de señales para poder generar una respuesta específica, los ácidos biliares son un estímulo para un receptor para definir con papel mucho más importante que la emulsificación de las grasas

Regiones promotoras: Existen 2 modelos de receptores intracelulares: Tipo 1 y 2 Receptores de esteroides (citosólicos - Tipo 1). La hormona que por su naturaleza lipídica o apolar atraviesa la membrana plasmática y se dirige al citosol celular donde encontrará el receptor. Ejemplo el glucocorticoide interacciona con el receptor citosólico que se encuentra en forma inactiva unida a proteínas HSP90 de Shok térmico, esta unión impide que el receptor por sí solo genere respuestas. Una vez que la hormona se une al receptor, el receptor se separa de los inhibidores, luego el complejo hormona receptor se dimeriza con otro complejo similar formando un homodímero (Activado). El homodímero esteroide receptor tomando como ejemplo el glucocorticoide, ingresara ya activo al interior del núcleo celular donde tomará contacto con elementos de respuesta (Regiones del promotor de genes) a la hormona (GRE: Elemento de respuesta al glucocorticoide), en la molécula de ADN próxima a la secuencia promotora para la transcripción del Gen específico que se quiere decodificar. por lo tanto se pone en juego la ADN polimerasa y todas las enzimas de transcripción, se generará un Pro ARN mensajero inmaduro, luego de un proceso de edición de maduración, obtendrá la capacidad de traducir la proteína dando así una respuesta específica.

Receptores tiroideos o nucleares (Tipo 2): La hormona ya presente en la célula ingresa al núcleo a través de los poros nucleares encontrando su receptor unido a los elementos de respuesta a la hormona (HRE) que ya se encuentra dimerizado (heterodímero TR-RXR), el cual se encuentra inactivo por que el receptor está unido a un correpresor. El correpresor inhibe al receptor nuclear para evitar la transcripción de un gen específico. Cuando la hormona se encuentra con su receptor produce la separación del correpresor y permite que se le una un coactivador (los cuales pueden ser RXR -ác Retinóico-). Entonces el complejo hormona receptor coactivador, hace que los elementos de respuesta a la hormona estimulen la transcripción del Gen específico por una ARN polimerasa. Una vez se transcribe el Gen, se transcribe un ARN mensajero que saldrá del núcleo por los poros nucleares y en el citosol traducirá una proteína la cual generará la función deseada por la hormona.

RECEPTORES DE MEMBRANA: Ionotrópicos y Metabolotrópicos IONOTRÓPICOS regulan el movimiento de los iones. REC-CANAL: Son aquellos que además de ser receptores, tienen la capacidad de permitir el pasaje de iones; la unión de un ligando a un receptor ionotrópico abre el canal para el pasaje de los iones, ejemplo es el receptor (nicotínico) para acetilcolina que permite el pasaje de sodio al citosol REC asociado a canal: Esta asociación se realiza a través de proteínas acopladoras o de mediadores químicos que establecen la conexión, directa o indirecta, entre el receptor que recibe al ligando, transmite a través del acoplador la señal para abrir o cerrar el canal, controlar el flujo de iones. METABOTRÓPICOS: se relacionan con una enzima. Receptor con actividad enzimática intrínseca: Grupo de receptores que además presentan en su dominio citoplasmático una actividad enzimática, de tal manera al unirse el ligando al receptor, esta sufre unos cambios conformacionales activando su propiedad enzimática (puede transformar un sustrato en producto) en la cara citosólica de la membrana celular, generando una cascada de eventos hasta lograr la respuesta deseada (desde una cascada muy compleja, hasta la apertura de un canal iónico). • Tres tipos de actividad enzimática intrínseca: T ST GC 1. Receptores con actividad tirosina quinasa: Cuando se activan pueden fosforilar sustratos en aminoácidos tirosina. Un ejemplo de ello es el receptor de la insulina 2. Receptores con actividad serina treonina quinasa: Fosforilan sustratos en residuos serina y treonina.

Receptores proteína tirosina quinasa. Receptores con actividad intrínseca, extrínseca.

tirosina

quinasa

Receptores asociados a serina treonina quinasa. Receptores tirosina fosfatasa (desfosforilan).

3. Receptores con actividad guanilato ciclasa: Enzima que genera nucleótidos cíclicos, en este caso, a partir de GTP para formar AMPc. Se usará como modelo en esta clase el receptor para óxido nítrico.

Receptor Asociado a enzimas itinerantes: Es otro tipo de receptores metabolotrópicos que se asocian a una enzima, enzimas conocidas como itinerantes, es decir que el receptor se une a la enzima siempre y cuando el receptor este Unido al ligando. La cascada de transducción de Señales involucra la generación de un nuevo producto. Estás enzimas También tienen actividad tirosina quinasa y responden a un modelo conocido como JAC-STAT que se verá más adelante.

Receptores asociados a guanilato ciclasa (para la formación de gmp cíclico)

Receptor asociado a proteína G. El receptor se encuentra asociada a una proteína acopladora (G) que actúa como transductor, que une al receptor con la enzima. La unión del ligando con el receptor permite la activación de la proteína G que a su vez activa o inhibe a la enzima. A manera de ejemplo 2 proteínas (enzimas) acopladas a una proteína G: 1. Adenilato ciclasa, que por hidrólisis transforma el ATP en AMPc. 2. Fosfolipasa C (PKC) que por fosforilación transforma fosfolípidos de membrana Existen algunos sistemas de receptores que no obedecen estrictamente esta clasificación, podemos encontrar receptores que regulan canales iónicos de manera indirecta a través de una proteína G asociada a enzimas dando un ejemplo mixto de un receptor ionotrópico y metabolotrópicos unidos

RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNA G En los receptores en la superficie de la membrana celular, encontramos receptores asociados a la proteína G, es importante resaltar que son estructuras proteicas que están asociadas a la proteína, y no que son parte de ella. Son receptores de parathormona, luteinizante, foliculoestimulante, estimuladora de tiroides, adrenocorticotrofina glucagón, vasopresina, angiotensina II, factor activador de plaquetas, prostaglandinas, etcétera. El mecanismo de acción es el siguiente: • La hormona es el 1° mensajero que al contactar con el receptor de membrana formará el complejo hormona receptor. • Este complejo sufrirá cambios que vinculará a una proteína G cambiándola de su forma inactiva a su forma activa. • Al activar la proteína G se desencadenara una cascada de señales, una de ellas es la activación de una proteína efectora, que a su vez transformar moléculas precursoras en 2° mensajeros. Componentes que participan de toda la cascada de señalización. Un ejemplo de ello es que la proteína G activada produce la activación del adenilatociclasa, formará el ATP en AMPcíclico (3' 5') que es el 2° mensajero. Continuará con las señales intracelulares. Las proteínas que actúan como interruptores biológicos mediante la transducción de señales. Estructuralmente se dividen en 2:

•

Heterotrimérica: Tres subunidades distintas, denominadas ἀ β y ɣ, proteínas asociadas a membrana (receptores metabolotrópicos -tb a ionotrópicos-).

•

Monoméricas: Una única subunidad, libres en el citosol y nucleoplasma. Se activa de la misma forma cambiando GDP por GTP. Receptores proteína tirosina quinasa. • Receptores con actividad tirosina quinasa intrínseca, extrínseca. • Receptores asociados a serina treonina quinasa. • Receptores tirosina fosfatasa (desfosforilan). • Receptores asociados a guanilato ciclasa (para la formación de GMP cíclico) Mecanismo de acción de la proteína G: Receptor de membrana con 7 dominios transmembrana (Dominios extracelular intramembrana intracelular). La proteína G se denomina así por estar adherida a guanosina difosfato. Es proteína heterotrimérica porque sus 3 subunidades son diferentes (ἀ β y ɣ) siendo la ἀ la más grande. La forma inactiva de la proteína G es cuando está unida a GDP.

Una vez que la hormona a entrado en contacto con el receptor se produce el complejo receptor hormona que interactúa con la proteína G la cual libera a su GDP y se une a GTP quedando así activada. La subunidad de mayor tamaño ἀ Activada ( es la que se une a GTP ) tiene una propiedad intrínseca ATPasa, es decir la propiedad de hidrolizar el GTP para convertirlo a GDP, quedando así la subunidad ἀ nuevamente de forma inactiva. Una vez activada la proteína G, la subunidad ἀ unida a GTP (se separa del dímero β y ɣ) se une a una proteína efectora activándola, ejemplo clásico, ἀ toma contacto con guanilato ciclasa activándola, formando AMP cíclico utilizando ATP. Cuando se culmina la activación de la proteína efectora el GTP se hidroliza y vuelve a GDP más fosfato inorgánico, entonces la subunidad ἀ queda inactiva y se une a su dímero β-ɣ, formando de vuelta el trímero de la proteína G. Esto sucede al mismo tiempo que la hormona se desprende de su receptor (recordar el principio de reversibilidad del receptor). La proteína G (heterotrimérica) se puede dividir en cuatro tipos: Gs Estimuladoras: Asociado a procesos en la cascada y el estímulo de la actividad enzimática. Gi inhibidoras: Actúan como inhibidores enzimáticos, o regulan la activación de canales. Gq: Una familia de proteínas G G12: familias de proteínas G Dentro de cada uno de los grupos de proteína G mencionadas anteriormente, podemos encontrar subtipos, algun as características particulares y asociación a enzimas o a canales. Un ejemplo de ellos son los receptores asociados a proteína G donde claramente son la gran mayoría de receptores a través de los cuales se reciben las señales y están implicados en una enorme variedad de procesos, por ejemplo los sentidos visión olfato gusto; muchas hormonas también trabajan a través de estos receptores, neurotransmisores, etc. Las proteínas G monoméricas funcionan a través de un ciclo. Están inactivas unidas a GDP, se activan cuando intercambian GDP por GTP. Se inactiva cuando la actividad GTPasa hidroliza el enlace GTP liberando fósforo inorgánico y dejando a la proteína G de vuelta inactiva. Existen proteínas que facilitan estos procesos (no representados). La proteína G monoméricas y funciones relacionadas: RAS: Relacionadas con la función de transducción de Señales en Cascadas de MAPK, ejemplo de ellos son los receptores de factores de crecimiento, insulina etcétera. RAB: Tráfico de vesículas intracelulares y exocitosis, o para exportar productos a la membrana. RAN: Regulan los procesos de Tráfico de ARMm y proteínas entre núcleo y citoplasma. RHO: Relacionadas con la función de ensamblado del citoesqueleto celular. (también relacionadas con las proteínas G heterotriméricas: G12)

Receptores acoplados a proteínas Gq, un ligando interesante es la adrenalina a través de receptores Alfa 1: La adrenalina es una señal que Puede unirse a 5 subtipos diferentes de receptores (a1 a2 y b1 b2 b3). ~Los receptores Beta señalizan por la vía del AMPc ~Alfa 1 por la vía del calcio ~Alfa 2 por Gi Receptores acoplados a proteína Gq encontramos una gran variedad mediadores desde neurotransmisores

SISTEMAS DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES INTRACELULARES. Uno de los sistemas más conocidos es el del AMP 3', 5' cíclico. Su nombre se deriva por que está compuesta de una adenosina con un grupo fosfato que está ciclado en posición 3'5' de la ribosa.

Este sistema utiliza receptores integrales de membrana, la porción extracelular que se une a la hormona, puede ser un receptor estimulante o inhibidor que va a estar acoplado o asociado a proteína G. Cuando el receptor se une a su ligando, la proteína G asociada, separa la subunidad ἀ (estimuladora o inhibidora). Adenilato Ciclasa: Su nombre se debe a que cicla el AMP → En la porción citosólica hidroliza el ATP y lo transforma en AMP y luego lo cicla en posición 3'5' (2° mensajero). Proteínas Efectoras Adenilato ciclasa Fosfolipasa C Guanilato ciclasa Fosfolipasa C

2° mensajero AMPc IP3 y DAG GMPc Ácido fosfatídico

Algunos ejemplos de hormonas que usan este mecanismo son la adrenalina (epinefrina), glucagon, ACTH, LH, TSH, PTH, ADH. Vía del AMP cíclico. El Ligando se une al receptor que está acoplado a proteína Gs, la subunidad ἀ se separa de la βɣ intercambia GDP por GTP, ἀ activada se dirige a la enzima adenilato ciclasa, y ésta cataliza la formación de un enlace cíclico a partir del ATP para generar AMPc (2° mensajero). El aumento de las concentraciones de AMPc en el interior de la célula determina toda una serie de acciones: 1) El AMPc se une a una familia de proteínas quinasas A (que son las proteínas has dependientes de ATP cíclico), la cual es un tetrámero conformada por 2 subunidades represoras y 2 catalíticas.

Entonces el AMPc se une a las unidades represoras ( en un sitio alostérico) y estas liberan las 2 subunidades catalíticas, las cuales van a fosforilar proteínas Celulares como evento final de la proteína Gs 1. La PKA activada se encarga de fosforilar otra serie de proteínas citosólicas con una determinada...