TECNOLOGIA FARMACEUTICA Volumen I: Aspectos fundamentales de los sistemas farmacéuticos y operaciones básicas PDF

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TECNOLOGIA FARMACEUTICA Volumen I: Aspectos fundamentales de los sistemas farmacéuticos y operaciones básicas José Luis Vila Jato (Editor) medliibros.com p r e s t w «o S E M A N A L Tecnología farmacéutica Volumen I: Aspectos fundamentales de los sistemas farmacéuticos y operaciones básicas ZZZPHG...

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TECNOLOGIA FARMACEUTICA Volumen I: Aspectos fundamentales de los sistemas farmacéuticos y operaciones básicas José Luis Vila Jato (Editor)

medliibros.com

p r e s t w «o S E M A N A L

Tecnología farmacéutica Volumen I:

Aspectos fundamentales de los sistemas farmacéuticos y operaciones básicas

ZZZPHGLOLEURVFRP

EDITORIAL

SINTESIS

Pro

yecto

E D iT O R iA í,

SÍNTESIS I?ARMACIA

Direjctor; César Nombela Cano

Tecnología farmocéytica Volumen I;

Aspectos fundameníales de los sistemas farmacéuticos y operaciones básicas

Editor; José Luis Vita Jato Catedrático de Tecnología Farmacéutica Facultad de Farmacia. Universidad de Santiago de Cornpostela

Supervisión ediloriai:

José Luis Lasares García Catedrático de Tecnología Farmacéutica Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid

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P rim e ra re im p re sió n : m ayo 2001

© J o sé lAiis V ila J a to (E d ito r) © E D I T O R I A L S ÍN T E S IS , S, A . V a ile h e rm o s o , 34. 28015 M ad rid T e lé fo n o (91) 593 20 98 http ://w w w .sin tesis.co m D e p ó s ito L egal: M . 17.434-2001 IS B N : 84-7738-537-8 IS B N (o b ra c o m p leta): 84-7738-539-4 Im p re so e n E sp a ñ a . P rin te d in .Spain

R e s e rv a d o s to d o s los d e re c h o s . E stá p ro h ib id o , b ajo las san cio n es p e n a le s y el re s a rc im ie n to civil p rev isto en las leyes, re p ro d u c ir, r e g is tra r o tra n s m itir e s ta p u b licació n , In te g ra o p a r c ia lm e n te p o r c u a lq u ie r s is te m a d e re c u p e ra c ió n y p o r c u a lq u ie r m e d io , sea m e c á n ic o , e le c tró n ic o , m a g n ético , e le c tro ó p tic o , p o r fo to c o p ia o p o r c u a lq u ie r o tro , sin la a u to riz a c ió n p re v ia p o r escrito d e E d ito ria l S íntesis, S. A.

Relación de autores Alonso Fernández, M°José Profesora liíuiar del Deparfamento de f'Tjrmacia y Tecnología Farmacéutica en ic! Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Composíela. Blanco Méndez, José Profesor Titular del Deparfamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Urriversidad de Santiago de Composteb. Bustarnante Martínez, Pilar Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Alcalá de Henares. Delgado Charro, A/l® Begoña Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela. G il Alegre, Esfher Profesor Ayudante del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid. Gómez Amoza, José Luis Profesor Titular del Deparfamento de fecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela. Guzmán Navarro, Manuel Profesor Titular del Deparfamento de

Farmacia y Tecnologío fxirmacéuíica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Alcalá de Henares.

Herráez Domínguez, M arina Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia. Jiménez-Castellanos Ballesteros, M ° Rosa Catedrática de Tecnología Farmacéutica en el Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla. Monedero Perales, M ° del Carmen Colaboradora Honoraria del Departamen­ to de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Univer­ sidad de Sevilla. Muñoz Ruiz, Ángel Profesor Asociado del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla. Otero Espinar, Francisco Javier Profesor Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela. Pérez Marcos, M aría Belén Doctora en Farmacia por la Universidad de Santiago de Compostela.

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fECNOLOGÍA Fa r m a c é u t ic a

Polache Vengui, Ana Profesora Tifular del Deparfanienfo de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia. Remuñán López, Carmen Profesora Titular del Departamento de l'^armacia y Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compóstela. Souto Pardo, Consuelo Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidod de Santiago de Compostela. Torrado Durán, Santiago Profesor Asociado del Departomento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid. Torrado Durán, Juan José Profesor Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en

la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid.

Torres Labandeira, Juan José Profesor Titular del l.,)epar!amento de Farrnacio y Tecnología Farmacéutico en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela. Torres Suárez, Ana Isabel Profesora Titular del Departamento de Farmcjcia y Fecnoiogía Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de lo Universidad Complutense de Madrid. Veiga Ocboa, M r Dolores Profesora Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid. Velasco Antequera, M aría Victoria Becario de la CEE en el Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla.

Índice

IN T R O D U C C IÓ N ............ .......................... ............................. ........................ .........

Pa r t e

27

I

ASPECTOS FUNDAMENTALES D E LOS SISTEMAS FARM ACÉUTICOS

L F R E FO R M U L A C IÓ N ............................................ .............................. ....................27 M .“Dolores Veiga Ochoa, M .“Esther Gil Alegre y Juan Torrado Durán 1.1. C oncepto de p reform uiación.................................... ..................... ........ ........27 1.2. Consideraciones previas en el desarrollo del m e d icam en to ...................28 L3. C onsideraciones biofarm acéuticas......................................................... .......30 L3.1. Biodisponibilidad.................... ........... .............................. .......... .......30 L3.2. C aracterísticas fisiológicas de la vía de adm inistración...... .........32 L3.3. Factores lim itantes de la ab so rc ió n .......................................... .......34 L3.4. C aracterísticas fisicoquímicas implicadas en la solubilidad. 37 L3.5. Factores de form ulación que influyen en la solubilidad ...... 38 L3.6. Ensayos de velocidad de disolución in vitro..................................39 L3.7. Correlación in vitrolin v iv o ................................................................40 1.4. C onsideraciones fisicoquím icas.................... ................................................ 42 1.4.L D escripción del estado físico.... ....... ........... .....................................42 1.4.2. M icroscopía............................................ .............................................. 43 1.4.3. Tam año de p artícula............................................ ........ .......................43 1.4.4. Cristalinidad y polim orfism o...................................................... .......44 1.4.5. Punto de fu sió n .............................................................................. .......49 1.4.6. Solubilidad..............................................................................................50 1.4.7. Propiedades de flujo............... ..................................................... .......55 1.4.8. E stabilidad..... ........................................................................................57 1.4.9. E studios de com patibilidad................. .............................................69 B ibliografía ............................................................ ........................... .................. .........73

rECNOioGÍA Fa r m a c é u t ic a

SÓLIDOS PUL,VERULEN’rO S ............... ........................................ José Lm ís Gómez A m oza

69

2.1. Análisis graiiiilom étrico............................................................... 2.1.1. M edida del tam año de las partículas. D iám etros eq u iv a­ lentes ......... ...................................................... 2.1.2. Distribución, de ta m añ o s..... ....................... . 2.1.3. Eitapas del análisis granulom étrico.............. ........ ................... 2.1.4. Técnicas de análisis granulom étrico...................................... 2.1..5. F orm a de las p a rtíc u la s................................................................ 2.2. Superficie específica........................................ ............... 2.3. R eoiogía de los sólidos pulv eru len to s..... .......... .............................. . 2.3.1. Propiedades de flu jo .............................. ................................. . 2.3.2. P ropiedades de defo rm ació n ................................................ ...... 2.3.3. Procedim ientos tecnológicos para m ejorar las propiedades reológicas.......................................................................................... B ibliografía.................................................. ................................. .........................

69

3. D ISO L U C IO N E S.... ................. .......... .............. ............................... . Pilar Bustamante Martínez y M anuel G uzmán Navarro 3.1. C onceptos te ó rico s........................ .......... ...................................... ............ 3.1.1. D efiniciones y expresiones de la c o n c e n tra c ió n ............. ...... 3.1.2. ¿Cóm o se produce la disolu ció n ?........................................... . 3.1.3. Soluciones ideales y reales....................................................... 3.1.4. Soluciones regulares: ecuación de H ild e b ra n d ...................... 3.2. Factores c|ue influyen en la so lu b ilid a d ............................... ............... 3.2.1. T e m p e ra tu ra ...................................... ................................... 3.2.2. N aturaleza y polaridad del m e d io ............................................. 3.2.3. Influencia del p H ............................................................................ 3.2.4. F actores d ep e n d ie n tes de las pro p ied ad es del soluto en estado só lid o ........................................................................ ........... 3.2.5. Interacciones en d iso lu ció n ........................................................ 3.2.6. Efecto de los a d itiv o s.............................................................. . 3.3. Tipos de d isolventes.................................................................................... 3.3.1. A g u a ................................................................................................... 3.3.2. D isolventes no acuosos e hidrom iscibles................................. 3.3.3. D isolventes lip o so lu b le s.............................................................. 3.4. Estim ación teórica de la so lu b ilid a d ...................................................... 3.4.1. Estim ación de la solubilidad en agua a partir del coeficiente de re p a rto .................... .............................................................. ...... 3.4.2. Estim ación de la solubilidad en mezclas d iso lv en te s...........

70 79 90 94 115 118 121 122 135 141 142

143

143 144 147 149 151 154 154 156 158 159 167 170 171 172 173 175 175 176 178

In d ic e

9

3.4.3. Estim ación de la solubilidad de electrólitos débiles............. 3.4.4. Estim ación de la solubilidad de electrólitos fuertes............. 3.5. Velocidad de disolución.... ................................... . 3.5.1. Ecuación de Noyes y W bitney ......... .................. 3.5.2. Ecuación de Hixori y Crowell, o ley de la raíz cú b ica.......... 3.5.3. Factores que afecían a la velocidad de disolución ........... . 3.6. Hidrosolubilizacióii de m edicam entos........... .................. . 3.6.1. C odisolveiites....... ........ ...................... .......... ....................... . 3.6.2. Form ación de com plejos.................................................... 3.6.3. Dispersiones sólidas .................. .................................. . 3.6.4. Solubilización m icelar.............. .............................................. . 3.6.5. O tros m étodos........................................... .......... .......... ........... . Bibliografía ................. ........ ...................................... .................... ........ .......... .

179 181 183 184 187 189 195 196 197 201 202 203 205

4. SISTEMAS DISPERSOS H E T E R O G É N E O S ......... ..................... .............. . M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez

207

4.1. B ases fisicoquím icas.................................... .............................................. 4.1.1. Concepto y aplicación sistem as dispersos..... .............. 4.1.2. Bases fisicoquímicas. Teoría molecular de la tensión superfi­ cial......... ....................................... ................................................... . 4.1.3. Bases fisicoquímicas. Teoría molecular de la tensión interfa­ cial ..................................................................................................... 4.1.4. Bases fisicoquímicas. A gentes ten sio activ o s...................... 4.1.5. Interfaz sólido-líquido. H u m ec ta ció n ...................................... 4.1.6. Interfaces curvas. La ecuación de K elv in ....................... 4.1.7. Bases fisicoquímicas: potencial electrocinético. Teoría de DLVO. 4.1.8. Bases fisicoquímicas: sed im en tació n ............... ....... .......... . 4.1.9. R eología............................................................................................ 4.2. Eimulsiones...................................................... ............ ............... ................ 4.2.1. Concepto de em ulsión................................ ............................. 4.2.2. Selección del tipo de em ulsión y de la fase oleosa .......... . 4.2.3. Estabilidad de em ulsiones............................ ........... ............... 4.2.4. Emulsiíicación y agentes em ulsificantes.................................. 4.2.5. Tipo de emulsión y agente emulsificante. Regla de Banero:ft. 4.2.6. La escala H LB y la te m p eratu ra de inversión de fases. Su aplicación en la form ulación de em ulsiones............. .............. 4.2.7. Tipos de agentes em ulsificantes................ ........... ................. . 4.2.8. Preparación de em ulsiones.......................................................... 4.2.9. Aditivos en em ulsiones.............. ....................................... :........ 4.2.10. Caracterización y control de em ulsion es.............. ..................

207 207 211 213 216 223 228 229 247 249 260 260 261 261 267 272 274 281 286 290 290

10

T e c n o l o g ía Fa r m a c é u t ic a

4,2.11. Em ulsiones m últiples y rnicroem iilsiooes.................. ...................298 4.3. S uspensiones........................................... ........................................................... 299 4.3.1. Suspensiones farm acéuticas. Co'ocepto y aplicación............ 299 4.3.2. í'omiiiiacicSri de suspensiones. H u m ec ta ció n .................... .......... 300 4.3.3. Formulación y estabilidad de suspensiones. .Sedim entación.. 301 4.3.4. Formulación y estabilidad de siis|:)ensiones. Sistemas flocu.lados y deflociiiados............................................................................. 304 4.3..'). Formulación y estabilidad de suspensiones. Tam año de p ar­ tícula y crecimiento de cristales......... ...............................................307 4.3.6. Form ulación y estabilidad de suspensiones. R eo lo g ía..............309 4.3.7. P reparación de suspensiones...................................................... .....313 4.3.8. Caracterización y controles de suspensiones ...............................314 B ibliografía .......... ................................................ ........ ..............................................316

5. E S T A B IL ID A D ........ ..................................................................................... ............ 317 Juan José Torres Labanddra y M f Belén 'Pérez Marcos .5.1. Introducción..................... ................................................................................ 317 5.2. E stabilidad de m edicam entos en d iso lu ció n ......... ................ ............. .....318 ,5.2.1. A.spectos cin ético s......................................................................... .....318 5.3. F actores que afectan a la estabilidad de fárm acos en d iso lu ció n .... 330 .5.3.1. T em p eratu ra.... ........ ....... ..................... ........... ...................... ........... 330 5.3.2. pH ............................................................ ........... ..................................333 5.3.3. F uerza iónica y sales...... .................. ........................................... .....336 5.3.4. Com posición del m edio de d iso lu ció n ................ . ■ 338 5.3.5. Presencia de te n so ac tiv o s................................. ................ .............. 338 5.4. M ecanism os de degradación de fárm ac o s.......... .................... ...................339 5.4.1. Hidrólisis........................ ............... .......... ........... ...............................339 5.4.2. Oxidación .................................... .......... ........... ........ ......................... 339 5.4.3. D escom posición fo to q u ím ica...... .................................. .................341 5.4.4. P olim erización ............................................................................ ........342 5.5. Estabilización de fárm acos en disolución.................... ...............................343 5.6. lístabilidad de fárm acos en fase só lid a ........................................................346 5.6.1. Factores que afectan a la estabilidad de fárm acos en fase só lid a................................................................................................. .....347 5.7. E stabilidad física y biofarm acéutica.......................... ............................. .....349 5.8. Planificación de estudios de e s ta b ilid a d ............... ........... ................... ......3.50 5.8.1. Estudios de estabilidad en p re fo rm u la d ó n ...................... ........... 350 5.8.2. Estabilidad de form as de dosificación.................................... .....353 5.8.3. A spectos legales............. ............................... .............. ......................360 B ib lio g rafía....................................................................... ......... ................................ 362

I n d ic e

Parte II OPERACIONES BÁSICAS EN TECNOLOGÍA EA.RMACÉUTICA

6. O PERACIO N ES CON SÓLIDOS P U L yE R U L E N T O S ....................365 Consuelo Souto Pardo 6.L Pulverización.... ......................................................... ..................................... 36.5 6.11. In troducción.... ............................................................................. .....365 6.1.2. Teoría de la pulverización............................................................ .....365 6.1.3. B alance energético de la pulverización................................... .....371 6.1.4. E ...