TEMA 10 Cálculo Riesgo - Biomedicina 2º US PDF

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Warning: TT: undefined function: 32Tema 10: Genética clínica. Cálculo de riesgoGENÉTICA CLÍNICAComo ya dijimos en el tema anterior, la genética clínica se define como el diagnóstico y atención de las personas y familias en las que aparece una enfermedad genética.La aplicación de los principios de la...

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Tema 10: Genética clínica. Cálculo de riesgo GENÉTICA CLÍNICA Como ya dijimos en el tema anterior, la genética clínica se define como el diagnóstico y atención de las personas y familias en las que aparece una enfermedad genética. La aplicación de los principios de la genética mendeliana permite calcular el riesgo de recurrencia de la enfermedad en la misma familia, establecer el pronóstico, iniciar medidas de diagnóstico precoz y de prevención en individuos de riesgo (antes de la aparición de los síntomas). Para ello, las herramientas básicas de la genética clínica son: -

Historia familiar Estimación del riesgo genético  árbol genealógico

Riesgo genético Probabilidad que tiene un individuo concreto de la familia de padecer la enfermedad, estimada a partir de los datos del árbol familiar y de aplicar las leyes mendelianas.

PATOLOGÍA Primero tenemos que saber el tipo de patología que estamos estudiando, si es una anomalía cromosómica o no. (Todo esto se encuentra bien explicado en el tema anterior)

Cunado queremos determinar el riesgo genético tenemos que saber de qué tipo de enfermedad es: -

-

Si es mendeliana tendremos que estudiar árboles genealógicos y vamos a usar el cálculo Bayesiano, es decir, utilizaremos el teorema de Bayes. Aunque no siempre podremos utilizar las leyes de Mendel y este cálculo. Si se trata de enfermedades cromosómicas calculamos riesgos empíricos. Calculamos posibles gametos y posibles combinaciones.

-

Si hablamos de enfermedades complejas se hace el cálculo empírico del riesgo. Son enfermedades multifactoriales, con base genética en la que están implicados varios genes y también un componente ambiental. Usamos los datos de la población donde se encuentra la familia que presenta la enfermedad. Los riesgos empíricos se calculan para una determinada población. A la hora de calcular el riesgo empírico nos estamos refiriendo a calcular qué presencia tiene esa enfermedad en la población en la que estamos.

APLICACIÓN DEL TEOREMA DE BAYES Pero nos vamos a centrar en las mendelianas, donde podemos calcular con más exactitud los riesgos de recurrencia en una familia, gracias a los principios mendelianos. Luego aplicamos el teorema de Bayes utilizando toda la información que tenemos acerca de esa enfermedad y de esa familia. Los riesgos de recurrencia calculados según los principios mendelianos pueden ser matizados y precisados por información adicional acerca de esa familia.

CÁLCULO DE RIESGOS GENÉTICOS. Teorema de Bayes Resumen del cálculo bayesiano en genética: 1- Anotar cada una de las posibles hipótesis, excluyentes entre sí, que se están analizando. Tener en cuenta todas las probabilidades de que cada una de las alternativas pueda ser verdad. Habitualmente hay dos alternativas: el individuo X es o no es portador de la enfermedad; pero a veces hay más (probabilidad de que X sea aa, Aa o AA). 2- Asignar una probabilidad previa a cada una. En genética habitualmente son probabilidades mendelianas: 1 en 2 ó ½, 1 en 4 ó ¼, etc. Deben sumar 1. 3- Considerando las primeras evidencias, para cada alternativa, escribir la probabilidad de haber hecho esa observación si esa alternativa fuera la verdadera. Estas son las probabilidades condicionales y no tienen por qué sumar 1 necesariamente. 4- Si hay otras observaciones relevantes que son totalmente independientes de la primera, repetir el paso 3 para cada observación. 5- Cuando la lista está completa, multiplicar las cifras de cada columna de la tabla. El resultado se denomina probabilidad conjunta. 6- Como la probabilidad final para cada hipótesis posible debe sumar en conjunto 1 (es decir, una de ellas debe de ser la cierta), deben de equilibrar las posibilidades para que sumen 1. Se obtiene dividiendo cada una por la suma de todas las probabilidades conjuntas. El resultado es la probabilidad final de cada hipótesis, teniendo en cuenta la probabilidad previa y todas las observaciones adicionales.

CASO 1 A woman’s brother and her maternal uncle are affected by an X-linked recessive condition. If this consultand has two healthy sons, calculate the risk of being a carrier according to Bayes’ theorem. Calcularemos la probabilidad de que de que la consultante tenga un hijo enfermo. Por los datos que nos dan en el problema sabemos que la madre de esta tiene que ser portadora. Posibilidades: -

Que ella sea portadora Que ella sea no portadora: sana

Calculamos: 1. Probabilidad inicial: Aplicamos las leyes de Mendel. Como sabemos que la madre de la consultante es portadora obligada: a. Probabilidad de que ella sea portadora: ½ b. Probabilidad de que ella no sea portadora: ½ 2. Probabilidad condicionada: Vemos qué información de más tenemos en esta familia en estas circunstancias. Es recesiva ligada al x, por tanto, un varón enfermo tendrá el X mutado. Teniendo en cuenta que sus dos hijos varones son sanos, parece que disminuye la probabilidad de que ella sea portadora. Esto es significativo desde el punto de vista de probabilidades. a. Si ella fuera portadora: i. Probabilidad de tener dos varones sanos: ½ * ½ b. Si ella fuera no portadora: i. Probabilidad de tener dos varones sanos: 1 3. Probabilidad conjunta: Es la probabilidad de que ocurran ambas cosas a la vez. Multiplicamos cada probabilidad inicial por la condicionada. a. Si ella fuera portadora: Probabilidad conjunta: 1/8 b. Si no fuera portadora: Probabilidad conjunta: ½ 4. Probabilidad final: Tenemos que dividir cada una de las conjuntas por la suma de ambas conjuntas. a. Si ella fuera portadora: Probabilidad final= b. Si ella fuera sana: Probabilidad fina =

1/8 = 1/8+1/2

1/2 = 1/8+1/2

0,2

0,8

Ella quiere saber su probabilidad de tener un hijo enfermo: -

-

Para que sea enfermo debe ser portadora (0,2 que hemos calculado), y lo multiplicamos por la probabilidad de que le transmita el X mutado, que es ½. Ahora tendríamos que multiplicar por ½ si queremos saber si fuera niño o niña. Si ya sabemos que es varón no multiplicamos por el ultimo ½.

Por lo que: 0,2*0,5 = 0,1 Si en vez de tener dos hijos varones fueran dos niñas, no sería útil porque las niñas sanas no nos dan información, ya que no podemos saber si son heterocigotas o no.

CASO 2 ¿Cuál es la probabilidad de que una mujer normal, cuya madre está afectada por una enfermedad monogénica autosómica dominante que presenta un grado de penetrancia del 80%, tenga un hijo (no especifica si varón o mujer) afectado por la misma enfermedad que su madre? Si no tenemos información de la generación anterior, siempre consideraremos que los enfermos de enfermedades dominantes son heterocigotos

Probabilidad inicial (Mendel) Probabilidad condicionada (penetrancia del 80%) Probabilidad conjunta Probabilidad final

Heterocigota (penetrancia incompleta) 1/2 1-0.8=0,2

Homocigota sana

½*0,2=0,1 0,1/(0,1+0,5)=0,17

½*1 0,5/(0,1+0,5)=0,83

1/2 1

Conociendo esto, ahora calcularemos la probabilidad de que su hijo sea enfermo, para ello necesitamos: -

Que ella sea heterocigota: 0,17 Que transmita el alelo mutado: 0,5 Que el niño exprese el fenotipo (penetrancia): 0,8

0,17*0,5*0,8=0,068

CASO 3 Un varón de 50 años de edad y sin ningún signo de enfermedad cuya madre murió de Corea de Huntington con una edad de inicio tardía (aproximadamente el 50% de los heterocigotos han mostrado signos hacia los 50 años de edad), desea saber la probabilidad de que su hija de 10 años presente dicha enfermedad a una edad más avanzada. Consideramos que él no puede ser homocigoto dominante, ya que no tenemos suficiente información para ello.

Probabilidad inicial Probabilidad condicionada Probabilidad conjunta Probabilidad final

Heterocigoto ½ 0.5 0,5*1/2=1/4 0.25/(1/4+1/2)=0,33

Homocigoto sano ½ 1 1*1/2=1/2 ½/(1/4+1/2)=0,67

La probabilidad de que la niña sea enferma es: -

Probabilidad de que el padre sea heterocigoto: 0,33 Probabilidad de que la niña reciba el alelo mutado: 0,5

0.33*0,5=0,16

CASO 4 La siguiente genealogía representa la transmisión en una familia de la distrofia muscular de Duchenne (DMD), un rasgo recesivo ligado al cromosoma X. a) III-2 desea conocer su riesgo de ser portadora, teniendo en cuenta que ya ha tenido un hijo varón sano. b) En la DMD la concentración sérica de creatinkinasa (CK) está elevada en 2/3 de los portadores, mientras que solo el 5% de las mujeres homocigóticas presentan valores elevados de CK. Teniendo en cuenta que la consultante tiene valores normales de CK, calcular la nueva probabilidad de que sea portadora. c) Conociéndose todos los datos anteriores, la consultante III-2 se queda embarazada y se comprueba que es un niño varón. ¿Cuál es la probabilidad de que ese hijo varón presente la DMD? Hay veces que tenemos más de una probabilidad condicionada como en este caso. Cuántas más tenemos, más ajustamos el riesgo. La madre de la consultante debe de ser portadora obligada.  -

Haremos un pequeño inciso para decir que: El triangulito del árbol significa sexo prenatal. El circulo con una raya en esa dirección significa que ha fallecido. Un punto significaría un aborto.

a)

Como vemos, la probabilidad de ser portadora es de 1/3 = 0,33

b)

Teniendo en cuenta todas las condiciones, la probabilidad de que sea portadora es de 0,15. c) La probabilidad de que esta mujer tenga - Probabilidad de que ella sea heterocigota: 0,15

un hijo

varón

enfermo

sería:

- Probabilidad de que le transmita el alelo enfermo: 0,5 0,15 * 0,5 = 0,075

CASO 5 La siguiente genealogía representa la transmisión en una familia de una enfermedad autosómica dominante con una penetrancia del 80%. El individuo II-2 desea conocer su riesgo de ser heterocigoto.

Posteriormente se analiza un marcador de ADN en la familia que muestra un promedio del 5% de recombinación con el gen de la enfermedad. Los resultados se muestran en rojo en el árbol genealógico. Calcular el riesgo resultante con los nuevos datos

a)

El riesgo de que sea heterocigoto, es como vemos, de un 0, 17 aproximadamente.

b) En este apartado debemos conocer primero las fases en las que se encuentran.

Con ambas condiciones, el riesgo de que sea heterocigoto es de 0,01. Ahora, la probabilidad de que tenga un hijo enfermo sería: 0,01 * 0,5 * 0,8 = 0,004

CASO 6 La siguiente genealogía representa la transmisión en una familia de la fibrosis quística (FQ), uno de los trastornos monogénicos más habituales en nuestra población, con una cifra de portadores de aproximadamente 1 de cada 25 individuos. El cribado de la población para la FQ en la actualidad se está introduciendo en nuestro país después de una serie de estudios preliminares. A pesar de que se han identificado más de 1500 mutaciones diferentes en el gen de la FQ, se ha ideado una prueba relativamente simple para las mutaciones más comunes, la cual permite detectar el 90% de todos los portadores originarios de Europa occidental. a) II-2, la cual tiene un hermano enfermo y un resultado normal en el estudio de las mutaciones más comunes, desea conocer su riesgo de ser portadora. b) Teniendo en cuenta que II-3 no tiene ningún familiar con FQ, y tiene un resultado normal en cribado, calcular la probabilidad de que sea portador. c) Con los datos anteriores ¿qué probabilidad tiene la pareja II-2 / II-3 de que el hijo que esperan padezca FQ? a) Probabilidad inicial

Probabilidad condicionada (test de ADN) Probabilidad conjunta Probabilidad final

Heterocigoto (portadora) Homocigoto sano 2/3 (Eliminamos la opción de 1/3 que sea aa ya que sabemos que es sana) 0,1 1 0,067 0,17

0,33 0,83

La probabilidad de que la consultante sea, pues, portadora es del 17%

 Si el test hubiese salido positivo es que es portadora de seguro, el 10% restante correspondería a aquellos portadores no detectados. b) Primero queremos saber la probabilidad de que la pareja sea portadora sin hacer el test. Esto sería 1/25, ya que nos dice que no hay ningún caso en su familia con la enfermedad, por lo que pertenece a la población general. Con la consultante no podemos utilizar esta probabilidad ya que en su familia hay un caso con la enfermedad y esto aumenta la probabilidad de que esta sea heterocigota. Pero nos pregunta el riesgo de la pareja una vez que hacemos el test y sale negativo. Calculamos la probabilidad de ser portador. Probabilidad inicial Probabilidad condicionada Probabilidad conjunta Probabilidad final

Heterocigoto 1/25 (porque es población general) 0,1 0,004 0,004

Homocigoto sano de la 24/25 1 0,96 0,996

La probabilidad de que sea portador es de 0,4% C) La probabilidad de que tengan un hijo enfermo = 0,004*0,17*1/2*1/2= 0,00016 = 0,016%

CASO 7 La siguiente genealogía representa la transmisión en una familia de la hemofilia A, un rasgo recesivo ligado al cromosoma X.

a) La consultante acude a una clínica de genética porque quiere tener descendencia. ¿Cuál es su riesgo de ser portadora de la hemofilia A? Antes de calcular el riesgo de la consultante, tendremos que calcular el de la madre, ya que desconocemos su genotipo. Calculamos el riesgo del individuo II-2 de ser portadora

Probabilidad inicial Probabilidad condicionada (cuatro hijos varones sanos) Probabilidad conjunta Probabilidad final

Heterocigoto ½ (1/2)^4

Homocigoto sano ½ 1

1/32 0,06

½ 0,94

La madre tiene un 6% de probabilidad de ser portadora.

Conociendo ya la probabilidad de la madre, podemos calcular el riesgo de la consultante de ser portadora 0,06 * 0,5 = 0, 03 En la clínica le realizan un test inmunológico de valoración del Factor VIII que permite identificar el 90% de las mujeres portadoras de la hemofilia A, siendo dicho test negativo. Conociéndose todos los datos anteriores, la consultante III-5 e queda embarazada y se comprueba que es un niño varón. b) ¿Cuál es la probabilidad de que ese hijo varón sea hemofílico? Consultante III-5 Heterocigoto Homocigoto sano Probabilidad inicial 0,03 0,97 Probabilidad condicionada 0,1 1 (resultado test) Probabilidad conjunta 0,003 0,97 Probabilidad final 0,003 0,997 Conociendo esto, podemos calcular la probabilidad de que el niño que tenga presente la hemofilia. 0,003 * 0,5 = 0,0015 c) Se sabe que la inversión de los exones 1-22 del gen del Factor VIII de la coagulación es el responsable del 80% de los casos de hemofilia A. ¿Qué se podría hacer para poder descartar o confirmas definitivamente la hemofilia A en ese hijo varón?

CASO 8 El síndrome de Brugada, caracterizado por una anormalidad electrocardiográfica (ECG) y un aumento del riesgo de muerte súbita cardiaca, es una enfermedad hereditaria con transmisión autosómica dominante que presenta un grado de penetrancia del 60%. Se asocia con las membranas de los miocitos. Hasta el momento se han descrito ocho mutaciones, siendo tres de ellas responsables del 80% de los casos. Eldipa Vasca y su pareja Celso Osobuco son remitidos a la consulta de Genética porque esperan su primer hijo. Historia familiar  Eldipa tiene un hermano mayor sano y otro más pequeño afectado de dicho síndrome.  El tío materno de Eldipa falleció a los 22 años de muerte súbita.  La abuela materna de Eldipa también murió de una canalopatía cardíaca.  Celso, padre del niño que espera Eldipa, no tiene antecedentes familiares de dicho síndrome. a) Construir el árbol genealógico de la familia indicando los genotipos más probables de cada miembro. b) Eldipa desea conocer el riesgo de que el hijo que esperan padezca la enfermedad de la familia. c) Si el primer niño de Eldipa nace sano, ¿qué probabilidad tendría de tener un segundo hijo enfermo? d) ¿Qué se podría hacer para poder calcular el riesgo de recurrencia con mayor exactitud?...