Tema 21 - Apuntes 21 PDF

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Profesor: Juan Rigoberto Huaman...

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Tema 21: Metabolismo de los lípidos de membrana e icosanoides Metabolismo de los lípidos de membrana Fosfolípidos: Se sintetizan en el RE liso. Fosfatidil colina (lecitina): Eucariotas. Orgánulos como la mitocondria son capaces de sintetizar sus propios fosfolípidos.

Glicerofosfolípidos Los lípidos son el 10% del peso seco de la bacteria. De los glicerofosfolípidos podemos destacar: Este es el más abundante. Estos dos glicerofosfolípidos son ác. nitrogenados.

Si le quitamos el 2º glicerol se convierte en el ácido fosfatídico.

Síntesis de glicerofosfolípidos Se inicia con el glicerol-3P, al que se le añaden grupos acilos. Los acilos no están libres y son transportados por las proteínas ACP. En dos reacciones secuenciales se unen los acilos catalizado por la acil transferasa (C1 y C2). El del C1 es saturado y el del C2 poli o monoinsaturado. El grado de saturación se puede regular después, para regular la membrana, por ejemplo en función de la temperatura. Se libera el ácido fosfatídico que puede servir para formar otros fosfolípidos, pero antes se tiene que activar con CTP, se forma CDP-diacilglicerol. Existen dos estrategias.  Estrategia 1. A partir de CDPdiacilglicerol. CDP-diacilglicerol + alcohol  Glicerofosfolípido + CMP Se une un alcohol, si tiene N da un fosfolípido nitrogenado. Es propio de procariotas y eucariotas.  Estrategia 2. A partir de CDP-alcohol. Diacilglicerol + CDP-alcohol  Glicerofosfolípido + CMP Se da sólo en eucariotas. El CDP-diacilglicerol puede seguir varios caminos:

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Si se añade un resto de glicerol 3P, se desprende el CMP y se forma fosfatidil glicerol-3P. Este fosfatidil glicerol-3P sufre una hidrólisis quedando fosfatidil glicerol, al que se le une una 2º molécula de fosfatidilglicerol formándose finalmente cardiolipina y liberándose un glicerol. Si se le añade una serina, se forma fostatidilserina, desprendiendose CMP. La fosfatidilserina (es un intermediario, no está presente en las membranas) sufre una carboxilación donde da finalmente fosfatidiletanolamina.

Síntesis de la fosfatidilcolina  Se da sólo en eucariotas. o En levaduras el proceso comienza con fosfatidiletanolamina. Se producen 3 metilaciones sucesivas (el N está trimetilado), a partir de adenosilmetionina que pasa adenosilhomocisteína. o En mamíferos se empieza con colina. Esta se fosforila con la hidrólisis de un ATP. La fosfocolina resultante se activa con CTP (se desprende PPi). Se ha formando CDP-colina, a la que se le une un resto de diacilglicerol.

Fosfolípidos no nitrogenados Tiene dos mitades idénticas. Son dos ácidos fosfatídicos unidos por un resto de glicerol. Es abundante en bacterias (espiroquetas). Es un fosfolípido presente en las membranas de eucariotas, que tienen un resto de inositol.

Síntesis de cardiolipina y de fosfatidilinositol en eucariotas A partir de CDP-diacilglicerol se incorpora una molécula de fosfatidilglicerol teniendo ya la cardiolipina (juega un papel importante en las membranas). El fosfatidilinositol también se forma a partir de CDP-diacilglicerol, al que se le une un inositol. De los isómeros que hay se utiliza el mioinositol, que

experimenta fosforilaciones sucesivas (quinasas activadas por señales hormonales) formando productos fosforilados (fosfatidilinositoles). Los Pi se incorporan en posiciones específicas, sirviendo de transducción de señales en la membrana plasmática. Estos compuestos fosforilados son luego degradados y se forman fosfoinositoles.

Esfingolípidos En vez de glicerol tienen esfingosina. Tienen un grupo acilo de 16C, 20 H y un amino. Si se une un 2º grupo acilo por el N (por el amino) se forma la ceramida. Si a esta se le une una molécula de colina y un fosfato se forma la esfingomielina. Es muy abundante en el tejido nervioso. Glucoesfingolípidos: Tienen algún residuo de carbohidrato (mono o polisacárido). La glucosa y a la ceramida están unidas directamente (sin fosfato). Tienen un contenido alto de H y C. Están presentes también en el tejido nervioso. La enfermedad de Tay Sachs aparece cuando se acumulan en cantidad.

Síntesis de esfingolípidos 

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Primero se forma la ceramida a partir de la unión de palmitoil CoA y Serina. Después sufre una reducción, adicción de Acil-CoA y una descarboxilación oxidativa con un FAD. La ceramida hace reacciones especiales según el compuesto que vaya a formar. o Esfingomielina: En un solo paso la fosfatidilcolina aporta el fosfato y colina, se desprende diacilglicerol. o Glucosilceramida: Se forma a partir de la glucosa activada con UDP. o Galactosilceramida: Al igual que el de antes pero con UDP-galactosa. Cuando se descubrieron hace más de 100 años, su papel biológico era tan enigmático como la esfinge. Están presentes en las membranas de células vegetales y animales. Son especialmente abundantes en el tejido nervioso, forman la vaina de mielina. Algunos de ellos actúan en procesos de reconocimiento celular. o Grupo sanguíneo.

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o Forman junto con el colesterol “balsas de lípidos” (lipid rafts) en la membrana plasmática. En estos microambientes de la membrana se localizan proteínas receptoras y de señalización que se activan tras la unión del receptor a su ligando. La composición de esfingolípidos de la membrana plasmática cambia en el desarrollo embrionario y en la formación de tumores. In vitro, inducen la diferenciación de células neuronales tumorales.

Biología molecular de los grupos sanguíneos. Sistema ABO   

A, B, O: Son gangliósidos, oligosacáridos unidos a proteínas o lípidos de la membrana plasmática de las células. A, B: Son antigénicos, se forman anticuerpos contra ellos. O: No es antigénico.

Antígenos del grupo ABO R:

Puede representar una molécula proteica ó lipídica. El grupo A a diferencia del O tiene galactosamina y el B galactosa (son las moléculas antígenas). Hace falta una enzima especial (transferasa) para incorporar los residuos de galactosa y galactosamina. Lo que se hereda son los genes que codifican esas enzimas, si tiene el grupo O se carece de esas enzimas.

Degradación de fosfolípidos y esfingolípidos   

La mayoría de las células degradan y reemplazan continuamente los lípidos de membrana. El proceso tiene lugar en los lisosomas. Algunas enfermedades humanas heredadas son consecuencia de una acumulación de lípidos de membrana, por déficit de enzimas lisosomales: o Enfermedad de Nieman-Pick: Déficit de esfingomielinasa (rompe la esfingomielina). o Enfermedad de Tay-Sachs: Déficit de hexosaminidasa A (degrada el GM2, se acumula en el tejido nervioso habiendo retraso mental).

Fosfolipasas Especificidad de las fosfolipasas.  De enlace.  De glicerofosfolípido.

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La fosfolipasa C actúa sólo sobre el fosfatidil inositol 4,5-bifosfato. Corta el enlace entre el Pi y el C3, muy eficiente en los inositoles. Las fosfolipasas son hidrolasas que rompen enlaces de distinto tipo. Cuando se ha eliminado uno de los ácidos grasos por una fosfolipasa de tipo A. El otro ácido graso es eliminado por una lisofosfolipasa. La fosfolipasa D hidroliza entre el Pi y el alcohol.

Los lípidos de membrana actúan como señales Cuando el fosfatidil inositol 4,5 bifosfato se degrada por una fosfolipasa C, se genera un inositol con 3P y un diacilglicerol, que tienen funciones especiales. Esta fosfolipasa C se regula por señales extracelulares: La fosfolipasa está en la membrana plasmática estando activa o inactiva. Cuando se unen a los receptores los activadores se desprende la subunidad  de una proteína G, que se une a la fosfolipasa C haciéndola activa. Algunos activadores son:  Acetilcolina: En el páncreas produce la secreción de amilasa, o en el músculo liso su contracción.  La vasopresina: En el hígado activa la gluconeogénesis.  Los espermatozoides en los óvulos favorecen la fertilización.

Prostaglandinas Tienen 20 C con un ciclo y dobles enlaces, hay distintos tipos según los sustituyentes y dobles enlaces.

Icosanoides   

Moléculas semejantes a hormonas de 20C. Actúan muy localmente (células muy próximas) y su vida es muy corta. Derivan del ácido araquidónico (20C y 4 dobles enlaces). Tipos: o Prostaglandinas: Tienen un anillo de ciclopentano. o Tromboxanos: Tienen un grupo éter cíclico. o Leucotrienos: Derivados acíclicos, tienen una síntesis algo distinta a los otros 2.

NSAIDs: Antiinflamatorios no esteroideos.  Aspirina (ác. acetilsalicílico) produce la acetilación e inhibición irreversible de las COX.  A diferencia de la aspirina que inhibe la COX y COX 2 el ibuprofeno u otros inhibidores inhiben solo a la COX 2, que se induce solo cuando hay inflamación.  La COX tiene como función sintetizar prostaglandinas.

Biosíntesis de los Icosanoides La fosfolipasa A2 se activa con factores extracelulares (trombina, adrenalina, melitina…). Esta actúa sobre lípidos de membrana (linoleico), tiene 18 C y 2 dobles enlaces. Se insatura dos veces liberando ácido araquidónico. El ácido araquidónico se transforma en PGH2, implica la adición de O2 mediante la PGH sintasa. Tiene 2 actividades enzimáticas diferentes: Actividad ciclooxigenasa y actividad peroxidasa. 1. Es constitutiva (COX1). Su actividad está controlada por procesos fisiológicos. 2. Es inducible (COX2). El gen de ésta depende de señales importantes en la respuesta inflamatoria. La primera reacción es catalizada por la actividad ciclooxigenasa que introduce 4 O (2O2) de forma secuencial, se forma PGG2. Este compuesto al ser muy inestable, rápidamente se transforma por la actividad peroxidasa a PGH2, rompe el grupo peróxido formándose H2O y un grupo OH, al final quedan 3 O. La PGH2 es el intermediario que da lugar a todas las prostaglandinas y tromboxanos. En la síntesis de tromboxanos se necesita de la tromboxano sintasa presente en plaquetas convierte la PGH2 en tromboxano A2, del que derivan otros tromboxanos. La síntesis de leucotrienos sigue un camino distinto, empieza con la acción de varias lipoxigenasas que catalizan la incorporación de O2 al araquidonato. Los diferentes leucotrienos difieren en la posición del peroxido que es introducido por estas lipoxigenasasas.

Acciones biológicas de los Icosanoides  

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Son hormonas paracrinas: Sustancias que actúan sólo en células próximas al punto de origen, incluso hay autocrinas. Las prostaglandinas regulan la síntesis de AMPc y son mediadores de la inflamación, elevan la temperatura corporal. También regulan la cantidad de HCl y la liberación de mucus en la membrana gástrica. Los tromboxanos son producidos por las plaquetas (trombocitos) y promueven la formación de coágulos y la reducción del flujo sanguíneo. Para evitar trombos se dan aspirinas en pequeñas dosis.

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Los leucotrienos se encontraron por primera vez en los leucocitos. Tienen tres dobles enlaces conjugados. Producen contracción del músculo liso bronquial, tiene receptores. Participan en crisis asmáticas y en el shock anafiláctico. Hipersensibilidad a la picadura de abeja, a la penicilina y a otros agentes....