Tema 25. Enfermedades ampollosas II. Dermatosis Ig A lineal, D Herpetiforme, Epidermolisis ampollosa. EEM PDF

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ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES (II). ERITEMA POLIMORFO

Dra. M. González de Arriba Profesora Asociada. Servicio de Dermatología

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CLASIFICACIÓN •

Intraepidérmicas Pénfigos

•

Subepidérmicas Penfigoides Ampolloso Cicatricial Medicamentoso Herpes gestationis

Dermatosis IgA lineal Dermatitis herpetiforme Epidermolisis Ampollosa Adquirida

Siguiendo el esquema, continuaremos con enfermedades ampollosas autoinmunes que cursan con formación de ampollas subepidérmicas, como la dermatosis Ig A lineal, la dermatitis herpetiforme y la epidermolisis ampollosa adquirida.

MGdA1

DERMATOSIS AMPOLLOSA Ig A LINEAL

Como su nombre indica, se trata de una enfermedad ampollosa autoinmune provocada por el depósito lineal de IgA en la membrana basal, dando lugar a un despegamiento dermo-epidérmico a este nivel y, por tanto, formación de ampollas subepidérmicas.

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Diapositiva 3 MGdA1

Marta González de Arriba; 13/09/2020

DIAGNÓSTICO • Histología: – Ampolla subepidérmica – Infiltrado neutrofílico • IFD: Depósito de Ig A lineal en la unión D-E

El depósito de Ig A va a condicionar, como en otras enfermedades mediadas por IgA, la quimiotaxis de neutrófilos, que van a condicionar la clínica (prurito) y la respuesta al tratamiento (sulfona)

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BPAG 1

BPAG 2

Penfigoide ampolloso y Herpes Gestationis

Dermatosis Ig A lineal: lámina lúcida

Penfigoide Cicatricial

• IFI: en formas infantiles se detectan títulos bajos de IgA que reconoce la proteína LAD-1 del colágeno XVII, en la sublámina densa

Hay dos tipos de de dermatosis Ig A lineal según el deposito de la Ig A por IFD: la mayoría es a nivel de la lámina lúcida, y en algunos casos en la sublamina densa. Se trata de epítopos mas distales que en el penfogoide ampolloso, a nivel del antígeno menor del penfigoide (BP180), en la lámina lúcida.

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HE: ampolla subepidérmica con neutrófilos IFD: depósito lineal de Ig A en la membrana basal

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FORMAS CLÍNICAS • Forma infantil – Enfermedad ampollosa crónica de la infancia – Lesiones características

• Forma del adulto – Ampollas polimorfas • Simular penfigoide o dermatitis herpetiforme

– Medicamentosa

Existen dos formas clínicas: 1.- Infantil: también conocida como enfermedad ampollosa crónica de la infancia, que cursa con lesiones cutáneas características. 2.- Del Adulto: más polimorfas. Recuerdan clínica e histológicamente a un penfigoide ampolloso o a una dermatitis herpetiforme. En el adulto, la mayoría de los casos son inducidos por medicamentos. .

ENFERMEDAD AMPOLLOSA CRÓNICA DE LA INFANCIA • Poco frecuente. Niños < 5 años • Pápulas urticariales, vesículas y ampollas tensas – Signo del collar de perlas o en rosetón – Nuevas lesiones en círculos concéntricos – Región peribucal, perineal y extremidades inferiores

• Mucosa: oral • Frecuentes las remisiones espontáneas – Autoinvolución en 2 – 4 años.

La dermatosis ampollosa IgA lineal de la infancia, también conocida como enfermedad ampollosa crónica de la infancia, es una enfermedad infrecuente con lesiones cutáneas muy características. Estas consisten en pápulas urticariales, vesículas y ampollas a tensión, que suelen localizarse en la región perioral, área genital y extremidades inferiores. Dichas lesiones pueden ser circulares u ovales mostrando algunas de ellas un patrón típico en «collar de perlas» en la periferia de las lesiones. Es frecuente la aparición de lesiones nuevas alrededor de otras en fase de curación, dando una imagen de círculos concéntricos.

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DERMATOSIS IgA LINEAL ADULTO • > 40-60 años • Simular D. Herpetiforme o P. Ampolloso – Distribución herpetiforme o anular o asimétrica – Mucosa: más grave y frecuente, simular P. cicatricial

• Asociaciones: – Fármacos – Enfermedades Malignas: LB, LLC, ca. Renal – Infecciones

• Remisiones espontáneas en 30-60% casos

Las manifestaciones clínicas en la LABD en el adulto son variables y los pacientes pueden presentar hallazgos sugestivos de Dermatitis Herpetiforme, así como ampollas subepidérmicas indistinguibles del Penfigoide Ampolloso. Sin embargo, las lesiones vesiculoampollosas aparecen a menudo en disposición herpetiforme sobre piel eritematosa o de apariencia normal. Algunos pacientes presentan placas anulares en expansión, mientras que otros tienen lesiones dispersas y asimétricas. En adultos, es frecuentemente inducida por medicamentos: parece existir cierta predisposición genética asociada a determinados haplotipos de HLA, siendo necesario un desencadenante como infecciones o fármacos, que actúan como estímulo antigénico. Pronóstico variable: Puede haber enfermedad duradera o remisiones espontáneas.

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NO APRENDER, solo vancomicina Existen múltiples casos de dermatosis Ig A lineal inducida por fármacos, siendo la vancomicina el inductor más común. Es posible que estos medicamentos puedan estimular el sistema inmunológico para producir un anticuerpo de tipo IgA en un individuo genéticamente predispuesto. La dermatosis IgA lineal inducida por fármacos suele remitir en un plazo de 2 a 6 semanas después de suspender el fármaco, aunque algunos casos han persistido durante meses.

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Afectación mucosa mas frecuente y grave que en el penfigoide ampolloso, similar al penfigoide cicatricial

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En ocasiones, lesiones más características, concéntricas, o con ampollas periféricas simulando un rosetón

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TRATAMIENTO (I) • Buena respuesta a sulfona +/- corticoides tópicos u orales • Alteranativa: Sulfapiridinas • Otros: – Doxiciclina (> 9 años) – Eritromicina

• Raro: – Azatioprina, micofenolato, Igs

El tratamiento está centrado por la presencia de neutrófilos, por lo que resulta de elección la sulfona, que inhibe la quimiotaxis de neutrófilos, asociada o no a corticodes tópicos u orales. Como alternativa, se usarán otros inhibidores de la quimiotaxis de neutrófilos como sulfapiridinas, doxiciclina o eritromicina, siendo raro recurrir a otros inmunosupresores como azatioprina.

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TRATAMIENTO (II) • Curas locales: – Acelerar cicatrización – Evitar sobreinfeccion

• Corticoides tópicos • Antisépticos y/o antibióticos

Asimismo, como en el resto de enfermedades ampollosas, se deben realizar curas locales destinadas a acelerar la cicatrización y evitar sobreinfección, precisando para ello el uso de corticoides tópicos asociados o no a antisépticos o antibióticos tópicos

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DERMATITIS HERPETIFORME Enfermedad de Duhring-Brocq

Se trata de una enfermedad ampollosa autoinmune subepidérmica, de carácter crónico y recurrente, que afecta a adultos jóvenes entre la 2ºy 4º de la vida y frecuentemente asociada a otras enfermedades autoinmunes, especialmente hipersensibilidad al gluten, como veremos a continuación.

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ASOCIACIONES • Enteropatía por hipersensibilidad al gluten • HLA B8, DR3, DQ2 • Manifestaciones digestivas 20% •

Esteatorrea, anemia

• Otras enfermedades autoinmunes • • • •

Hipotiroidismo (Hashimoto) Diabetes Anemia perniciosa Glomerulonefritis membranosa

Los pacientes con D. herpetiforme tienen una anomalía digestiva asociada secundaria a hipersensibilidad al gluten. De hecho, muestran una predisposición genética asociada a determinados haplotipos HLA, que son idénticos a los de la enfermedad celíaca. Sin embargo, aunque la lesiones microscópicas son similares en el intestino, la mayoría de los pacientes no asocia clínica digestiva. La DH puede asociares además a otros trastornos autoinmunes, como alteraciones tiroideas, DM, anemia perniciosa y glomerulonefritis membranosa.

ETIOPATOGENIA

A. El trigo, la cebada o el centeno de la dieta son procesados por enzimas digestivas en péptidos de gliadina, que se transportan intactos a través del epitelio de la mucosa. Dentro de la lámina propia, la transglutaminasa tisular (TG2): (1) desamida los residuos de glutamina contenidos en los péptidos de gliadina a ácido glutámico; y (2) se une covalentemente con péptidos de gliadina a través de enlaces isopeptidilo (formados entre gliadina y Residuos de lisina TG2). B. Las células T CD4 + en la lámina propia reconocen los péptidos de gliadina desamidados presentados por moléculas HLA-DQ2 o - B8 de las células presentadoras de antígeno, lo que resulta en la producción de citocinas Th1 y metaloproteinasas de matriz que causan daño a las células epiteliales de la mucosa y remodelación tisular. Adicionalmente, mediado por una respuesta Th2, estimulan a las células B específicas para producir IgA anti-TG2. C. Con el tiempo, tanto IgA anti-TG2 como IgA anti-TG3 circulan en el sangre. Esta última se forma como resultado de la propagación del epítopo de Ig A- anti TG2.

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D. Cuando los anticuerpos IgA anti-TG3 llegan a la dermis, forman complejos con antígenos TG3 que han sido producidos por los queratinocitos (TG3 epidérmica) y que luego se han difundido en la dermis. Es decir, los complejos inmunes IgA / TG3 se forman localmente dentro de la dermis papilar. Esto conduce a la quimiotaxis de neutrófilos (con formación de abscesos neutrofílicos), escisión proteolítica de la lámina lúcida y formación de ampollas subepidérmicas.

Las alteraciones microscópicas en el intestino son similares a la celiaca, pero la mayoría no tiene clínica intestinal.

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DIAGNÓSTICO • Histología: • Ampolla subepidérmica (lámina lúcida) • Microabscesos de neutrófilos en papilas dérmicas

• I.F.D : • Depósitos de Ig A granular en papilas dérmicas

• I.F.I/ELISA: • Ac Ig A Anti-Transglutaminasa tisular • Se correlacionan con la actividad

Ampolla se forma dentro de la lamina lúcida. No se demuestran Ac anti membrana basal, pero sí antirretculina y antiedomisales (frente a la transglutaminasa tisular, que actúa como antígeno)

HE: Microabscesos en las papilas dérmicas con eosinófilos y neutrófilos, con vesiculación subepidérmica. IFD: depósito granular de Ig A.

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS • • • •

Crónica y recurrente. 2ª - 4ª décadas de la vida Prurito y escozor intensos: rascado Lesiones polimorfas: – Pápulas costrosas y vesículas pequeñas – Placas eritematoedematosas anulares con vesículas con distribución herpetiforme – Agrupadas de forma simétrica – Superficies extensión: codos, rodillas y nalgas

• Rara la afectación mucosa.

También en hombros y cc La piel sana de las nalgas es la más rentable para la realización de IFD

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Papulas eritematosas de superficie costrosa o excoriada, agrupadas en codos, rodillas y nalgas. A veces tambien cuero cabelludo y hombros.

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En ocasiones placas anulares con vesículas de distribución herpetiforme

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A veces tambien hombro y cuero cabelludo

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TRATAMIENTO •

Dieta estricta sin gluten: 2 meses mínimo.

•

Sulfona 100-150 mg/día Excelente respuesta cutánea y digestiva Control de hemólisis y metahemoglobinemia Déficit de glucosa-6P-DHG

• Alternativa: sulfapiridinas • 1/3 de remisiones espontáneas

En muchas ocasiones una dieta estricta deja al paciente libre de lesiones.1/3 DE LOS PACIENTES TIENEN REMISIÓN ESPONTÁNEA Como en todas las enfermedades ampollosas neutrofílicas ( todas ellas mediadas por IgA), la sulfona es el tratamiento de elección La respuesta en este caso es excelente. Tal es así, que las falta de respuesta a sulfona debe hacer dudar del diagnóstico. La dieta permite retirar la sulfona en un plazo de 5-12 meses. Controles hematológicos (riesgo de hemólisis y metahemoglobinemia en pacientes con déficit de glucosa-6P-DHG) Como alternativa, pueden utilizarse sulfapiridinas Hasta 1/3 de los paciente tienen remisiones espontáneas

EPIDERMOLISIS AMPOLLOSA ADQUIRIDA

Se trata una enfermedad ampollosa autoinmune subepidérmica, que afecta frecuentemente a adultos > 50 años, con dos formas clínicas características: clásica e inflamatoria.

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DIAGNÓSTICO • Histología: • Ampolla subepidérmica •

Clásica: sin infiltrado inflamatorio

•

Inflamatoria: neutrófilos y eosinófilos

• IFD • Ig G lineal en la membrana basal, contra las fibrillas de anclaje (colágeno VII)

Para el diagnóstico, como en todas las enfermedades ampollosas autoinmunes, es necesario un estudio histológico y la realización de IFD. H-E: Ampolla subepidérmica, con o sin infiltrado inflamatorio, según la forma clínica IFD: IgG lineal en la unión dermo-epidérmica. Ac frente colágeno de tipo VII. Puede haber otras Ig A, M

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H-E: ampolla subepidérmica IFD: es necesario realizarla también sobre piel separada con ClNa 1 molar, que separa la membrana basal a nivel de la lámina lúcida, quedando el depósito de Igs en el suelo de la ampolla ( mientras que en el penfigoide ampolloso y la dermatosis Ig A lineal esátria en el “techo”)

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Ausencia de antecedentes familiares • Fragilidad cutánea – Zonas proclives a traumatismos (manos, pies, codos) – Cicatrices, milio, hiperpigmentación, retracción

• Formas clínicas: – Clásica: ampollas sin eritema – Inflamatoria: sobre base de eritema

• Mucosas: ampollas, erosiones y cicatrices

Normalmente adultos, aunque hay casos pediátricos En ausencia de A.F. de trastorno ampollar. Existen dos formas clínicas principales, aunque puede haber formas intermedias Se caracteriza por una fragilidad cutánea en zonas proclives a traumatismos, que dejan cicatrices, dada la profundidad del despegamiento, con formación frecuente de quistes de milio, hiperpigmentación y retarcción. En las formas clásicas, las ampollas aparecen sin eritema, mientras que las formas inflamatorias recuerdan un penfigoide ampolloso o cicatricial

La mayoria son adultos, pero hay casos pediátricos Investigar ausencia de antecedentes familiares de trastorno ampolloso Se aprecian cicatrices de piel atrófica hiperpigmemtada, con quistes de milio, en nudillos, articulaciones IF y rodillas ( zonas proclives a roces)

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Pueden verse tambu¡ien ampollas y erosiones cutáneas o mucosas

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TRATAMIENTO • Escaso nivel de evidencia – Mala respuesta a corticoides – Sulfona o colchicina • En formas inflamatorias con neutrófilos y eosinófilos

• Cuidados locales de las heridas • Evitar las sobreinfecciones. • Evitar traumatismos y fricción

ESCASA RESPUESTA A CORTICOIDES . ALGUNOS MEJORAN CON SULFONA Y COLCHICINA

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Cuadro resumen: IMPORATANTE

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PÉNFIGO VULGAR

PENFIGOIDE AMPOLLOSO

D. HERPETIFORME

Edad media

Anciano

Joven

Ampolla intraepidérmica

Ampolla subepidérmica Eosinófilos

Ampolla subepidérmica Neutrófilos papilas

Ac. anti- sustancia intercelular

Ac. anti-membrana basal

Ac. antitransglutaminasa tisular

Imagen en panal de abeja

Depósitos lineales IgG en membrana basal

Depósitos granulares IgA en papilas

Nikolsky positivo

Negativo

Negativo

Erosiones/ ampollas sobre piel sana

Ampollas tensas sobre placas habonosas

Polimorfa: pápulas costrosas/urticarianas

Escaso prurito/ Dolor

Prurito intenso

Prurito intenso

Hemicuerpo superior (c. cabelludo, flexuras/roce)

Hemicuerpo inferior

Nalgas, codos, rodillas

Afectación de mucosas

Rara

Rara

CE sistémicos +/Azatioprina y otros

CE tópicos /sistémicos

Dieta sin gluten Sulfona

Cuadro Resumen: IMPORTANTE El título de anticuerpos se correlaciona con la actividad de la enfermedad Nota*: en caso de un penfigoide ampolloso, con IFD lineal en membrana basal, que responda mal a dosis altas de corticoides, plantear el diagnóstico diferencial, forma inflamatoria de dermatosis ampollosa adquirida. Confirmar mediante IFD en piel separada y tratar con sulfona.

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ERITEMA POLIMORFO (Eritema exudativo multiforme)

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CONCEPTO • Síndrome muco-cutáneo agudo autolimitado, leve y recurrente. – Aparición abrupta de lesiones “en diana” – Acrofacial – Minor y mayor

• Adultos jóvenes • Antecedentes de infección • Sin riesgo de progresión a NET

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PATOGENIA • Cuadro reactivo inmune secundario a una infección, en individuos genéticamente predispuestos – VHS – Micoplasma Pneumoniae (formas pediátricas)

• Ocasionalmente relacionado con fármacos – Formas mayores

• Desencadenantes físicos: – Frío, traumatismos, sol…

El conocimiento actual sugiere que la EM es en la mayoría de los pacientes, una manifestación mucocutánea de una reacción inmune dirigida a la piel,que ocurre en el contexto de una infección en ciertos individuos genéticamente "predispuestos". En raras ocasiones, la EM se ha relacionado con fármacos o enfermedad sistémica, lo que debe hacer replanera el diagnóstico hacia SJS, exantema fijo medicamentoso ampollos u otros. Hasta la fecha, no existe una predisposición genética claramente definida para el desarrollo de EM. Varios estudios pequeños de asociación de antígenos HLA han encontrado diferentes asociaciones: HLA-DQw3 (específicamente la división DQB1 * 301), DRw53 y Aw3312,13. Estas asociaciones de HLA difieren de las informadas para SJS y TEN

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Pródromos escaso. • Inicio brusco (24-72 h). • Cada episodio dura 2 semanas y cura sin secuelas. • Buen estado general

Pródromos, si los hay, es leve, tipo catarro de vías respiratorias altas. inicio brusco 2472 horas.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Afectación de extremidades y cara • Zonas acras, dorso de manos, antebrazos • Palmas, cuello, tronco. • Simétricas.

• Escasa o nula afectación mucosas. • Erosiones orales (mucosa bucal, labios, lengua)

• Escasa repercusión sistémica o analítica

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LESIOONES CUTÁNEAS • Lesiones típicas: – En diana, iris o en ojo de buey – Tres zonas diferenciadas – Límites netos

• Lesiones atípicas papulosas: – Dos zonas – Bordes peor definidos

La actividad inflamatoria tiene periodos de remisión – actividad lo que da lugar a los anillos concéntricos-DIANA

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MGdA2

FORMAS CLÍNICAS EEM Minor

EEM Mayor

Stevens- Johnson

Dianas típicas +/- atípicas papulosas

Dianas típicas +/- atípicas papulosas

Máculas pardoeritematosas Dianas atípicas maculosas Ampollas (...