TEMA 4. GLUCOGENOSIS PDF

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Apuntes de Bioquímica Aplicada y clínica completos. Profesor: Manuel R. Benito de las Heras...

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TE TEMA MA 44.. GL GLUC UC UCOG OG OGE ENO NOSIS SIS La reserva fundamental glucídica en las células animales es el glucógeno. Una alteración del contenido en glucógeno suelen ser por exceso de glucógeno (glucogenosis) que provoca una ramificación de su estructura. La glucogenosis fundamentalmente afecta al hígado (glucogenosis hepática) pero también puede afectar al músculo (glucogenosis muscular). El enzima que dirige la síntesis de glucógeno bajo la orden de la insulina es la glucógeno sintasa.

El metabolismo del glucógeno es un ejemplo de regulación de la normoglucemia. El glucógeno, en su degradación, produce glucosa-1P que pasa a glucosa-6P y entra en la vía general que se acopla al ciclo tricarboxílico o bien, se desacopla de este ciclo y produce lactacidemia, típico de las células tumorales. Si la estructura del glucógeno se altera, y adquiere otras ramificaciones, puede hacer mucho daño hepático. Por tanto, el daño hepático depende de la estructura del glucógeno y su acumulación. Esto tiene consecuencias en la regulación de la glucemia. El glucógeno, como reserva energética es muy pobre aunque en el recién nacido es muy importante porque no hay posibilidad de movilizar grasa. Desde el punto de vista de síntesis, las enzimas que tienen importancia patológica son: - Fosfoglucomutasa transforma G1P en G6P. - UDP-glu-pirofosforilasa: utiliza la UDP glucosa y el glucógeno n para producir UDP más glucógeno n+1. Crecimiento de la cadena de glucógeno. 54

- Pirofosfatasa. - Glucógeno sintasa: regula la glucogenosíntesis. - Nucleósido difosfokinasa.

La glucógeno sintasa regula la glucogenosíntesis y la glucógeno fosforilasa regula la degradación de glucógeno. En presencia de insulina, la glucogeno sintasa está activa y la glucógeno fosforilasa está inactiva, mientras que en presencia de glucagón la glucógeno fosforilasa está activa mientras que la glucógeno sintasa está inactiva. La glucogenosis tiene que ver sobre todo con exceso de glucógeno, aunque ocasionalmente puede estar relacionado con el déficit de glucógeno. La glucoquinasa aparece en el hígado durante la lactancia. Síntesis de glucógeno: El resultado de la síntesis de glucógeno es que el consumo de glucosa-6P va incorporando unidades de glucosa al glucógeno que todavía está no ramificado, pero éste en el hígado se va a ramificar mediante la amilo(1,4-1,6)glucosidil transferasa que transforma un oligómero lineal en un oligómero ramificado. Degradación de glucógeno: El glucógeno tiende a degradarse rápidamente en cuestión de horas, y durante la fase absortiva la glucosa exógena cae rápidamente y el glucógeno tiene que ser metabolizado. En la fase post-absortiva se sintetiza glucógeno y en la fase de ayuno temprano se produce la degradación de glucógeno, que se agota en 24h por lo que posteriormente la única fuente de glucosa será la gluconeogénesis (esta responde al agotamiento de glucógeno hepático), que pone en marcha en el hígado procesos destinados a la obtención de glucosa a partir de precursores no glucídicos. Todo este proceso es un proceso de estrés provocado por el ayuno; el músculo no tiene nada que ver. Al no tener glucagón el músculo esquelético no puede responder al ayuno entra el juego el glucógeno hepático pero no el muscular. El acúmulo de glucógeno hepático es patológico pero el acúmulo de glucógeno muscular también lo es. El glucógeno es el intermediario en el proceso de la fase absortiva y el proceso gluconeogénico.

REGU REGULACIÓ LACIÓ LACIÓN NH HORM ORM ORMONAL ONAL DEL ME METAB TAB TABOLI OLI OLISM SM SMO OD DEL EL GLU GLUCÓ CÓ CÓGEN GEN GENO O En el miocito, el receptor de la adrenalina producida por la célula adrenal se une a los receptores βadrenérgicos β-1 y β-2. En el miocito predomina el receptor β-adrenérgico, se genera AMPc y se desencadena el proceso glucogenolítico muscular. En el músculo no hay receptores de glucagón. En el hígado, hay receptores de glucagón AMPc dependientes, por lo que se genera AMPc que se acopla a la PKA, desencadena una cascada y se produce glucógeno fosfato que se incorpora a la glucólisis en la contracción muscular en el músculo y en el control de la glucemia en el caso del hígado.

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La insulina favorece la glucogenosíntesis y a la glucógeno sintasa la mantiene fosforilada y activa mientras que el glucagón inhibe la glucogenosíntesis defosforilando a la glucógeno sintasa.

CLA CLASIFICAC SIFICAC SIFICACIÓN IÓN DE LAS GLU GLUCOGEN COGEN COGENOSIS OSIS Tipo

0 GSD0

R = raras

Defecto enzimático

Órgano afectado

Glucógeno en los órganos afectados

Características clínicas

Glucógeno sintasa hepática o GS2

Hígado

Baja cantidad (no bien conocida)

Hipoglucemia, cetosis, muerte temprana

X = más frecuente

R

Agrandamiento

Hígado y riñón

Incremento en cantidad. Estructura normal.

Fallo cardiorespiratorio que produce la muerte antes de los 2 años

I Enfermedad de Von Gierke

G6Pasa o sistema de transporte

masivo del hígado. Fallo en el crecimiento. Severa hipoglucemia. Cetosis, hiperuricemia, hiperlipemia.

X

II Enfermedad de Pompe

α-(1,4) glucosidasa (lisosomal)

Todos los órganos

Incremento masivo en cantidad, estructura normal

III Enfermedad de Cori

Amilo 1,6glucosidasa (enzima desramificante)

Músculo e hígado

Incremento en cantidad, ramas externas cortas

Como tipo I pero curso temporal más moderado

X

Hígado y bazo

Cantidad normal, ramas más externas muy largas

Cirrosis hepática progresiva. Muerte por daño hepático normalmente antes de los 2 años

R

Moderado incremento. Estructural

Capacidad limitada para realizar ejercicios estenuantes debido a calambres musculares

IV Enfermedad de Andersen

V Enfermedad de McArdle

Enzima ramificante (α-1,4 – α-1,6)

Glucógeno fosforilasa muscular

Músculo

normal

R

dolorosos VI Enfermedad de Hers

Glucógeno fosforilasa hepática

VII Enfermedad de Tarui

Fosfofructoquinasa (PFK1)

Hígado

Incremento de cantidad

Como tipo I, pero síntomas más moderados

Músculo

Incremento de cantidad

Como tipo V

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VIII (VIa o IX) ligada a cromosoma X

Glucógeno fosforilasa quinasa

Hígado, GB, músculo,

Incremento de cantidad, estructura normal

Agrandamiento moderado del hígado e hipoglucemia moderada

X

Gluc Glucogenos ogenos ogenosis is tip tipo o0 No está asociada a la acumulación de glucógeno. Es una pseudoglucogenosis que afecta al hígado. Consiste en un déficit de la glucógeno sintasa hepática que conlleva una baja cantidad de glucógeno en los tejidos. Características clínicas: hipoglucemia, cetosis y muerte temprana.

Gluc Glucogenos ogenos ogenosis is tip tipo o I o en enfermed fermed fermedad ad de Von Gie Gierke rke Es la más frecuente de las glucogenosis, dentro de su rareza. Se debe a un déficit de G6Pasa (sin ella, la glucosa procedente del glucógeno no se libera y la glucogenolisis no se acopla a la gluconeogénesis) o del sistema de transporte, que afecta sobre todo al hígado pero también al riñón. Va a haber un incremento de la cantidad de glucógeno en estos tejidos, siendo su estructura normal. Esta acumulación de glucógeno produce un aumento del tamaño del hígado de forma considerable pero no produce cirrosis (hepatomegalia no cirrótica), y además se va a producir un fallo en el crecimiento, severa hipoglucemia, cetosis hiperuricemia e hiperlipemia. Etiopatogenia: Al haber un déficit de la G6Pasa la glucosa procedente del glucógeno no se libera, y por esta razón el glucógeno se va a ir acumulando de forma significativa. Esto provoca un aumento del consumo de ATP y en consecuencia aumenta el ADP. Esto va a producir hiperuricemia por aumento de ácido úrico, también va a aumentar el lactato (acidemia láctica) y la alanina (hiperalalinemia). Diagnóstico diferencial: acidemia láctica asociada a hipoglucemia. Test de sobrecarga de galactosa: la glucosa se mantiene plana y el lactato aumenta enormemente hiperlactacidemia.

Gluc Glucogenos ogenos ogenosis is tip tipo o II o en enferm ferm fermedad edad d de e Po Pompe mpe Es universal, afecta a todos los tejidos. Afecta a una enzima lisosomal (no citoplasmática) que es la α-1,4-glucosidasa lisosomal. Afecta a todos los órganos y se va a producir un aumento del glucógeno masivo en cantidad, pero este va a tener una estructura normal. Estos pacientes van a presentar un fallo cardiorrespiratorio que produce su muerte antes de 2 años debido a la acumulación de glucógeno en tejidos como el corazón. La acumulación de glucógeno debido a un fallo lisosomal también tiene que ver con los mecanismos autofágicos y el fallo cardiorrespiratorio se puede deber a que se pierden células. Realizamos el test de glucagón para diferenciar las distintas glucogenosis hepáticas. El comportamiento normal sería que al dar glucagón aumentara la glucosa en sangre y el lactato sería normal. Un supuesto paciente con glucogenosis muscular V o VII se comportaría de manera igual al

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control. Mientras que los que tienen glucogenosis hepática, sí se pueden diferenciar, en la tipo I se produce un aumento de lactato y descartamos las demás ya que en estas no aumenta el lactato. La glucogenosis es uno de los ejemplos que se utilizan para el diagnóstico precoz, que significa que a través del líquido amniótico centrifugado, en torno a las 14 semanas, pueden separarse células y ser cultivadas. En estas células fibroblásticas se pueden revelar de forma precoz el síndrome de Down, algunas enzimopatías, todas las cromosomopatías (macroscópicas). Se puede hacer selección de óvulos y de cigotos y esto permite anticipar la existencia de mutaciones e impedir que se transmita a la descendencia.

Gluc Glucogenos ogenos ogenosis is tip tipo o III o enf enferm erm ermedad edad d de e Colin Afecta a la enzima desramificante llamada amilo-1,6-glucosidasa. Afecta al músculo y sobre todo al hígado. El glucógeno aumenta en cantidad pero en este caso va a afectar a la estructura del glucógeno: ramas externas cortas. Las características clínicas son similares a la tipo I pero cursa con síntomas más moderados.

Gluc Glucogenos ogenos ogenosis is tip tipo o IV o eenfe nfe nferm rm rmed ed edad ad d de eA Ande nde ndersen rsen Se debe a un fallo de la enzima ramificante del glucógeno que afecta sobre todo al hígado y también al bazo. El glucógeno se encuentra en cantidad normal pero las ramas más externas son muy largas. Características clínicas: cirrosis hepática progresiva, muerte por daño hepático, normalmente antes de 2 años.

Gluc Glucogenos ogenos ogenosis is tip tipo o V o en enferme ferme fermedad dad de Mc McArdie Ardie Se debe a un fallo en la glucógeno fosforilasa muscular que afecta al músculo. El glucógeno aumenta moderadamente y su estructura es normal. Afecta al ejercicio: capacidad limitada para realzar ejercicios estenuantes debido a calambres musculares dolorosos.

Gluc Glucogenos ogenos ogenosis is tip tipo o VI o eenfe nfe nferm rm rmed ed edad ad d de eH Hers ers Se debe a un fallo en la glucógeno fosforilasa hepática. El glucógeno aumenta en cantidad. Características clínicas: como tipo I pero síntomas más moderados.

Gluc Glucogenos ogenos ogenosis is tip tipo o VI VIII o en enferm ferm fermed ed edad ad d de e Taru Taruii Es una glucogenosis muscular debida a la deficiencia en la fosfofructoquinasa (PFK-1) muscular que afecta a la acumulación de glucógeno. Se produce hiperuricemia que afecta a los eritrocitos y produce una especie de anemia compensada (eritrocitosis). Esta eritrocitosis no aparece en la tipo V. Siempre va a aparecer hiperuricemia debido al aumento de ADP.

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Gluc Glucogenos ogenos ogenosis is tip tipo o VI VIII II Es la única ligada al sexo (al cromosoma X). Se debe a un déficit de la glucógeno fosforilasa quinasa que afecta al hígado, GB y músculo. El glucógeno aumenta en cantidad y su estructura es normal. Características clínicas: agrandamiento moderado del hígado e hipoglucemia moderada. Todas ellas son autosómicas recesivas, excepto la tipo VIII que está ligada al sexo. Las más comunes son I III y VIII mientras que las más raras son IV y V.

TEST DE GL GLUC UC UCAGÓ AGÓ AGÓN N El glucagón tiene receptores en hígado pero no en músculo, por lo que en el músculo no puede haber respuesta. Sirve para diagnosticar las glucogenosis tipo I, III y VI. En condiciones normales al administrar glucagón la glucosa en sangre va a aumentar, mientras que en estos 3 tipos de glucogenosis la glucosa se mantiene normal (no aumenta) y esto sirve para diagnosticarlo. Por otro lado, el lactato se va a mantener normal en personas normales y sin embargo va a aumentar en el caso de la glucogenosis tipo I. En caso de pacientes con glucogenosis muscular (tipo V) la glucosa en plasma va a aumentar si realizamos el test de glucagón. La hipoglucemia más severa se da en la 1. La hiperlactatemia sólo se produce en la 1, así como la acidosis metabólica. La hiperlipidemia es más severa en la 1. La hiperuricemia es mayor también en la 1, en la 6 no hay. Para diferenciar la 5 de la 7 en la 7 sí que hay hiperuricemia mientras que en la 5 no. Las glucogenosis son una patología en la que es muy importante el diagnóstico precoz. Se puede realizar un diagnóstico del líquido amniótico en la semana 14 del embarazo, estudiando el cariotipo de las células del líquido amniótico.

ENF ENFER ER ERMED MED MEDAD AD ADES ES LLISO ISO ISOSO SO SOMALES MALES Es un grupo de más de 40 enfermedades genéticas raras. Su incidencia combinada es de 1/5000 nacimientos. Están producidas por un déficit en una enzima lisosomal o proteína activadora, y esto va a producir una acumulación de sustancias a degradar en los tejidos y la secreción de fragmentos en la orina. Los síntomas clínicos tienen un amplio espectro dependiendo de la enfermedad y el genotipo particular: - Característico de la mayor parte: disfunción del SNC (desde problemas del comportamiento a retraso mental). - Anomalías del esqueleto. - Aumento del tamaño de visceral (visceromegalias). 59

- Nubosidad de la córnea. - Características dismórficas. Diferencias en función del sexo. Los principales órganos afectados son el sistema retículo endotelial, el SNC, el sistema óseo, el tejido conjuntivo y otros tejidos somáticos. Existe una característica particular y es el grado diverso de déficit enzimático que va a provocar diferentes síndromes clínicos de diferente edad de comienzo y variabilidad en el progreso de los síntomas. Existen 3 tipos de enfermedades: infantil grave, juvenil intermedia y adulta moderada. La heterogeneidad de las enfermedades lisosomales tiene que ver con la microheterogeneidad: cómo a igualdad de defecto enzimático dependiendo de la edad y el sexo del paciente tiene consecuencias diferentes.

MU MUCOPOL COPOL COPOLISAC ISAC ISACAR AR ARIDOS IDOS IDOSIS IS Los mucopolisacáridos son heteropolisacáridos que se acumulan en el tejido óseo, conjuntivo y otros. Los distintos componentes del heteropolisacárido pueden variar de un tejido a otro. Su nombre bioquímico correcto es glucosaminglucuronoglucanos que se unen a proteínas formando proteoglicanos (parte proteica minoritaria). En las glucoproteínas el componente proteico es mayoritario. El sulfato de condroitina lo producen los condrocitos en el cartílago y es un proteoglicano (heteropolisacárido). La unidad de repetición es el ácido glucurónico-N-acetil-D-galactosamina sulfatado.

- La heparina es un mucopolisacárido circulante que se secreta. Es un anticoagulante muy utilizado en Farmacia. Su fórmula cambia en los distintos tejidos. Su unidad de repetición es glucurónico sulfatado y glucosamina disulfatada.

- El ácido hialurónico es otro ejemplo. Se encuentra en el líquido sinovial. Su unidad de repetición es ácido D- glucurónico-N-acetil-D-glucosamina. Estas estructuras cuando se acumulan producen daños. Degr Degradaci adaci adación ón d de e muc mucopolis opolis opolisacár acár acáridos idos o GAG Las mucopolisacaridosis son enfermedades lisosomales que consisten en un déficit enzimático. Los defectos enzimáticos que aparecen en las mucopolisacaridosis se dan en 5 enzimas glucosidasas que afectan al esqueleto glucosídico: - α-iduronidasa. - α-N-acetilglucosaminidasa - β-glucuronidasa. 60

- β-galactosidasa. - Hexosaminidasa.

También se pueden afectar 5 sulfatasas: -

Iduronato 2 sulfatasas. Heparán N sulfatasas. N-acetilglucosamina 6 sulfatasas. N-acetilgalactosamina 4-sulfatasas. Galactosa 6-sulfatasas.

Y en una transferasa no hidrolítica: Ac-CoA N acetiltransferasa. En las mucopolisacaridosis puede estar bloqueado el catabolismo del dermatán sulfato (DS), heparán sulfato (HS) o queratán sulfato (QS), independientemente o en combinación. También del condroitín sulfato. Esto provoca un acúmulo lisosomal de glucosaminoglucanos, lo cual produce una disfunción de la célula, del tejido o del órgano. Puede haber 11 déficits enzimáticos que van a dar lugar a 7 mucopolisacaridosis distintas (todas tienen transmisión autosómica recesiva).

Muc signos cl Mucopolis opolis opolisacarid acarid acaridosis: osis: signos clínicos ínicos más ccomun omun omunes es - Graves alteraciones somáticas y neurológicas. - Hinchamiento del tejido conectivo, piel y cartílago debido al acumulo de GAGs en matriz extracelular (al tener carga negativa atraen mucha agua dando lugar al hinchamiento). - Fibrosis endocardial y miocárdica. La íntima de las arterias puede llegar a oclusión sin lípidos. - Válvulas cardiacas engrosadas y endurecidas. - Infecciones y enfermedades obstructivas respiratorias (apnea del sueño). - Hígado: hepatomegalia. - Alteraciones neurológicas: • Mielopatía por compresión: debida al depósito de GAGs en cerebro y médula espinal unida a distorsión de las vértebras. • Reducción de LCR en membrana aracnoides: hidrocefalia. • Muchas MPSs producen algunas gangliosidosis en las células neurales, lo que quiere decir que los gangliósidos quedan acumulados en membranas apiladas conocidas como “cuerpos de cebra”.

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Asociadas: rasgos faciales y opacificación de la córnea, rigidez articular...

Tipo

Defecto enzimático

MPS en exceso

Gen

Características clínicas Opacificación precoz de la córnea. Disextasis múltiples graves. Retraso mental. Muerte en menos de 10 años. Opacificación de la córnea, rigidez articular, sordera e insuficiencia aórtica. Inteligencia normal e esperanza de vida normal.

MPS-IH Síndrome de Hurler (la más grave)

α-L- iduronidasa

DS HS

4p16 S (la más grave, homocigótica) (1/25000) 20 mutaciones

MPS IS Síndrome de Schase

α-L-iduronidasa

DS HS

4p16 (la más leve)

MPS I H/S Síndrome de Hurler-Schale

α-L-iduronidasa

DS HS

Forma intermedia

MPS II Síndrome de Hunter (formas grave y leve)

Iduronato-2sulfatasa

MPS III Síndrome de Sanfilippo (varias formas AD)

Heparán N sulfatasa (A) N-acetil-α-Dglucosaminidasa (B)

MPS IV Síndrome de Marquio. Tipo A (forma leve, intermedia y grave) Tipo B MPS V

Galactosa 6 sulfatasa (A) β-galactosidasa (B)

DS HS

Xp28 (única ligada a cromosomas X) (1/100000) 16 mutaciones

HS

17q25 (A) 40 mutaciones 17q21 (B) 40 mutaciones 1/25000

QS QS

16q24.3 (50 mutaciones)

Fenotipo intermedio entre IH y IS No op...