TEMA 4. INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR PDF

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Apuntes de Farmacología general de 3º. Profesores: Paloma Bermejo Bescós y Vicente Ramón Sánchez de Rojas...

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TE TEMA MA 44.. INT INTER ER ERA ACCI CCIÓ ÓN FÁ FÁRM RM RMAC AC ACO O-RE -RECE CE CEPT PT PTO OR BIO BIOENS ENS ENSAYO AYO AYOSS Son ensayos que nos permiten cuantificar el efecto farmacológico que se produce tras la unión fármaco-receptor. Siempre se utilizan desde los sistemas más simples aumentando el orden de complejidad. -

Cultivos celulares. Tejidos o cortes tisulares. Animal entero. Seres humanos.

Estos ensayos deben ser cuantificables.

CUA CUANTI NTI NTIFICA FICA FICACIÓ CIÓ CIÓN ND DEL EL EEFEC FEC FECTO TO D DE E LO LOSS AGO AGONIS NIS NISTAS TAS Un fármaco agonista es aquel con capacidad para unirse al receptor y desencadenar los mecanismos de transducción, es decir, tiene eficacia, que es lo mismo que decir que tiene actividad intrínseca. Los antagonistas presentan una eficacia igual a 0. Cuando estudiamos un fármaco agonista, es fundamental cuantificar una serie de parámetros: - Efecto máximo (Emax): probamos diferentes concentraciones de fármaco hasta que llegue un momento en el que por mucho que aumente la concentración el efecto es el mismo porque todos los receptores están ocupados. - Concentración eficaz 50 (CE50): concentración de agonista necesaria para alcanzar un efecto igual a la mitad del efecto máximo (in vitro). - Dosis eficaz 50 (DE50): dosis de agonista necesaria para alcanzar un efecto igual a la mitad del máximo (in vivo).

Curv Curvas as de cconc onc oncentra entra entraci ci ción-re ón-re ón-respu spu spues es esta ta En el eje de abscisas representamos la concentración frente a la respuesta que estamos viendo que la representamos en el de ordenadas. Obtenemos gráficas en forma de hipérbola. La concentración en escala lineal no se suele representar porque el rango de concentraciones que representamos es muy grande. Se suele representar la concentración en escala logarítmica. Para esto utilizamos el papel semilogarítmico, donde una escala es logarítmica y la otra es lineal. En este papel, no existe el 0 sino que en el origen se coloca la concentración más baja. El efecto (eje y) se representa en escala lineal. Al representar un rango de concentraciones en escala semilogarítmica frente a un efecto, obtenemos gráficas sigmoideas, de manera que aumentando la concentración irá apareciendo el efecto

farmacológico hasta llegar al efecto máximo, donde por mucho que aumentemos la concentración de fármaco, la respuesta no va a aumentar.

Los fármacos pueden seguir dos tipos de modelos: - Modelo ocupacional. Los fármacos que siguen este modelo que caracterizan porque la ocupación de un receptor se traduce en respuesta farmacológica. Si superponemos la gráfica de ocupación de receptores y la gráfica de curva dosis-respuesta, en este modelo se superpondrían a la perfección. En las gráficas de unión fármaco-receptor obteníamos KD y en un gráfico dosisrespuesta, al representar el efecto máximo, podemos obtener la CE50. En un modelo ocupacional, KD va a ser igual a CE50. - Modelo operacional. La mayoría de los fármacos siguen este modelo. Se caracteriza porque cuando represento conjuntamente las gráficas de interacción fármacoreceptor y curva dosis-respuesta, no obtengo dos gráficas superpuestas sino que obtengo dos sigmoideas paralelas. La CE50 va a ser menor que el valor de KD. Esto significa que no necesito ocupar todos los receptores de la preparación para conseguir el efecto máximo. Esto nos lleva a definir el concepto de receptores de reserva. Estos receptores no necesitan ser ocupados para conseguir el efecto máximo.

Po Potenci tenci tenciaa y efic eficacia acia Cuando estudiamos la curva dosis-respuesta de fármacos agonistas debemos diferenciar estos conceptos: - Eficacia: relacionada con el efecto máximo. A mayor efecto máximo, mayor eficacia, independientemente de con qué concentración se consiga ese efecto.

- Potencia: efecto farmacológico que se consigue con determinada concentración, por lo que nos referimos a la CE50. Cuanto menor sea CE50, mayor será la potencia. Además de utilizar la CE50, podemos utilizar el PD2 que es –logCE50. PD2 no tiene unidades mientras que CE50 tiene unidades de concentración. A mayor PD2, mayor potencia.

Efica Eficacia cia int intríns ríns rínseca eca o aactivi ctivi ctividad dad intrí intrínseca nseca Los fármacos agonistas presentan eficacia intrínseca. Esta eficacia intrínseca se caracteriza porque tras la unión del fármaco al receptor, se ponen en marcha los mecanismos del receptor y observamos el efecto farmacológico. El efecto farmacológico va a depender de que el fármaco tenga eficacia o actividad intrínseca y de la función del sistema biológico en el que estemos caracterizando el receptor. A la eficacia intrínseca se le da un valor entre 0 y 1 de manera que los fármacos agonistas puros (tras unirse al receptor producen el mismo efecto máximo que el ligando endógeno) tendrán el máximo valor, el valor de 1, mientras que los antagonistas (tienen afinidad pero esta unión no se traduce en efecto farmacológico) tendrán una actividad intrínseca de 0. Los agonistas parciales se unen al receptor, ponen en marcha los mecanismos de transducción pero no se consigue el efecto máximo, por lo que tendrán una eficacia intrínseca entre 0 y 1.

CUA CUANTI NTI NTIFICA FICA FICACIÓ CIÓ CIÓN ND DEL EL EEFEC FEC FECTO TO D DE E LOS ANT ANTAGO AGO AGONISTAS NISTAS

Los fármacos antagonistas tienen afinidad por el receptor, incluso puede que más que el agonista, pero su eficacia intrínseca es 0 ya que su unión al receptor no pone en marcha los mecanismos de transducción. Diferenciamos dos tipos: antagonistas competitivos y no competitivos.

Ant Antagon agon agonist ist istas as co competi mpeti mpetitivo tivo tivoss Son fármacos que se unen al mismo receptor que el agonista o el ligando endógeno, de manera que van a ocupar ese receptor impidiendo que se una el agonista o el ligando endógeno. Cuando un receptor esté ocupado por el antagonista competitivo, no vamos a tener respuesta. Una característica importante es que se unen al mismo receptor y en el mismo lugar, de manera que compiten con el ligando endógeno por su unión al receptor. Se unirá al receptor el que predomine en la concentración. Estos fármacos se estudian en presencia del ligando endógeno o agonista, de manera que las curvas que vamos a construir son curvas en las que vamos a poner tanto el ligando endógeno como el fármaco antagonista. Cuando representamos una curva dosis-respuesta, siempre es del agonista, que puede ser solo o en presencia del antagonista competitivo. Primero se realiza la gráfica del agonista solo, después se realiza una segunda gráfica en presencia de una concentración fija de antagonista competitivo. Normalmente se hacen estos estudios en órgano aislado. Un tejido muy utilizado es el íleon de cobaya, muy rico en receptores muscarínicos. Aislaríamos un fragmento de íleon, lo introduciríamos en una copa bañada en solución nutricia que hace que el tejido permanezca vivo. El tejido lo fijamos por la parte superior a un transductor de fuerza y por la parte inferior va fijado a un soporte. Ese íleon debe tener cierto grado de tensión, es decir, la tensión que tiene dentro del organismo. Lo que vamos a medir es el efecto contracturante de la acetilcolina sobre el tejido. El fragmento, además, debe estar oxigenado. Vamos a añadir la acetilcolina a una determinada concentración. La acetilcolina se unirá a los receptores del fragmento de íleon, se ponen en marcha los mecanismos de transducción y se produce la contracción. Al disminuir de tamaño, manda un cambio al transductor. Una vez probada la concentración, vaciamos la copa y ponemos solución nutricia nueva. Así, probaremos otras concentraciones mayores de acetilcolina hasta conseguir el efecto máximo.

Cuando estudiamos antagonistas, lo primero que añadimos es el antagonista y después la acetilcolina. La acetilcolina se unirá a los receptores que haya libres y su respuesta será menor. Como vamos a utilizar concentraciones crecientes, llegará un momento en el que la acetilcolina desplace al antagonista de su unión y se unirá al receptor. Con concentraciones crecientes de fármaco, conseguimos desplazar al antagonista de su unión, consiguiendo el efecto máximo. Los antagonistas competitivos no modifican el efecto máximo del agonista pero si la CE50, es decir, conseguimos el mismo efecto máximo que el agonista solo pero necesitaremos mucha más concentración. Gráficamente se puede calcular el efecto máximo y extrapolar la CE50. Para cuantificar el efecto de estos antagonistas competitivos utilizamos la ecuación de Schild, donde un parámetro importante en la relación de dosis, es la CE50 del agonista en presencia del antagonista entre la CE50 del agonista solo. La relación de dosis no tiene unidades y tiene que dar un valor superior a 1. El valor de la relación de dosis es el número de veces que tenemos que incrementar la concentración del agonista en presencia del antagonista para conseguir la misma respuesta que el agonista solo. La relación de dosis va a ser igual a la concentración de B, siendo B el antagonista competitivo, partido por KB + 1. KB va a ser el indicativo de potencia de los antagonistas competitivos. A menor KB, más potencia tiene el antagonista. Para hacer una representación gráfica se suelen tomar logaritmos en la ecuación de Schild. Al representar gráficamente el logaritmo de r-1 frente al log[B], el punto de corte con el eje de abscisas es igual al logaritmo de KB. log (r-1) = log [B] - log KB Cuando la relación de dosis vale 2, es decir, tenemos que incrementar dos veces la concentración de agonista, si sustituimos r por 2, vemos la concentración de B igual a la KB. Así, la KB será la concentración de antagonista competitivo para que haya que doblar la concentración del agonista para conseguir un mismo efecto y tiene unidades de concentración. Cuanto menor sea KB más potente es el antagonista competitivo y mayor es el efecto bloqueante. Podemos calcular el pA2 que es –log KB. A menor KB, mayor potencia, pero a mayor pA2, mayor efecto bloqueante.

Ant Antagon agon agonist ist istas as n no o co compe mpe mpetitivos titivos

Se caracterizan porque son fármacos que se unen al mismo receptor que el agonista pero en un lugar diferente al cual se unen los agonistas, de manera que los receptores que queden bloqueados por el antagonista no competitivo, por mucho que aumentemos la concentración del agonista, como no compiten por la unión, el receptor al cual se haya unido el antagonista, no podrá ser desplazado y habrá quedado bloqueado. De esta manera, nunca podremos obtener el efecto máximo del agonista. Estos antagonistas en vez de bloquear el receptor del canal iónico, directamente se unen al canal iónico bloqueándolo y no veremos el efecto farmacológico aunque el agonista se una a su receptor. Cuando representemos la concentración de agonista frente al efecto, veremos que las curvas en las que encontramos concentración de antagonista, nunca alcanzarán el efecto máximo. Pero sí serán de mayor o menor altura en función de la concentración de antagonista no competitivo que utilice. Por el contrario, no modifican la CE50. Simplemente realizando curvas, podemos diferenciar antagonistas competitivos de no competitivos. Para calcular la potencia de estos fármacos, hacemos diferentes curvas en presencia de diferentes concentraciones de antagonista y calculamos la concentración inhibitoria 50 que es la concentración de antagonista no competitivo necesaria para conseguir la mitad del efecto máximo del agonista. Cuanto menor sea la concentración inhibitoria 50, más potente será el antagonista.

Tipo Tiposs de an antag tag tagoni oni onistas stas - Antagonistas irreversibles: pueden ser de tipo competitivo o no competitivo. Cuando se produce la interacción fármaco-receptor, lo hace por enlaces que no son lábiles, de manera que las uniones son de tipo covalente. - Antagonistas mixtos: se comportan como competitivos o no competitivos en función de la concentración. A baja concentración se comportan como competitivos mientras que a elevadas concentraciones se comportan como no competitivos. En función de la concentración van a tener un doble mecanismo de acción o bloqueo. A bajas concentraciones compiten por la unión al receptor con el agonista en el mismo punto. A elevadas concentraciones se unen a una unión diferente a la del agonista. Por ejemplo, la tubucurarina a dosis bajas es competitivo de la acetilcolina, a elevadas concentraciones el receptor nicotínico es un canal iónico activado por ligando, bloquea el canal iónico uniéndose a él y no se produce el desplazamiento aunque aumentemos los niveles de acetilcolina. - Antagonistas funcionales: producen una respuesta contraria a la del agonista pero no suele ser por mecanismos fármacodinámico sino por mecanismos farmacocinéticos, modifican la fármacocinética del fármaco. Por ejemplo, modifican la fármaco cinética de manera que llegue

menor ligando al lugar de acción, no tiene un efecto antagonista per se pero el efecto final que vemos si es el efecto que produce un antagonista.

AGO AGONIST NIST NISTAS AS PAR PARCIA CIA CIALES LES Son fármacos que tienen afinidad por el receptor y tienen capacidad de interaccionar con él pero su actividad intrínseca es inferior a 1. Estos fármacos, aunque ocupen todos los receptores de la preparación, no desencadenan los mecanismos de transducción que produce el ligando endógeno, no se produce el efecto máximo del agonista o ligando endógeno. El agonista parcial es un fármaco con mayor afinidad por el receptor que el agonista puro. A igualdad de concentración, a concentraciones bajas, el efecto farmacológico es mayor con el agonista parcial que con el puro. Porque a concentraciones bajas se necesita menor concentración de agonista parcial que de puro. Para que se produzca el efecto terapéutico deben alcanzarse ciertos niveles plasmáticos. Cuanto menor sea la dosis de un fármaco que utilicemos en terapéutica, menores serán los efectos adversos. Se utilizarán los agonistas parciales cuando necesitemos conseguir efectos farmacológicos rápidos a bajas concentraciones como terapia inicial. Muchas veces se combina una terapia en la que añadimos tanto un agonista puro como uno parcial. Cuando combinamos ambos fármacos, lo que ocurre es que a bajas concentraciones conseguimos un efecto mucho mayor que con el agonista puro porque el efecto se suma. A partir de una determinada concentración, el añadir los dos fármacos juntos, hace que el agonista parcial se comporte como antagonista porque evita que se una el agonista puro. Mientras haya receptores libres, la asociación de ambos produce un efecto sinérgico pero, a partir de cierta concentración, el agonista parcial se puede comportar como un antagonista competitivo. En estos casos hay que tener en cuenta las concentraciones que vamos a utilizar de ambas asociaciones....