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Tema 4: Diferenciación gráfica e interpretación clínica de los tipos dosis-respuesta originada por un fármaco 4. Diferenciación gráfica e interpretación clínica de los tipos dosisrespuesta originada por un fármaco Las gráficas de la cuantificación de cuándo y cuanto es necesaria la administración de fármacos permite medir el efecto farmacológico deseado de un medicamento utilizado en fases clínicas, además de que permite evaluar y comparar la seguridad y efectividad de los fármacos. Se cuantifica el efecto farmacológico al crear curvas “dosis-respuesta o dosis-efecto”, mientras que en la fase clínica se utilizan ensayos clínicos que comparan al fármaco en estudio con otra sustancia para el tratamiento de un problema de salud específico. A fin de obtener un efecto farmacológico útil se debe mantener la concentración del fármaco para garantizar la respuesta de la unidad biológica y que, a su vez, no produzca efectos tóxicos. Es importante considerar que con una dosis determinada de un fármaco es posible obtener concentraciones subterapéuticas (que no producen efecto), concentraciones terapéuticas (que producen el efecto deseado) o dosis supraterapéuticas (que pueden producir efectos tóxicos). Requiere debe considerar la actividad del fármaco y los procesos que regulan su absorción, distribución, metabolismo y eliminación. Sólo así es posible fijar el intervalo de administración de la dosis requerida, para lo cual es imprescindible considerar el factor de variación individual en la respuesta, condicionada por características fenotípicas o funcionales específicas de cada individuo y, sobre todo, antes de proponer ajuste de dosis se debe definir cuál es la concentración deseada para el paciente. 4.1 Mecanismos de acción. Nociones generales Independiente a su mecanismo o la vía de administración, el control del efecto de un fármaco depende de la concentración de este en el sitio de acción a nivel celular, por unión a receptores o por interacción química. Como el efecto de un fármaco depende de la dosis y del tiempo, los efectos medidos se registran como los máximos en el momento del efecto pico o en condiciones estacionarias. La cuantificación de los efectos de los fármacos puede realizarse a nivel molecular, celular, tisular, de órgano, de sistema orgánico o del organismo. Tiene características variables: Potencia

ubicación de la curva a lo largo del eje de la dosis

Eficacia máxima o efecto mayor respuesta posible techo Pendiente

4.1.1 Curvas dosis respuesta

cambio en unitaria

la

respuesta

por

dosis

Tema 4: Diferenciación gráfica e interpretación clínica de los tipos dosis-respuesta originada por un fármaco La relación dosis-respuesta, que comprende los principios de farmacocinética y farmacodinámica, permite determinar la dosis necesaria, su frecuencia y el índice terapéutico de un fármaco para una población dada, estos parámetros permiten determinar la dosis necesaria para lograr el efecto deseado. Sin embargo, estos parámetros son diferente en distintas poblaciones y dependen de factores individuales. Una respuesta de eficacia y seguridad de un fármaco se determina con el índice terapéutico donde, si la dosis no está bien definida, se pueden observar una distribución de respuestas para cada dosis. En este caso se grafica el por ciento de la población que presenta un determinado valor de la respuesta y el logaritmo para cada dosis suministrada, esto es denominado cuantal. La curva dosis-efecto se grafica los Efectos (E) causados en el organismo expuesto a una substancia química y las Dosis (D) a las que fue expuesto. La pendiente permanece aproximadamente constante durante un rango amplio de la dosis después la pendiente disminuye con la dosis hasta que se vuelve cero y la respuesta adquiere su valor máximo. A este valor máximo se le denomina efecto máximo (Emax) y es una medida de la eficacia del tóxico. La curva pasa por el origen y a valores muy bajos de la dosis, la curva es horizontal con un valor del efecto igual a cero. La respuesta empieza a tener un valor mayor que cero cuando la dosis llega al nivel límite, de allí hasta que se llega a una pendiente máxima. Esta se mantiene por un amplio rango de dosis en el que la respuesta es directamente proporcional a la dosis (línea recta). A dosis mayores la pendiente empieza a decrecer hasta que la curva se vuelve asintótica a un valor máximo de la respuesta (E max). A la región de la curva donde los efectos no son medibles, se le conoce como región NOAEL (ingles No Observed Adverse Effects Level). El valor de Emax es una medida de la eficacia del tóxico o el fármaco. Hay compuestos peligrosos que presentan dos curvas dosis-efecto, una curva que representa efectos tóxicos y otra los efectos letales. 4.1.2 Respuestas graduales o cuantitativas Son respuestas generadas tras la exposición de un fármaco al incrementar progresivamente la dosis, desde que inicia la respuesta hasta que se obtiene la respuesta rápida. Relaciona la dosis de un fármaco con el efecto producido a nivel celular o a nivel de tejidos u órganos. 4.1.3 Respuestas cuantales o del todo o nada Se mide en cada individuo de la población, para graficar variables o fenómenos discretos o cualitativos (anestesia, fiebre, contracción, muerte, etc.). Generalmente se expresan los resultados como porcentaje de individuos con respuesta positiva a cada dosis administrada.

Tema 4: Diferenciación gráfica e interpretación clínica de los tipos dosis-respuesta originada por un fármaco Ejemplo: efecto de la cocaína sobre la frecuencia cardiaca de un corazón aislado de cobayo. Se gotea cocaína en el corazón a dosis crecientes, desde 1x10 -11 M hasta 1x10 -3 M. En cada dosis se esperan unos minutos hasta observar la máxima respuesta. Se obtiene el valor de la frecuencia cardiaca (FC) con cada dosis 4.2 Drogas de acción específica y no específica. Generalidades Una vez que los fármacos han sido administrados por sus diversas vías, la mayor parte pasan al torrente sanguíneo y circulan por todo el organismo para interaccionar con las células o tejidos donde produce el efecto deseado, a esta interacción se denomina selectividad. 4.2.1 Biofase La biofase, es el lugar del organismo en el que un fármaco ejerce su acción a nivel molecular, la biofase tiene tres tipos de biomoléculas de acción: lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. 4.2.2 Acción no específica El fármaco debe sus efectos a sus propiedades fisicoquímicas: un cambio en la osmolaridad, modificación del pH líquidos corporales, agentes quelantes. Son mediados por sus características fisicoquímicas. La mayor parte de los fármacos ejercen acciones que son específicas, es decir, que el fármaco actúa sobre algún sistema del organismo.

4.2.3 Drogas de acción específica. Receptores El fármaco se une específicamente a una macromolécula presente en la célula (receptor farmacológico) y origina un cambio de la actividad celular (efecto). Son mediados por receptores o actúan por su acción sobre dianas en el organismo. Inespecíficas. 4.2.4 Generalidades, Receptores Son moléculas específicas de la membrana plasmática de una célula efectora en donde se unen fármacos para estimularlos o bloquearlos, interactúa con una molécula, iniciando una cadena de eventos bioquímicos que generan efectos moleculares de respuesta. Las características principales de los receptores son: I. Determinan las relaciones cuantitativas entre la dosis o la concentración de un medicamento y sus efectos farmacológicos.

Tema 4: Diferenciación gráfica e interpretación clínica de los tipos dosis-respuesta originada por un fármaco II. III. IV.

Son responsables de la selectividad del efecto de un medicamento. Median las acciones de los fármacos agonistas y antagonistas. La mayoría de los receptores son polipéptidos, con diferentes formas y cargas eléctricas.

a) Teoría de los receptores La mayoría de los fármacos actúan mediante la asociación con moléculas específicas, alterando sus actividades biológicas, ejecutando impactos terapéuticos y tóxicos de un fármaco. ‘’Los fármacos son capaces de interactuar selectivamente, generándose como consecuencia de ello una modificación en la función celular’’. b) Interacción fármaco-receptor La interacción fármaco-receptor inicia a partir de una comunicación molecular en donde el receptor se liga a un fármaco, el primer mensajero; algunos receptores están compuestos por proteínas, estos actúan como ligandos endógenos (hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores). Además, los receptores pueden tener dos tipos de uniones: las uniones reversibles (puentes de hidrógeno, enlaces iónicos, y fuerzas de van der Waals), y las uniones irreversibles (enlaces covalentes). Las uniones se basan en: o

Especificidad: capacidad que tiene un fármaco para unirse a un receptor específico

o

Afinidad: capacidad que posee un fármaco para unirse a un receptor específico y formar el complejo fármaco-receptor.

Las funciones fisiológicas, como la capacidad de unión a receptores, se ve afectada por factores externos y por mecanismos reguladores intracelulares, ya que, no todos los estímulos-respuesta son iguales en todos los tejidos .El número y la afinidad de unión de los receptores pueden aumentar (ascenso regulado) o disminuir (descenso regulado) en función de los fármacos, el envejecimiento, las mutaciones genéticas y las enfermedades. El efecto farmacológico también está determinado por la duración de tiempo que el complejo fármaco-receptor. Algunas enfermedades pueden surgir por disfunción de la interacción, son denominados oncogenes. c) Receptor de mediadores de las proteínas blanco Estos receptores permiten a la célula captar los mensajes entre células mediante un mediador, estos tienen la capacidad de estimular a la célula sin penetrarla. Pueden ser de origen neuronal (de proximidad inmediata), hormonas (autacoides) o las hormonas locales; aunque, la mayoría de los mediadores son proteínas de transmembrana.

Tema 4: Diferenciación gráfica e interpretación clínica de los tipos dosis-respuesta originada por un fármaco d) Fármaco agonista-fármaco antagonista I. AGONISTA: Es un fármaco capaz de unirse al receptor e interactuar con él, produciendo una cadena de reacciones que lleven al efecto biológico deseado, que puede ser estimulante o inhibitorio. II.

ANTAGONISTA: Fármaco que a través de diferentes mecanismos es capaz de impedir la acción de un fármaco agonista. Tiene afinidad, pero carece de actividad intrínseca. BLOQUEA la respuesta del fármaco agonista.

e) Receptores acoplados a canales iónicos Son un tipo de neuromediador que transmiten señales entre dos células nerviosas o entre una célula nerviosa y una de otro tipo asociada a un canal iónico. No requieren de un agonista para su estimulación ya que, están formadas por subunidades polipeptídicas asociadas; la unión de sus mediadores controlan la apertura del canal iónico. f) Receptores acoplados a las proteínas G Son receptores que utilizan proteínas efectoras que pueden tener un rol enzimático o de transporte iónico; modulan la síntesis de segundos mensajeros mediante la activación de un receptor por un agonista. Estos segundos mensajeros permite la prolongación del periodo de respuesta de la célula en relación con el periodo de unión entre el agonista y su receptor; la transferencia de información se activa/inactiva mediante la intervención de ligandos (neuromediadores purinergicos, hormonas peptídicas y mediadores lipídicos). Como tal, es una proteína con un sitio de unión de alta afinidad para GDP/GTP, se dividen en 2 subfamilias, monoméricas y heterotriméricas, ambas hidrolizan el GTP y poseen actividad GTPasa. Están compuestas por una subunidad α, una β y una γ; la subunidad α es la que une e hidroliza el GTP, cuando el ligando se une al receptor se produce un cambio conformacional que facilita el intercambio de GDP por GTP, disociándose la subunidad α de las βγ. Cuando la subunidad α hidroliza el GTP vuelve a asociarse a subunidades βγ. g) Receptores ligados a proteínas con actividad enzimática En este caso, se trata de una proteína transmembrana que puede ser receptor y tener actividad enzimática; el mediador se liga a la porción extracelular de la proteína, mientras que en la parte intracelular está actuando la porción enzimática. h) Receptores intracelulares reguladores de la transcripción génica La regulación de la transcripción del ADN mediada por receptores es característica de las hormonas esteroidales (corticoides) y tiroideas. La mayoría de los receptores se localizan en el núcleo y todos los ligandos son compuestos lipofílicos que pueden cruzar la membrana celular fácilmente.

Tema 4: Diferenciación gráfica e interpretación clínica de los tipos dosis-respuesta originada por un fármaco 4.3 Sistemas de transducción de señales-vías de señalización Una vía de señalización se compone de: la señal extracelular, los receptores de la señal, los transductores, los sensores, los efectores y, la activación de la respuesta celular para expresar un fenotipo particular. Las señales extracelulares pueden encontrarse en el líquido extracelular o en la matriz extracelular, y la respuesta depende de que el receptor específico se encuentre presente en la célula. Las moléculas transductores, intermediarias o finales, llevan la señal a la molécula sensora y a moléculas efectoras intracelulares; algunas de las proteínas efectoras pueden actuar sobre blancos moleculares únicos o múltiples. 4.3.1 Naturaleza de los receptores Los receptores pueden vincularse con macromoléculas especificas alterando su actividad bioquímica o biofísica, esto debido a sus características monoméricas que constan de una región y 4 dominios:  Dominio AB: Este contiene una zona llamada AF1 que es responsable de la transcripción génica independiente de la unión al ligando, es decir, puede haber receptores que contengan este domino y que este domino se active independientemente de que el ligando se haya unido o no.  Dominio C: Tiene una estructura denominada en dedos de zinc que contiene el lugar de unión del receptor al DNA y es responsable del proceso de dimerización.  Región bisagra: Conecta el lugar de unión al DNA (dominio C) con el dominio E (lugar de unión al ligando). Favorece la translocación del receptor del citoplasma hasta el núcleo y además es un lugar de unión a cofactores, moléculas de tipo C activados.  Dominio E: Dominio de unión al ligando. Contiene el dominio AF2 que estimula la transcripción génica, pero a diferencia del AF1.  Dominio F: Lo contienen algunos receptores. Corresponde con la región C terminal de la proteína.

4.3.2 Mecanismo de la respuesta farmacológica Los fármacos pueden activar o inhibir la acción farmacológica, ya sea por un proceso bioquímico, una reacción enzimática, el movimiento de cargas eléctricas, etc. Su propósito es dar lugar a una modificación observable, el efecto farmacológico. No todos los cambios que se manifiestan luego de la introducción de un fármaco son debido a una acción farmacológica, sino que también a una reacción compensadora o complementario del organismo. 4.3.3 Receptores de reserva Son la fracción de receptores que no requieren producir una respuesta máxima; el uso de antagonistas podrían proporcionar la respuesta maxima de un receptor dado ante el agonista endógeno. 4.3.4 Receptores de reserva silenciosa

Tema 4: Diferenciación gráfica e interpretación clínica de los tipos dosis-respuesta originada por un fármaco Es muy probable que las moléculas de un fármaco específico tengan afinidad por otras estructuras del organismo a las que al unirse no producen ningún tipo de efecto

Conclusiones Cada dosis administradas tendrá diferencias respecto a su mecanismos de acción, por consecuente, afectaran las curvas dosisrespuesta, las cuales proporcionaran diferentes respuestas que pueden afectar al porcentaje de cierta población o directamente del fármaco administrado. Los fármacos como tal poseen tanto acción especifica como la no especifica, estas deben de atravesar por una biofase para su efectividad, que, además, variaran gracias a sus diferentes tipos de receptores. Una interacción fármaco-receptor dependerá de ciertos factores como: la traducción de la señal, la naturaleza del mismo receptor, los mecanismos de la respuesta farmacológica, la presencia de receptores de reserva y los de reserva silenciosa.

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