Traitement de la migraine 2017-2018 PDF

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Licence 4 de pharmacie parcours industrie- recherche...

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La migraine et son traitement pour 2017-2018

C. Rabu O. Grovel S. Piessard

1

DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MIGRAINE FACTEURS DECLENCHANTS PRISE EN CHARGE DE LA MIGRAINE Traitement de la crise Traitement de fond

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DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MIGRAINE FACTEURS DECLENCHANTS PRISE EN CHARGE DE LA MIGRAINE Traitement de la crise Traitement de fond

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DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MIGRAINE FACTEURS DECLENCHANTS PRISE EN CHARGE DE LA MIGRAINE Traitement de la crise Traitement de fond

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Physiopathologie (1)

q Crise migraineuse q (Hypothèse vasculaire) q Hypothèse cérébrale q Hypothèse sensorielle q Migraine =phénomènes vasomoteurs + réflexe axonal du nerf trijumeau (nerf V)

5

Hypothèse vasculaire →hypothèse cérébrale

Variation des flux sanguins cérébraux chez les patients migraineux Travaux de Olesen et coll. 1990 19/05/10

Hypothèse sensorielle: système trigeminovasculaire

19/05/10

19/05/10

Russo et al., Ann Rev Pharmacol Toxicol, 2015

TNC, trigeminal nucleus caudalis SPG, sphenopalatine ganglion

19/05/10

DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MIGRAINE FACTEURS DECLENCHANTS PRISE EN CHARGE DE LA MIGRAINE Traitement de la crise Traitement de fond

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Facteurs déclenchants

A- Facteurs génétiques B- Facteurs environnementaux

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DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MIGRAINE FACTEURS DECLENCHANTS PRISE EN CHARGE DE LA MIGRAINE Traitement de la crise Antalgiques mineurs et antiinflammatoires non stéroïdiens Les dérivés de l’ergot de seigle Les Triptans

Traitement de fond

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Prise en charge de la migraine A- Traitement de la crise Traitement de la douleur (et de la vasodilatation…)

1 – Antalgiques mineurs et anti-inflammatoires non stéroïdiens a) AINS Inh COX, effet antalgique recherché Aspirine (automédication!) Aspirine 900 mg + métoclopramide 10,5 mg MIGPRIV®

cf module Inflammation-Douleur

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Prise en charge de la migraine: A- Traitement de la crise traitement de la douleur (et de la vasodilatation…)

1 – Antalgiques mineurs et anti-inflammatoires non stéroïdiens Naproxène Kétoprofène (AMM!) BI-PROFENID® 150mg 2/j Ibuprofène

b) autres traitements: Paracétamol seul ou + codéine

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Prise en charge de la migraine: A- Traitement de la crise 2 – Les Triptans Relations structure – activité

Structure générale

NB Structure de la sérotonine = 5-hydroxytryptamine CH2CH2NH2 HO

N H

15

R5

R3 CH2-CH2-N(CH3)2

DCI SUMATRIPTAN

CH2-CH2-N(CH3)2

CH3-NH-SO2-CH2H N O CH2 -

ZOLMITRIPTAN

H3 C

O CH3-NH-SO2-CH2-CH2-

NARATRIPTAN

Ph-SO2-CH2CH2-

ELETRIPTAN

N

N CH3 N -SO2-CH2-

CH2-CH2-N(CH3)2

ALMOTRIPTAN

NHCH3

FROVATRIPTAN

-CONH2 N

CH2-CH2-N(CH3)2

N

RIZATRIPTAN

N

16

Prise en charge de la migraine: A- Traitement de la crise 2 – Les Triptans SUMATRIPTAN ZOLMITRIPTAN NARATRIPTAN ELETRIPTAN ALMOTRIPTAN FROVATRIPTAN RIZATRIPTAN

IMIGRANE® pulv, cps, inj ZOMIG® cps, ZOMIGORO® 2,5mg NARAMIG® cps RELPAX 20 MG®, 40 MG® cps ALMOGRAN® 12,5mg cps TIGREAT, ISIMIG ® 2,5mg MAXALT ® 5 ET 10 MG cps

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Prise en charge de la migraine: A- Traitement de la crise 2 – Les Triptans Pharmacologie Molécules spécifiques crises migraineuses Agonistes 5-HT1b/d Action sur récepteurs vaisseaux méningés intracrâniens, Action sur les terminaisons nerveuses du TGV mais également au niveau coronaire (spasmes)

Prise en charge de la migraine: A- Traitement de la crise 2 – Les Triptans

Pharmacocinétique Effets indésirables Assez fréquents, pas très grave: Syndrome des triptans (sumatriptan) tête vide, sensations oppression thoracique somnolence, digestifs, réactions cutanées, bouffées chaleurs, vertiges Très rares mais graves: AVC, vasoconstrictions coronaires

Précautions emploi: Respect doses (< 3f/sem.), insuffisance hépatique et FRCV, grossesse allaitement Pas inefficacité croisée

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Prise en charge de la migraine: A- Traitement de la crise 2 – Les Triptans

Contre indications 65 ans Antécédents cardiaques (angor, infarctus..) HTA non contrôlée Syndrome Raynaud IH et IR

Interactions médicamenteuses: CI avec autres agonistes 5HT-1 CI dérivés ergot.. Intervalle de 24h IMAO, IRSS…. syndrome sérotoninergique Inhibiteurs de CYP3A4 (eletriptan et macrolides, amiodorone, diltiazem, …antifongiques azolés, antiretroviraux) Inhibiteurs CYP1A2 (cimétidine, fluoroquinolones) et …zolmitriptan Interaction pharmacodynamique: dérivés nitrés

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Prise en charge de la migraine : A- Traitement de la crise

3 – Alcaloïdes de l’ergot de seigle et dérivés Origine – Production - Physicochimie – Relations structure/activité

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Origine fongique : divers Ascomycètes du genre Claviceps Alcaloïdes indoliques multiples, d’activités pharmacologiques diverses ( cf. Pharmacognosie OPSAM2), dont : dans le domaine neurologie/migraine : - 1 dérivé naturel : ergotamine - 1 dérivé d’hémisynthèse : dihydro-ergotamine

22

O

OH

H

Ergopeptines :

N H

CH3

dont ergotamine

HN

HO

Acide lysergique

O

N H N

NH

O

O H

O 8 9

7

H

Amides simples

12 13

N

10 11

5

14

H

4 15

HN

3 2

DHE 23

O

Acide D-lysergique

ergotamine 8 9 12

13

H

N

10 11

5

14

7

HO H

O

N

4 15

H

3

HN

N

NH

O

O

2

O

H

8 9

11

O

H CH3

14

N H

4 15

HN HN

3

N

NH

2

O O

H

D 9-10

Noyau ergoline (indole)

HO

5

N H

7

N

10

12 13

H

Ergotamine

+

Isolement de l’ergotamine : 1918 (ArthurStoll, Sandoz)

Tripeptide

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Propriétés physico-chimiques

Produits insolubles dans l’eau (ergopeptines), solubles dans les solvants organiques, hygroscopiques, instables

Pka ergotamine 6,2

DHE 6,0

Sensibles à l’air, la chaleur, la lumière Sels (tartrates) + stables que les bases libres

25

Analogies structurales avec les amines biogènes

OH

Affinité pour les récepteurs correspondants

H N

à effets agonistes ou antagonistes

H

HN O

Sérotonine

H

5-HT

N H

OH

HO Dopamine

OH

H N H

CH3

OH

H N H

HN

HO

Nor-adrénaline

OH 26

Prise en charge de la migraine: A- Traitement de la crise 3 – Les dérivés de l’ergot de seigle Pharmacologie Complexe Module transmission 5HT/adrénergique/(dopaminergique) ergotamine

dihydroergotamine

5-HT Ag partiel 5HT1B/D Ang 5HT7 Ang 5HT2 Ag partiel 5HT1B/D

a-adr Ag partiel

dopamine Ag

Ang

27

DHE= régulateur 5-HT

Mais la DHE n’est plus utilisée en traitement de fond!

28

Relations structure-activité : impact des variations structurales Epimérisation possible en 8 à ergotaminine inactive

HO O

N H

O

N

NH

O H

O 8 9

7

H 12 13

11

5

14

H

4 3

15

Hydrogénation 9-10 à dihydroergotamine (DHE)

N

10

HN

2

ergotamine

- diminue l’effet agoniste sur les récepteurs adrénergiques, - renforce l’effet sur certains récepteurs 5-HT - favorise le passage hémato-encéphalique

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Ergotamine et DHE - voie orale : absorption rapide, Cmax plasm. 1,5 à 2 h, biodisponibilité 62% ± 3 (DHE 30%). Caféine : accélère et augmente (>44%) l’absorption digestive - forte fixation aux protéines (>95%)

- métabolisation hépatique, dérivé actif OH8. Inactivation inhibée par macrolides. (CYP3A4) Passage dans le lait - élimination biphasique (2,7±0,9h, 21±4h ), biliaire (90%) et fécale.

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Prise en charge de la migraine: A- Traitement de la crise

3 – Les dérivés de l’ergot de seigle Pharmacocinétique Indications Effets indésirables: Digestifs: Ergotamine>DHE Ergotisme accident ischémique extrémités (aiguë ou chronique) Dépendance: ergotamine céphalées de rebond DHE parentérale: paresthésie DHE nasale: dysgueusie

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Traitement de la crise

Risque : ergotisme (cf. cours 3° année)

Ergotamine (tartrate) : Gynergène caféine® cps. 1mg (+ caféine 100mg) / liste I - adulte : 2 cps en début de crise, id. à 30’ si besoin. Maxi : 6 cps/j ou 10 cps/sem. - enfant > 10 ans ; ½ dose,

Gynergen® : commercialisé en 1921…

32

Traitement de la crise Dihydroergotamine (mésilate)

liste II

Diergospray® sol. pulv. nasale 4 mg/mL (+ caféine) adulte : 1 pulv. (1 mg) par narine en début de crise, id. à 15 min si besoin, maxi 4 mg/j ou 24 mg/sem. enfant : id. > 16 ans / sujet âgé : id. < 65 ans

DHE Amdipharm® sol. inj. 1mg/mL (sc., im., iv.), amp. 1 mL adulte : 1 amp. début de crise, id. à 30-60 min si besoin enfant < 6 ans : ½ amp.

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Prise en charge de la migraine: A- Traitement de la crise 3 – Les dérivés de l’ergot de seigle Précautions d’emploi Contre indications:

Prise en charge dès premiers symptômes Respect des doses Précautions insuffisant hépatique

CI: grossesse (ergotamine = ocytocique) Enfant10 ans Adulte:2mg/j (jusqu’à 6 mg/j, 10 mg maxi /sem) Enf: dose/2 DHE: adulte 18-65 ans Sol Endonasale: 1 pulv/crise, renouvelable 30 min (prep extemporanée, 2-3/mois Conséquences sociales, familiales, professionnelles… Mise en place pour 4 à 12 mois, arrêt progressif

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Prise en charge de la migraine: B- Traitement de fond

1– Les b bloquants sans ASI

PROPRANOLOL

AVLOCARDYL®

METOPROLOL

SELOKEN®

cf module Risque cardio-vasculaire

association avec médicaments de la crise? : d’ergot et triptan

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Prise en charge de la migraine: B- Traitement de fond 2– Les antisérotonines

PIZOTIFENE SANMIGRAN®

CH3 N

Ang5HT2, AntiH1, AntiCholinergique faible Somnolence, poids CI anticholinergiques…

S

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Prise en charge de la migraine: B- Traitement de fond

3– Antagoniste calcique FLUNARIZINE SIBELIUM® Inhibiteur canaux Ca, AH1, 5HTCI: dépression, Parkinson Troubles digestifs, prise de poids

4- Antidépresseurs imipraminiques

42

Prise en charge de la migraine: B- Traitement de fond

Topiramate

EPITOMAX®

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B- Traitement de fond de la migraine stratégies du traitement Traitement de 1ère intention Béta-bloquants

Traitement de 1ère ou de 2éme intention Antisérotoninergique (pizotifène) topiramate

Traitement essentiellement de 2éme intention Antagonistes calciques (flunarizine) Antidépresseurs tricycliques (amitripiline) Topiramate Valproate de Na (hors AMM) AINS-salicylés (hors AMM)

44

Réactualisation 07/2011 Extrait Recommandations Vidal

45

Patients migraineux et interactions médicamenteuses

Cf chaque classe de médicaments Attention aux Médicaments déclencheurs ou entretenant: Contraceptifs hormonaux Dérivés nitrés Mésusage antalgiques

46

Effets indésirables

Contre indications

Intéractions méd.

47

Autres éléments du traitement de fond de la migraine...