Variación individual de los fármacos PDF

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3 Variación individual a los Fármacos. Determinaciónde la Dosis Efectiva Media (DE50), de la Dosis LetalMedia (DL50), Margen de Seguridad (MS)v Objetivos: Conocer a modo general, los factores fisiológicos y patológicos que modifican la respuesta a los fármacos.Lo primero que debemos entender es que ...

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3 Variación individual a los Fármacos. Determinación de la Dosis Efectiva Media (DE50), de la Dosis Letal Media (DL50), Margen de Seguridad (MS) v Objetivos: Conocer a modo general, los factores fisiológicos y patológicos que modifican la respuesta a los fármacos. Lo primero que debemos entender es que los individuos de una misma especie no son idénticos, por lo que la administración de un mismo medicamento a distintos individuos supone que no todos responden de la misma forma, pudiendo haber en una misma población individuos con el máximo beneficio al medicamento y sin ninguna toxicidad, hasta individuos sin ningún beneficio y con la máxima toxicidad. Está claro que la acción de los fármacos en cada individuo depende de un grupo de factores tanto endógenos como exógenos implicados en la fisiología o patología de cada individuo. Florez explica que las diferencias genéticas llegan a predecir entre el 20-95% de la variabilidad individual en la respuesta a los fármacos, aunque también tienen mucho que ver los factores ambientales.

Factores que modifican la respuesta a los fármacos: Factores fisiológicos: Þ Edad: La edad junto con los factores genéticos, son los que más influyen en la variabilidad individual. Aunque la influencia de la edad se ve mayormente en los extremos de la vida, en el neonato por inmadurez y en el anciano por debilitamiento fisiológico. Por querer considerar al neonato como un adulto en miniatura han ocurrido desastres terapéuticos como el Kernicterus por sulfamidas o el síndrome del niño gris cloranfenicol.

Þ Sexo: Los datos disponibles sugieren que las diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres no son tan importantes, pero se pueden destacar algunas diferencias: Farmacocinética: -Absorción: Las mujeres tienen menos esterasas en el intestino y menos acetaldehido desihidrogenasa. -Distribución: Las mujeres tienen mas tejido adiposo, por lo que los fármacos muy liposolubles pueden durar más tiempo en eliminarse por completo. -Metabolismo: Las mujeres tienen mayor oxidación, igual reducción y menor conjugación que los hombres. -Eliminación: Es muy similar en ambos. Farmacodinámia: -Una de las diferencias mas importantes es que las mujeres tienen el doble de riesgo de presentar torsades de pointes por los más de 49 fármacos que alargan el QT, (esto sucede porque los estrógenos reducen la expresión de canales de K+ y los andrógenos aumentan la expresión). -El ácido acetilsalicilico (AAS) protege mejor del ictus y del infarto al hombre porque tienen un mayor efecto antiagregante plaquetario. -El amlodipino tiene mayor efecto antihipertensivo en mujeres aunque no está claro el por qué. -La petidina, la morfina y el fentanilo ocasionan más nauseas en mujeres y tampoco se sabe por qué. -Las mujeres tienen mayor aclaramiento de metilprednisolona pero por lo menos eso se compensa con una mayor sensibilidad a la misma.

Þ Embarazo: Aquí se toman en cuenta dos cosas importantes, el efecto que tienen los fármacos sobre el feto y la influencia del embarazo sobre la respuesta de la madre a los fármacos, es decir, la variación individual por el embarazo per se. La mujer embaraza se considera una huérfana terapéutica, debido a que se excluyen las embarazadas de los ensayos clínicos y con mucha razón. En embarazadas los mayores cambios que se han notado son farmacocinéticos: -Aumentados el volumen de distribución. -Aumenta el aclaramiento renal. -Aumenta el aclaramiento hepático. En la farmacodinámia: -Aumento de la sensibilidad a la insulina. -Mayor sensibilidad hepatotoxica de las tetraciclinas y la eritromicina. -Disminuye la acción de la heparina. La FDA (Food and drug administration) clasificó los fármacos en el embarazo atendiendo a los efectos teratogénicos, los ensayos en embarazadas y la relación riesgo-beneficio: Categoría

A

B

C

Seguridad Estudios controlados no han demostrado riesgo. Riesgo remoto de dan!o fetal. No se han descrito riesgos en humanos. Se acepta su uso durante el embarazo.

Descripción Estudios en embarazadas no han evidenciado riesgo para el feto durante el primer trimestre de gestacio"n ni existen evidencias durante el resto del embarazo. Estudios en animales no han evidenciado riesgo, pero no existen estudios adecuados en embarazadas, o existen estudios en animales en los que se detectan efectos adversos pero estos no han sido confirmados en embarazadas.

No puede descartarse riesgo fetal. Su utilizacio"n debe realizarse valorando beneficio/riesgo.

Estudios en animales han demostrado efectos adversos, pero no existen estudios en embarazadas, o no se dispone de estudios ni en embarazadas ni en animales.

D

X

Existen indicios de riesgo fetal. Usarse so"lo en casos de no existencia de alternativas. Totalmente contraindicados en el embarazo.

Estudios en embarazadas han demostrado el riesgo de efecto adversos, pero existen ocasiones en las que los beneficios pueden superar estos riesgos. Estudios en embarazadas y en animales han demostrado que los riesgos potenciales superan claramente a los posibles Beneficios.

Þ Ritmo circadiano: Se sabe que las características farmacocinéticas y farmacodinámicas pueden variar a lo largo del día, el citocromo p-450 y la conjugación con glucurónido son mayores durante el día, mientras que la conjugación con sulfato y glutatión son mayores durante la noche. Hay una rama de la farmacología que estudia las variaciones de la respuesta a los fármacos relacionada con el momento de la administración, se llama cronofarmacología.

Factores patológicos: Þ Enfermos renales: Las alteraciones renales afectan principalmente a la excreción de los fármacos, por esta razón hay que evitar fármacos que sean nefrotóxicos. También es habitual que se vea disminuida la union a proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina, provocando una mayor concentración plasmática del fármaco. Þ Enfermos hepáticos: El hígado es donde se metalizan la mayoría de los fármacos, de modo que una insuficiencia hepática aumenta drásticamente las concentraciones plásmáticas del medicamento, vida media y toxicidad.

Ejemplo: El paracetamol es hepatotoxico a altas dosis, se necesitan entre 7,500 a 10,000 mg o mas de 200 mg/kg de peso de paracetamol para producir necrosis centrolobulillar en un hígado sano. Esto es porque el paracetamol se conjuga con sulfatación y glucuronidación, a altas dosis se satura esta ruta metabólica y desvía su metabolismo a oxidación, generándose así el NAPQI o N-Acetil-p-benzoquinoinamina que es un metabolismo tóxico. El NAPQI posteriormente se conjuga con glutatión que es producido por el hígado, cuando éste se agota ya no existe ninguna otra ruta metabólica para eliminar NAPQI y este entonces se acumula y produce necrosis centrolobulillar. El tratamiento consiste en N-acetilcisteína. Pero en un paciente hepatópata, a dosis muchísimo mas bajas, se puede producir el efecto tóxico. Þ Enfermos gastrointestinales: Se ve disminuida o interrumpida la absorción de los medicamentos. Þ Enfermos cardiovasculares: Se ven afectadas principalmente la distribución y la absorción, pero también el metabolismo y la excreción. Þ Obesidad: No es un misterio que la obesidad es un problema a nivel mundial, la obesidad influye en la distribución de los fármacos atendiendo a su liposolubilidad y por tanto la dosis inicial, pero también puede aumentar el aclaramiento y por tanto la dosis de mantenimiento.

Factores genéticos: Þ Idiosincrasia: Es una reacción determinada genéticamente y aparentemente anormal que algunos pacientes presentan frente a un fármaco, y que para la cual no hay una explicación determinada. Por ejemplo, la sensibilidad a los leucotrienos por los AINES. Þ Polimorfismos: Se considera polimorfismo cuando un alelo mutante que suele producir un genotipo anómalo se observa en más del 1% de la población. Los polimorfismos se dividen principalmente en polimorfismos farmacocinéticos y farmacodinámicos, los polimorfismos afectan la acción de diversos fármacos y pueden provocar respuestas indeseadas como una hipersensibilidad, respuesta exagerada, ineficacia o toxicidad. Imaginémos que tenemos un polimorfismo que hace que no se exprese un receptor diana de un fármaco, ¿que crees que pasaría? Habría nula eficacia porque no habría ningún receptor al que acomplarse. Eso pasa con algunos antineoplásicos, por lo que hay que genotipificar al paciente antes de administrar el fármaco, a ver si tiene o no ese receptor específico. Otro ejemplo sería el un polimorfismo que hace que se exprese de forma disminuida la acetaldehido deshidrogenasa, resultando en un individuo borracho por una copita de vino. Incluso puede pasar que se encuentre aumentada o disminuida la sintesis de la enzima N-acetiltransferasa debido a un polimorfismo, esto provoca en que el individuo sea un acetilador rápido o acetilador lento, dependiendo el caso.

También puede darse el caso de que haya una suma de polimorfismos farmacocinéticos y farmacodinámicos, como lo que pasa en el lupus farmacológico o lupus ligth por hidralazina que es más frecuente en pacientes HLA-DR4+ y que ademas son acetiladores lentos, ¿más frecuente adivina en quienes? En mujeres, AY OMBE… Factores ambientales: Þ Ejercicio: Mantener una vida activa mejora la función cardiaca, esto lleva a una mejor distribución y absorción de medicamentos. Þ Dieta: En realidad es muy complejo y difícil cuantificar la influencia de los alimentos sobre la variabilidad de la respuesta a los fármacos, por ello, la dieta se considera como un elemento no cuantificable que contribuye a la variabilidad individual por el efecto en conjunto de los multiples elementos de la dieta. -Dieta hiperproteica: Aumenta el contenido de citocromo p450. -Dieta rica en carbohidratos: Disminuye el contenido del citocromo p-450 y la síntesis de ácido delta-aminolevulínico sintetasa (controla la velocidad de síntesis del grupo hemo), ademas puede reducir el flujo renal plasmático y el aclaramiento de creatina. Þ Hábitos tóxicos: Los pacientes fumadores inhalan una gran cantidad de hidrocarburos aromáticos policíclicos (sustancias altamente cancerígenas) que son inductores

enzimáticos principalmente de la CYP1A2 (También la teofiina, clozapina, insulina, benzodiazepinas, betabloqueantes y opioides inducen esta misma enzima). Por otro lado, en los que consumen alcohol etílico: -La Ingesta aguda tienen un efecto inhibidor enzimático. -La Ingesta crónica tiene un efecto inductor enzimático. La Farmacometría: es la rama de la farmacología que se encarga de establecer los efectos de los fármacos en función de la dosis administrada. Esta misma rama es la que se encarga de estudiar estos tipos de respuesta: ü Respuesta Gradual: Se evalúa un solo individuo y es útil para evaluar potencia y eficacia del fármaco. ü Respuesta Cuantal, cuántica o de todo o nada: Evalúa poblaciones. Es útil para evaluar eficacia. El indice de susceptibilidad promedio de una especie a los efectos de los fármacos, está descrito por: ü Dosis efectiva media (DE50): Es la dosis que produce los efectos terapéuticos en la mitad de la población de animales de laboratorio. ü Dosis letal media (DL50): Es la dosis que resulta mortal para la mitad de una población de animales de prueba. El indice terapéutico, margen de seguridad o ventana terapéutica (M.S.): es un valor que resulta de la relación DL50/DE50. Cuanto más cercano a (1) es el valor del resultado, más estrecho es el M.S. Por el contrario, cuanto más cercano a (100) más amplio es el M.S.

EXPERIMENTO Se dividirán los estudiantes en grupos de 5 estudiantes y cada uno tendrá 6 ratones para experimentar, a los cuales se les administrará Tiopental sódico por la vía I.P. en dosis crecientes, hasta alcanzar la DE50 y posteriormente la DL50. Estos datos se van tabulando de siguiente manera: Ratón 1 2 3 4 5 6

Peso 26g 27g 26g 26g 27g 29g

Dosis 1.0 ml 2.0 ml 3.0 ml 4.0 ml 5.0 ml 6.0 ml

Sedación Hipnosis 0% 0% 10% 10% 30% 30% 50% 50% 80% 80% 100% 100%

Muerte 0/6 0/6 0/6 1/6 2/6 3/6

A cada ratón se le va administrando 1.0 ml, hasta alcanzar una dosis de 6.0 ml. 1.0 ml 1.0 ml 1.0 ml 1.0 ml 1.0 ml +1.0 ml 6.0 ml

Conclusiones: Atendiendo a los gráficos, la DE50 fue de 4.0 ml (dosis a la que el 50% de los ratones se sedó e hipnotizó), mientras que la DL50 fue de 6.0 ml (dosis a la que la mitad de los ratones murió)....