03. Alcoholes - Apuntes 3 PDF

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El término alcohol se ha usado durante siglos para referirse al etanol, pero ahora se usa para
indicar un compuesto con un grupo OH, el grupo hidroxilo. Los alcoholes aparecen a menudo como
productos naturales y tienen numerosas aplicaciones prácticas como disolventes o anticongelantes.<...

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Luis Salvatella, Apuntes de Química Orgánica I, 06/09/2019

Tema 3. Alcoholes, éteres y análogos azufrados

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3.1. Introducción a los alcoholes, éteres y análogos azufrados

El término alcohol se ha usado durante siglos para referirse al etanol, pero ahora se usa para indicar un compuesto con un grupo OH, el grupo hidroxilo. Los alcoholes aparecen a menudo como productos naturales y tienen numerosas aplicaciones prácticas como disolventes o anticongelantes. Los éteres tienen un oxígeno unido a dos grupos alquilo y se usan a menudo como disolventes. Los tioles tienen un grupo SH. Este grupo es importante en Bioquímica presente en el aminoácido cisteína. Los tioéteres tienen un azufre unido a dos alquilos, como en el gas mostaza.

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3.2. Obtención industrial de alcoholes

En la Industria se fabrican grandes cantidades de alcoholes sencillos. El metanol se fabrica en grandes cantidades a partir de una mezcla de CO a presión e hidrógeno, denominada gas de síntesis, que puede obtenerse por distintos métodos, como la reacción de carbón con agua. La síntesis industrial de metanol requiere un catalizador formado por óxidos de cobre y zinc soportados sobre alúmina. El etanol usado en la industria alimentaria se obtiene por fermentación de azúcares. El etanol usado en la Ingeniería Química se obtiene por hidratación de etileno a alta presión en presencia de un catalizador. Los otros alcoholes pueden obtenerse mediante distintos métodos, como la hidratación de alquenos.

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3.3. Síntesis de alcoholes

Los alcoholes son compuestos muy versátiles en Química Orgánica que pueden obtenerse mediante muchos métodos diferentes. Un ejemplo es la apertura de epóxidos usando organometálicos (de litio o magnesio) seguida de tratamiento ácido. Otro método habitual es la hidratación de alquenos, que puede llevarse a cabo en presencia de un ácido o de forma indirecta mediante oximercuriación seguida de reducción con borohidruro de sodio o bien por hidroboración seguida de oxidación con peróxido de hidrógeno. La reacción de alquenos con halógenos en agua genera halohidrinas.

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Un método muy habitual de síntesis de alcoholes consiste en la reducción de compuestos carbonílicos. Así, pueden reducirse aldehídos, cetonas (con NaBH4 o LiAlH4), ácidos carboxílicos o ésteres (con LiAlH4). Otro método consiste en la adición de organometálicos (de litio o magnesio) a compuestos carbonílicos (aldehídos, cetonas, ésteres). Para la síntesis de éteres hay menos métodos. Entre estos, pueden destacarse la síntesis de éteres de Williamson y la alcoximercuriación-reducción de alquenos.

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3.4. Estructura y propiedades físicas de los alcoholes

El grupo funcional hidroxilo determina las características físicas de los alcoholes. En la figura se muestran las estructuras del metanol y del agua. El ángulo de enlace del metanol refleja el efecto de la repulsión electrónica y el aumento del volumen estérico del metilo sobre el oxígeno central. Los dos pares de electrones solitarios están situados en los orbitales híbridos no enlazantes sp3. La electronegatividad del oxígeno provoca la polarización del enlace O–H, de forma que el hidrógeno tiene una carga parcial positiva y genera un momento dipolar similar al del agua. El momento dipolar del metanol es próximo al del agua.

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El metanol tiene un hidrógeno deficiente en densidad electrónica. Además, el oxígeno del metanol tiene dos pares de electrones no compartidos capaces de aceptar enlaces de hidrógeno. Por eso, en el metanol se forman enlaces de hidrógeno intermoleculares. Estos enlaces de hidrógeno provocan una estabilización energética. Cuando un líquido se evapora, las interacciones entre sus moléculas se rompen. En el caso del metanol, cuesta más energía debido a los enlaces de hidrógeno en la fase líquida. Por eso, el punto de ebullición del metanol es mayor que el del clorometano, con similar momento dipolar. Los enlaces de hidrógeno constituyen fuerzas intermoleculares entre las moléculas de alcohol y agua, lo que favorece la solubilidad de los alcoholes en agua.

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Si en lugar del metanol, consideramos alcoholes de cadena más larga, podemos distinguir dos regiones: la región hidrófila, formada por el grupo OH y la región hidrófoba, formada por la cadena hidrocarbonada. A medida que crece la cadena hidrófoba, disminuye la solubilidad del alcohol en agua. Una regla útil consiste en suponer que un grupo OH permite "disolver" 4 o 5 átomos de carbono. La solubilidad de los compuestos en agua está controlada por las interacciones con esta. Así, el metanol establece enlaces de hidrógeno con el agua, por lo que presenta una miscibilidad infinita. Sin embargo, los alcoholes más largos presentan una región hidrófoba y una región hidrófila. Cuanto mayor es la región hidrófoba, menor es la solubilidad. Las regiones hidrófobas interaccionan con regiones o compuestos hidrófobos mediante fuerzas de London, mientras que el grupo OH interacciona on otros grupos OH mediante enlaces de hidrógeno. Cuanto mayor es la región hidrófoba de un alcohol, menor es su solubilidad en agua. Al mismo tiempo, el grupo alquilo aumenta la solubilidad del alcohol en disolventes apolares. La estructura de los alcoholes inferiores, especialmente metanol y etanol, con altos momentos dipolares y formando enlaces de hidrógeno, los convierten en excelentes disolventes para compuestos polares e incluso sales. De hecho, los alcoholes sean disolventes próticos polares en la reacción SN2.

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3.5. Reactividad de alcoholes 3.5.1. Acidez y basicidad

Los alcoholes presentan un grupo OH, con carácter anfótero (es decir, que puede actuar como ácido y base). En ácidos fuertes, los alcoholes están protonados (en forma de ion alquiloxonio) en medios neutros como alcoholes y en bases fuertes, como iones alcóxido.

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Los alcoholes son ácidos débiles. De hecho, son generalmente más débiles que el agua. La acidez de los alcoholes depende de los efectos inductivos, resonantes y estéricos. Así, la presencia de halógenos aumenta la acidez debido al efecto inductivo atractor. Cuanto mayor es el número de halógenos, menor es el pKa del alcohol. El fenol (que no es exactamente un alcohol) es más ácido que los alcoholes comunes (y el agua) porque la correspondiente base conjugada (el ion fenóxido o fenolato) está estabilizada por resonancia. Los alcoholes más impedidos, como el terc-butanol, son los más débiles, debido al impedimento estérico a la solvatación del anión. Como el anión está menos solvatado, el equilibrio ácido-base está menos desplazado hacia la base. Las variaciones en efectos estéricos hacen que el pKa de los alcoholes varíe según el orden metanol < primario < secundario < terciario. Así, el ion tercbutóxido es una base más fuerte que el metóxido.

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Como los alcoholes presentan habitualmente valores de pKa mayores que 14, no es posible desprotonarlos de forma cuantitativa en agua, aunque en medio básico puede haber hay una pequeña concentración de alcóxido. En ausencia de agua, los alcoholes pueden desprotonarse con una base suficientemente fuerte (cuyo ácido conjugado tenga pKa mayor que 14). Así, pueden desprotonarse con NaNH2, LDA, butil-litio o hidruros metálicos.

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De forma similar al agua, los alcoholes reaccionan con metales alcalinos para generar hidrógeno y una base, en este caso alcóxido metálico. Un ejemplo típico es la reacción de etanol con sodio, usada a menudo para generar el etóxido de sodio, utilizado en reacciones de eliminación. El alcohol también reacciona con hidruros metálicos para generar hidrógeno. La forma más sencilla de sintetizar un éter es la reacción de un alcóxido con un haloalcano primario o un sulfonato en condiciones típicas SN2. Esta aproximación se denomina síntesis de éteres de Williamson. Como disolvente de la reacción puede usarse el propio alcohol, o mejor aún, un disolvente aprótico como DMSO. Como los alcóxidos son bases fuertes, la síntesis de éteres de Williamson solo funciona bien con sustratos que no sufren la reacción E2 (halogenuros de metilo) o lo hacen lentamente (halogenuros de alquilo primario). En cambio, la reacción de alcóxidos con halogenuros secundarios o terciarios produce preferentemente la eliminación.

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Los alcoholes son débilmente básicos. Se necesitan ácidos muy fuertes para protonar el grupo OH, como indican los bajos valores de pKa (fuerte acidez) de los ácidos conjugados de los alcoholes, los iones alquiloxonio.

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3.5.2. Reacciones de adición

Una típica reacción de un alcohol es la adición a un aldehído o cetona, catalizada por medio ácido o básico mediante diferentes mecanismos para generar un hemiacetal, especie en la que un carbono está unido a un grupo alcoxi y un grupo hidroxi. En función de las condiciones de reacción, el hemiacetal puede seguir reaccionando para generar un acetal. El mecanismo completo se estudia más adelante. El ejemplo típico de formación de hemiacetal es el caso de la glucosa. En este caso, el grupo OH del carbono 5 de la forma abierta se adiciona al carbono carbonílico para generar una forma cíclica. La forma cíclica de la glucosa es más estable que la forma abierta.

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3.5.3. Reacciones de adición-eliminación

Los oxoácidos presentan uno o varios grupos OH unidos a un átomo central, que puede tener unidos también uno o varios grupos OH o átomos de oxígeno. Algunos ácidos derivados de oxoácidos pueden tener un grupo alquilo unido al átomo central. Ejemplos de oxoácidos o derivados son el ácido fosfórico, el ácido crómico, un ácido carboxílico o un ácido sulfónico. Los ésteres orgánicos e inorgánicos derivan formalmente de los ácidos por reemplazamiento de un hidrógeno por un alquilo. De esta forma surgen los ésteres de fosfato, cromato, carboxilato o sulfonato.

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Los ésteres inorgánicos o inorgánicos suelen obtenerse fácilmente a partir de un ácido o derivado en el que el átomo central está unido a un oxígeno y a un grupo saliente, como hidróxido, halogenuro o carboxilato. El mecanismo implica el ataque del alcohol al átomo central del ácido y la posterior salida del grupo saliente y un protón para generar el éster. Este método se utiliza para la obtención de diferentes tipos de ésteres: ésteres carboxílicos, sulfonatos de alquilo y fosfatos de alquilo.

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Podríamos considerar la reacción SN2 de un alcohol con un nucleófilo Nu- para generar un compuesto con un enlace carbono-nucleófilo. Sin embargo, esto implica la salida del ion hidróxido, un mal grupo saliente. Para llevar a cabo una reacción de este tipo, es necesario transformar el grupo OH en un buen grupo saliente, que posteriormente puede ser desplazado por el nucleófilo. Unos reactivos muy usados para generar buenos grupos salientes son los cloruros de alcanosulfonilo. Aquí se muestran tres ejemplos típicos: cloruro de tosilo, cloruro de triflilo y cloruro de mesilo. La reacción con el alcohol genera un éster sulfónico (tosilato de alquilo, triflato de alquilo, mesilato de alquilo). Este éster sulfónico puede reaccionar posteriormente con un nucleófilo generando así un ion que sale fácilmente (tosilato, triflato, mesilato).

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3.5.4. Reacciones de sustitución nucleófila

Los alcoholes pueden actuar como nucleófilos en reacciones de sustitución nucleófila. Un ejemplo es la reacción con cloruro de trialquilsililo (de forma que la sustitución nucleófila se produce sobre el átomo de silicio). El producto de la reacción es un silil éter. El silil éter es inerte en muchas condiciones de reacción en las que el grupo OH sufre transformaciones. Podemos considerar que el silil éter es una forma protegida del alcohol. El grupo trialquilsililo es un grupo protector. El silil éter puede transformarse de nuevo en alcohol mediante tratamiento con ácido acuoso.

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El grupo -OH es un mal grupo saliente, pero en medio ácido se transforma en -OH2+, bastante mejor grupo saliente. Sin embargo, muchas reacciones de alcoholes en medio ácido transcurren a través de carbocationes, con los inconvenientes conocidos de transposiciones y mezclas de productos. Un ejemplo de SN2 puede llevarse a cabo en medio ácido para la transformación del OH en el grupo OH2+. Un ejemplo lo tenemos en la reacción del 3-metilbutan-2-ol con HBr. Así, el grupo OH se protona para generar el grupo agua, que puede salir para generar el carbocatión secundario. Este carbocatión secundario puede reaccionar con ion bromuro para generar 2-bromo-3-metilbutano. Alternativamente, el carbocatión secundario también puede transponerse para generar un carbocatión terciario, que a su vez reacciona con ion bromuro para generar 2-bromo-2-metilbutano. La reacción del 3-metilbutan-2-ol con HBr a 0 ºC genera mayoritariamente el producto derivado de la transposición.

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La reacción de un alcohol con PBr3 muestra el mecanismo indicado. Así, el alcohol ataca al fósforo del PBr3 para provocar la salida de un ion bromuro y generar un éster de fosfato protonado. Ahora el ion bromuro ataca al grupo alquilo mediante una reacción SN2 provocando la salida de la especie fosforada y generar el bromoalcano. La especie fosforada puede actuar dos veces más siguiendo mecanismos análogos, para generar más moléculas de bromoalcano. La reacción de un alcohol con PBr3 para generar el correspondiente bromoalcano se usa a menudo en Síntesis Orgánica. Así, el 3-pentanol reacciona con PBr3 en éter para generar 3bromopentano con un rendimiento del 47 %.

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La reacción de un alcohol con cloruro de tionilo sigue un mecanismo ligeramente diferente. En este caso, el alcohol reacciona con el cloruro de tionilo para generar el correspondiente éster inorgánico (clorosulfito de alquilo). Sin embargo, el clorosulfito es un buen grupo saliente y sale con facilidad para generar un carbocatión y un anión clorosulfito. El clorosulfito descompone rápidamente para generar SO2 y ion cloruro, que ataca rápidamente el carbocatión. La reacción se produce tan rápidamente que los iones no tienen tiempo de separarse, por lo que se produce con retención de configuración. Esta reacción de sustitución nucleófila con retención de configuración se denomina sustitución nucleófila interna (SNi).

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3.5.5. Deshidratación

La deshidratación de alcoholes se lleva a cabo en medio ácido. En el laboratorio se usan ácidos homogéneos, como H2SO4 y H3PO4, mientras que en la industria se usa preferentemente catalizadores heterogéneos ácidos, como Al2O3. La eliminación transcurre a través de carbocationes y está favorecida a altas temperaturas. La concentración de ácido necesaria y la temperatura dependen de la formación del carbocatión según el alcohol: tercario < secundario < primario. Algunos alcoholes primarios y secundarios también experimentan transposiciones durante la deshidratación. Así, el 2-metilpentan-2-ol sufre la reacción con ácido sulfúrico a 80 ºC para generar 2-metilpent-2-eno como producto mayoritario. Cuando se hace reaccionar 4-metilpentan-2-ol se produce la transposición para generar el mismo producto.

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3.5.6. Oxidación

En Química Inorgánica se definen los procesos de oxidación y reducción como de pérdida y ganancia de electrones, respectivamente. Sin embargo, los químicos orgánicos encuentran más útil definir la oxidación y la reducción en otros términos. Así, una oxidación es un proceso en el que se adicionan átomos de oxígeno o se retiran átomos de hidrógeno. Una reducción es un proceso en el que el sustrato gana átomos de h idrógeno o pierde átomos de oxígeno. Estas definiciones de oxidación-reducción nos permiten relacionar formalmente el grado de oxidación de diferentes grupos funcionales. Así, un alcano puede oxidarse (mediante inserción de un oxígeno) a alcohol. Un alcohol (excepto si es terciario) puede perder dos hidrógenos para transformarse en un compuesto carbonílico (aldehído o cetona). Un aldehído puede oxidarse a ácido carboxílico por inserción de oxígeno.

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Los alcoholes pueden oxidarse para producir aldehídos y cetonas. Para ello, se usan a menudo reactivos con un metal de transición en un alto estado de oxidación, como el cromo(VI). La oxidación de un alcohol con un derivado de Cr(VI), como CrO3, comienza por la formación de un intermedio llamado éster crómico,donde el cromo mantiene el estado de oxidación VI. El siguiente paso es una eliminación en la que una base arranca un protón unido al carbono enlazado al oxígeno, a la vez que sale el grupo HCrO3-, un grupo saliente excepcionalmente bueno, en el que el cromo tiene estado de oxidación IV. La reducción del metal implica la oxidación del sustrato orgánico, que se transforma en un compuesto carbonílico. porque la donación de un par de electrones al cromo cambia su estado de oxidación a Cr(IV). La eliminaci...