2- Resumo - imunidade inata e inflamação PDF

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resumo sobre imunidade inata e inflamação - geral e introdução...

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IMUNO JANEWAY A)

Sistema inato distingue próprio de não próprio? Sim.

O sistema de defesa da imunidade inata conta com um repertório limitado e invariável de receptores que reconhecem os microrganismos. Os receptores de reconhecimento de patógenos dos macrófagos, dos neutrófilos e das células dendríticas reconhecem moléculas simples e padrões regulares de estruturas celulares conhecidas como padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs), que estão presentes em muitos microrganismos, mas não nas próprias células. Estes receptores são geralmente conhecidos como receptores de reconhecimento de padrões (PRRs). Os macrófagos expressam uma variedade de receptores, cada um deles capaz de reconhecer componentes específicos dos microrganismos. OBS: Assim, o sistema imune inato está apto a distinguir o próprio (corpo) do não-próprio (patógeno) e montar um ataque contra os invasores. Quando se tornam ativadas através de seus receptores de reconhecimento de padrões, as células dendríticas imaturas, que fazem parte do sistema imune inato, tornam-se capazes de ativar os linfócitos T virgens. Assim, a resposta imune adaptativa é iniciada essencialmente pelo reconhecimento explícito do não-próprio pelo sistema imune inato. OBS: Os constituintes comuns do patógeno reconhecidos pelos receptores de reconhecimento de padrões são geralmente muito diferentes dos antígenos específicos de patógenos que são reconhecidos por linfócitos. Foi observado que antígenos purificados, assim como proteínas, geralmente não evocavam uma resposta imune em imunização experimental, isto é, eles não eram imunogênicos. Para obter uma resposta imune adaptativa contra antígenos purificados, é essencial adicionar bactérias mortas ou extratos bacterianos ao antígeno. Este material adicional foi denominado adjuvante, por ter auxiliado na resposta ao antígeno imunizante. Hoje sabemos que os adjuvantes são necessários, pelo menos em parte, para ativar as células dendríticas para preencher os requisitos do status de célula apresentadora de antígeno na ausência de infecção. B) A INFLAMAÇÃO: - Os agentes infecciosos devem superar as defesas inatas do hospedeiro para estabelecer um foco de infecção. O contato com os microrganismos pode ocorrer por meio das superfícies epiteliais internas e externas: mucosa do trato respiratório; a mucosa gastrintestinal; as picadas de insetos e feridas permitem a entrada dos microrganismos através da pele, e o contato direto entre indivíduos oferece oportunidade para a infecção cutânea, intestinal e da mucosa do trato reprodutivo. Apesar dessas exposições, felizmente, as doenças infecciosas são bastante raras. A maioria dos microrganismos que conseguem atravessar as superfícies epiteliais são eficientemente removidos pelos mecanismos da imunidade inata que atuam nos tecidos. Dessa maneira, na maioria dos casos, essas defesas impedem que a infecção seja estabelecida. As doenças infecciosas ocorrem quando o microrganismo é capaz de escapar da defesa inata do hospedeiro ou dominá-la com sucesso e, então, esse microorganismo é capaz de se replicar e permitir sua posterior transmissão dentro de nossos corpos. A expansão do patógeno é, frequentemente, controlada pela resposta inflamatória, que recruta moléculas e células efetoras do sistema imune inato provenientes dos vasos sanguíneos locais. Ao mesmo tempo, a cascata de coagulação é induzida para impedir que o patógeno se dissemine pelo sangue. A resposta imune inata induzida atua durante alguns dias. Durante esse tempo, a resposta imune adaptativa inicia sua ação em resposta à apresentação de antígenos do patógeno nos tecidos linfoides locais pelas células dendríticas. A resposta imune adaptativa difere da resposta inata por sua capacidade de se direcionar contra características específicas do patógeno.

- As superfícies epiteliais do organismo são as primeiras linhas de defesa contra infecções. Nossas superfícies corporais são protegidas por epitélios, que proporcionam uma barreira física entre o meio interno e o mundo externo que contém patógenos. As infecções ocorrem apenas quando os patógenos podem colonizar ou atravessar essas barreiras. Nossas superfícies epiteliais são mais do que uma simples barreira física para infecções; elas produzem também substâncias químicas que são microbicidas ou que inibem o crescimento microbiano. Por exemplo, as enzimas antibacterianas lisozima e fosfolipase A são secretadas nas lágrimas e na saliva. A saliva contém várias histatinas, peptídeos ricos em histidina com atividades antimicrobianas.

- Muitos patógenos são reconhecidos, ingeridos e mortos pelos fagócitos logo após entrarem nos tecidos. Se um microrganismo atravessa a barreira epitelial e começa a replicar-se no tecido do hospedeiro, na maioria dos casos, ele é reconhecido imediatamente pelos fagócitos mononucleares, ou macrófagos, que residem nesses tecidos. Os macrófagos ativados pelos patógenos englobam e iniciam a resposta inflamatória. A ligação da bactéria aos receptores nos macrófagos estimula a fagocitose e a captura dos patógenos para as vesículas intracelulares, onde são destruídos. A sinalização por alguns receptores, tais como os receptores Toll, em resposta aos componentes bacterianos, causa a secreção de “citocinas próinflamatórias”, como interleucina-1 (IL-1), IL-6 e fator de necrose tumoral (TNF). A segunda maior família de fagócitos – os neutrófilos ou leucócitos neutrofílicos polimorfonucleares (PMNs) são células de vida curta abundantes no sangue; porém, não estão presentes normalmente em tecidos saudáveis. Esses dois tipos de células fagocíticas têm um papel-chave na imunidade inata porque podem reconhecer, ingerir e destruir muitos patógenos sem ajuda da resposta imune adaptativa. Macrófagos e neutrófilos reconhecem patógenos pelos mesmos receptores de superfície celular que podem discriminar entre as moléculas de superfície expressas tanto pelos patógenos quanto pelas células do hospedeiro. Em muitos casos, a ligação do patógeno a esses receptores da superfície celular leva à fagocitose, seguido da morte do patógeno dentro do fagócito. Além da fagocitose, macrófagos e neutrófilos produzem uma variedade de outros produtos tóxicos que ajudam na morte do microrganismo englobado (Figura 2.9). O mais importante desses são os peptídeos antimicrobianos e o óxido nítrico (NO), ânion superóxido (O2 - ) e peróxido de hidrogênio (H2O2), que são diretamente tóxicos à bactéria. O segundo efeito importante da interação entre patógenos e macrófagos dos tecidos é a ativação dos macrófagos para liberar citocinas, quimiocinas (citocinas quimioatraentes) e outros mediadores que criam um estado de inflamação no tecido e atraem neutrófilos e proteínas plasmáticas para o local da infecção. . Os receptores que sinalizam a presença de patógenos e induzem as citocinas têm também um outro papel importante: induzir a expressão das denominadas moléculas coestimuladoras tanto em macrófagos quanto em células dendríticas, outro tipo de células fagocíticas presente nos tecidos, permitindo que essas células apresentadoras de antígeno iniciem uma resposta imune adaptativa. As citocinas ativadas pelos macrófagos têm uma importante contribuição para o local da inflamação e para a indução de outras respostas inatas que ocorrem nos primeiros dias da nova infecção.

- O reconhecimento do patógeno e a destruição dos tecidos iniciam uma resposta inflamatória A inflamação tem três papéis essenciais no combate às infecções: O primeiro é o de oferecer células e moléculas efetoras adicionais aos sítios de infecção para aumentar a morte dos microrganismos invasores pelos macrófagos. O segundo é proporcionar uma barreira física, na forma de coagulação microvascular, para prevenir a propagação da infecção. O terceiro é para promover o reparo dos tecidos lesados, uma função que não faz parte do sistema imune e, portanto, não será mais discutido. A inflamação no local da infecção é iniciada pelos macrófagos contra os patógenos.

Obs: A infecção estimula os macrófagos a liberar citocinas e quimiocinas que iniciam a resposta inflamatória. As citocinas produzidas nos locais de infecção pelos macrófagos dos tecidos causam dilatação dos pequenos vasos sanguíneos locais e alterações na parede das células endoteliais. Essas mudanças fazem com que os leucócitos, como monócitos e neutrófilos, passem do interior dos vasos sanguíneos (extravasamento) para o tecido infectado, guiados pelas quimiocinas produzidas pelos macrófagos ativados. Os vasos sanguíneos também se tornam mais permeáveis, permitindo que as proteínas plasmáticas e os fluidos vazem para os tecidos. Todas essas mudanças causam os sinais característicos da inflamação, como calor, vermelhidão e edema no local da infecção. Obs: Os monócitos saem do sangue e nesse caminho são também capazes de diferenciar-se em células dendríticas dependendo do sinal que recebem do ambiente. Obs: Uma vez que a inflamação tenha começado, as primeiras células brancas atraídas para o local são os neutrófilos, seguidos pelos monócitos, os quais se diferenciam em macrófagos teciduais. No último estágio da inflamação, outros leucócitos, como eosinófilos e linfócitos, também são encontrados no local infectado. - As respostas inflamatórias são operacionalmente caracterizadas por dor, vermelhidão, calor e edema no sítio da infecção, refletindo quatro tipos de mudanças nos vasos sanguíneos locais. As mudanças que ocorrem no endotélio como resultado da inflamação são conhecidas em geral como ativação endotelial. (1) aumento do diâmetro vascular: levando a um aumento do volume sanguíneo local – consequentemente calor e vermelhidão – e a redução na velocidade do fluido sanguíneo local, especialmente nas superfícies internas dos pequenos vasos sanguíneos locais. (2) células endotelias que revestem os vasos sanguíneos são ativadas e passam a expressar moléculas de adesão celular que promovem a ligação dos leucócitos circulantes. OBS: Todas essas mudanças são iniciadas por citocinas e quimiocinas produzidas por macrófagos ativados (1e2). (3) aumento da permeabilidade vascular: em vez de estarem fortemente aderidas, as células do endotélio que revestem as paredes dos vasos sanguíneos se tornam separadas, levando à saída do fluido e de proteínas do sangue para o lado do tecido. Isso causa o inchaço ou edema e dor – bem como o acúmulo de proteínas plasmáticas que auxiliam na defesa do hospedeiro. (4) coagulação em microvasos no local da infecção, previne a difusão do patógeno pelo sangue. Possibilidade de coagulação do fluido intersticial por excesso de fibrinogênio e outras proteínas extravazadas dos capilares. Essas mudanças são induzidas por uma variedade de mediadores inflamatórios liberados como consequência do reconhecimento do patógeno pelo macrófago. Incluindo os mediadores lipídicos da inflamação – prostaglandinas, leucotrienos e fator ativador de plaquetas (PAF) – que são rapidamente produzidos pelos macrófagos por vias enzimáticas que degradam os fosfolipídeos de membrana. Suas ações são seguidas por aquelas das citocinas e as quimiocinas que são sintetizadas e secretadas pelos macrófagos em resposta aos patógenos. A citocina fator de necrose tumoral-! (TNF-$), por exemplo, é um potente ativador do endotélio celular.

Outra maneira pela qual o rápido reconhecimento dos patógenos induz uma resposta inflamatória é por meio da ativação da cascata do complemento. Um dos produtos de clivagem da reação do complemento é um peptídeo chamado C5a, um potente mediador da inflamação, com diferentes atividades: (1) aumentar a permeabilidade vascular e induzir a expressão de algumas moléculas de adesão. (2) atua como um potente quimioatrativo de neutrófilos e monócitos.

(3) também ativa fagócitos e mastócitos locais, os quais, por sua vez, são estimulados para liberar seus grânulos que contêm as pequenas moléculas inflamatórias histamina e a citocina TNF-$. - Em casos de ferimentos, o dano aos vasos sanguíneos induz imediatamente outras duas cascatas enzimáticas protetoras. (1) O sistema quinina (cinina) é uma cascata enzimática de pró-enzimas plasmáticas que é induzida pelo dano aos tecidos, produzindo vários mediadores inflamatórios, incluindo o peptídeo vasoativo bradicinina. O sistema quinina é o exemplo de cascata de protease, também conhecido como cascata enzimática de ativação, no qual as enzimas são inicialmente inativas, ou na forma pró-enzimática. Depois que o sistema é ativado, a protease ativada quebra e ativa a próxima protease da série, e assim por diante. A bradicinina causa um aumento na permeabilidade vascular que promove um influxo de proteínas plasmáticas para o local do tecido lesado. Isso também causa dor, que embora desagradável para a vítima, chama atenção ao problema e leva à imobilização da região afetada do corpo, ajudando a limitar a disseminação da infecção. (2) O sistema de coagulação é outra cascata de proteases que é iniciada no sangue depois do dano dos vasos sanguíneos. Essa ativação leva à formação de um grumo de fibrina, cujo papel normal é prevenir a perda de sangue. Em relação à imunidade inata, contudo, o coágulo barra a entrada de microrganismos infecciosos para a corrente sanguínea. OBS: A cascata de quinina e a cascata de coagulação sanguínea são igualmente iniciadas pelas células endoteliais ativadas e também têm importante papel na resposta inflamatória contra patógenos, mesmo que não ocorram ferimentos ou danos teciduais. Dessa forma, dentro de minutos após a penetração no tecido pelo patógeno, a resposta inflamatória causa um influxo de proteínas e células que podem controlar a infecção. Isso estabelece uma barreira física na forma de coágulo sanguíneo, limitando a dispersão da infecção e fazendo com que o hospedeiro fique alerta ao local da infecção. - Produção de mediadores inflamatórios: Mediadores químicos nos processos inflamatórios: 1) Aminas (Histaminas) 2) Lipídios (Prostaglandinas) 3) Peptídeos (Bradicinina) As prostaglandinas (assim como os leucotrienos) têm sua síntese desencadeada por estímulos nas membranas celulares, que podem ser de natureza fisiológica, farmacológica ou patológica.

 Mediadores lipídicos: Prostaglandinas, PAF, leucotrienos. A fosfolipase A2 hidrolisa fosfolipídios da membrana, particularmente fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina, “liberando” assim o ácido araquidônico. Este ácido liberado é então substrato para duas vias enzimáticas, a das cicloxigenases (COX), que desencadeiam a síntese das prostaglandinas e dos tromboxanos, e a via das lipoxigenases, responsável pela síntese dos leucotrienos. Obs :Aç ãodaspr os t agl andi nasnosistema imunitário: importante ação vasodilatadora, permitindo extravasamento de plasma e migração de células em tecidos inflamados, sendo liberada pelas células que participam do processo inflamatório, assim: mastócitos = PGD 2, macrófagos = PGE 2 e plaquetas = PGI 2. E ainda causam inibição da agregação plaquetária, eritema, diminuição da resistência periférica. Outros: lipólise, termorregulação, febre, dor, anafilaxia,quimiotaxia.



Cascata do ácido araquidônico, cinina e citocinas pró inflamatórias

- As cininas (bradicinina principalmente) mantêm os fenômenos vásculoexsudativos após a hipersensibilização à histamina e com uma efetividade 10 vezes maior que ela. Cininas interagem com receptores específicos (B 1 e B2), presentes em células

inflamatórias, como macrófagos, promovendo a síntese de interleucinas-1 e fator de necrose tumoral (TNF) (quando acoplados a receptores B1) e ativando fosfolipases A2 e C.

- O ácido araquidônico (AA), constituinte das membranas celulares, é o mais abundante e importante precursor dos eicosanoides. O AA está presente nas membranas

das células corporais. O estresse celular advindo de lesão gera, como consequência, um aumento da permeabilidade ao cálcio com maior influxo para o interior da célula, ativando a ação de enzimas acil-hidrolases (fosfolipase A2 e C). O AA é oxidado, principalmente, por cinco vias enzimáticas (duas ciclo-oxigenase e três lipo-oxigenase) produzindo eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos), que apresentam fundamental importância no processo inflamatório. As ciclo-oxigenases (COX), enzimas presentes no citosol e ligadas ao retículo endoplasmático das células, geram a síntese de prostaglandinas (PGE2, PGF2),

prostaciclinas (PGI2) e tromboxanos (TxA2). As prostaglandinas e prostaciclinas atuam como moduladores dos fenômenos vásculo-exsudativos em períodos tardios (após algumas horas do início do processo inflamatório) pela potencialização dos efeitos da histamina e cininas nos receptores específicos, pelo aumento de sua sensibilidade. Além disso, as prostaglandinas promovem a hiperalgesia das terminações nervosas deixando-as mais sensíveis à ação de mediadores dolorosos (histamina, serotonina e cininas), fazendo com que a dor local, induzida por agentes mecânicos e químicos, fique mais acentuada. Como reposta a estímulos específicos (imunológicos, lesões teciduais), durante a fosforilação dos fosfolipídios pela fosfolipase A2, há também a formação do fator de

ativação plaquetário (PAF), sendo liberado por leucócitos, mastócitos e plaquetas. O PAF induz a expressão de moléculas de adesão que recrutam células inflamatórias para o endotélio, além de contribuir para os fenômenos vásculo-exsudativos da inflamação quando produzido por mastócitos e leucócitos. - A migração celular para a região onde está ocorrendo a inflamação é fortemente influenciada, também, pela ação de citocinas. Essas são peptídios ou polipeptídios

produzidos pelas células inflamatórias ou teciduais, em condições de normalidade, mas também, especialmente, em situação de estresse celular mecânico, bioquímico e/ou funcional tal como está caracterizada em uma área em processo inflamatório. Além de estimular a adesão celular leucocitária ao endotélio vascular e induzir a síntese e liberação de prostaglandinas. Dentre as citocinas na inflamação encontram-se o fator de necrose tumoral (TNF-a) e as interleucinas (especialmente IL-1 e IL-6). O TNF-a é uma citocina pró-inflamatória produzida principalmente por monócitos, macrófagos e linfócitos-T. Após traumas, procedimentos cirúrgicos ou durante as

infecções, o TNF-a é um dos mediadores mais precoces e potentes da resposta inflamatória. Sua meia-vida plasmática é de apenas 20 minutos, o suficiente para provocar mudanças metabólicas e hemodinâmicas importantes e ativar outras citocinas. O TNF-a atua ativando a coagulação, estimulando a expressão ou liberação de moléculas de adesão, PGE2, PAF, glicocorticoides, eicosanoides e influenciando a apoptose celular. I. VISÃO GERAL DO SISTEMA IMUNE Estamos constantemente expostos a agentes infecciosos e mesmo assim, na maioria dos casos somos capazes de resistir a essas infecções. É o nosso sistema imune que nos permite resistir a infecções. O sistema imune é composto de duas subdivisões principais: O sistema inato ou não específico e o sistema imune adaptativo ou específico (Figura 1). O sistema inato é nossa primeira linha de defesa contra organismos invasores enquanto o sistema imune adaptativo age como uma segunda linha de defesa e

também protege contra re-exposição ao mesmo patógeno. Cada uma dessas subdivisões principais do sistema imune tem tanto componentes celulares como humorais, através dos quais elas executam suas funções de proteção (Figura 1). Além disso, o sistema imune inato também tem aspectos anatômicos que funcionam como barreiras à infecção. Embora esses dois ramos do sistema imune tenham funções distintas, há interconexão entre eles (isto é, componentes do sistema imune inato influenciam o sistema imune adaptativo e vice-versa). Embora ambos os sistemas imunes inato e adaptativo funcionem na proteção de organismos invasores, eles diferem de várias maneiras. O sistema imune adaptativo requer algum tempo para reagir contra um organismo invasor, enquanto o sistema imune inato inclui sistemas de defesa que, em sua maior parte, estão constitutivamente presentes e prontos para serem mobilizados em uma infecção. Segundo o sistema imune adaptativo é específico para um antígeno e reage somente contra o organismo que induz a resposta. Em contraposição, o sistema imune inato n...