3- Resumo - Receptores da imunidade inata e Damps e Pamps PDF

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Receptores da inata e padrões moleculares reconhecidos...

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RECEPTORES DE PADRÕES MOLECULARES (PRRS)  Reconhecem DAMPs e PAMPs

Os PRR (Receptores de Reconhecimento de Padrões) são moléculas presentes na superfície de fagócitos, como também solúveis no sangue e fluídos extracelulares, capazes de reconhecer os PAMPs e DAMPs. Os principais fagócitos que expressam as maiores variedades e quantidades desses receptores são os macrófagos e neutrófilos, os quais detectam micro-organismos patógenos e células danificadas para posterior eliminação, como também as células dendríticas, que participam na indução da resposta imune adaptativa após a estimulação da inflamação.

A ativação desses PRRs desencadeia na ativação de diversas respostas celulares através das vias de transdução de sinal, levando à produção de citocinas e outros mediadores pró-inflamatórios que participam da resposta imune contra os micro-organismos.

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PAMPs e DAMPS

PAMPs (Padrões Moleculares Associados a Patógenos) são substâncias microbianas (características de patógenos) que estimulam a imunidade inata. Dentre eles podem ser citados os ácidos nucleicos (como RNA de fita simples e RNA de fita dupla, presentes nos vírus), proteínas (como as estruturas pilina e flagelina encontradas nas bactérias), lipídeos de parede celular (LPS - bactérias Gram negativas; ácido lipoteicoico - bactérias Gram positivas) e carboidratos (como as mananas e glucanas dectina, presentes em fungos). Estes produtos microbianos são essenciais para a sobrevivência dos micro-organismos patogênicos, por isso o reconhecimento dos mesmos pelas células de defesa do nosso organismo é de extrema importância, uma vez que a imunidade inata, ao entrar em contato com esses patógenos, é capaz de gerar uma resposta contra eles. Os DAMPs (Padrões Moleculares Associados a Danos), por sua vez, são substâncias endógenas produzidas ou liberadas por células mortas ou danificadas causadas por infecções, por exemplo. Além disso também podem indicar lesões celulares assépticas (sem infecção) provocadas por queimaduras, toxinas químicas, traumas, entre outras. Além dos PAMPs e DAMPs, ainda podem ser citados os VAMPs (Padrões Moleculares Associados a Venenos), que são moléculas introduzidas no hospedeiro através de picadas de escorpiões e abelhas, por exemplo. Essas moléculas (PAMPs, DAMPs e VAMPs) são reconhecidas por PRRs (Receptores de Reconhecimento de Padrões), expressas por fagócitos e outros tipos celulares, e ligam-se a eles. Essa ligação inicia diversos eventos que levam à eliminação dos micro-organismos. Células do sistema imune inato (monócito-macrófagos e PMNs), células NK, basófilos, eosinófilos e plaquetas. O papel dessas células foi discutido anteriormente. Os receptores dessas células são receptores de padrões de reconhecimento (PRRs) que reconhecem padrões moleculares gerais encontrados nos patógenos (padrões moleculares associados a patógenos PAMPS).

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Cascata do ácido araquidônico, cinina e citocinas pró inflamatórias

- As cininas (bradicinina principalmente) mantêm os fenômenos vásculoexsudativos após a hipersensibilização à histamina e com uma efetividade 10 vezes maior que ela. Cininas interagem com receptores específicos (B 1 e B2), presentes em células inflamatórias, como macrófagos, promovendo a síntese de interleucinas1 e fator de necrose tumoral (TNF) (quando acoplados a receptores B 1) e ativando fosfolipases A2 e C. - O ácido araquidônico (AA), constituinte das membranas celulares, é o mais abundante e importante precursor dos eicosanoides. O AA está presente nas membranas das células corporais. O estresse celular advindo de lesão gera, como consequência, um aumento da permeabilidade ao cálcio com maior influxo para o interior da célula, ativando a ação de enzimas acil-hidrolases (fosfolipase A2 e C). O AA é oxidado, principalmente, por cinco vias enzimáticas (duas ciclo-oxigenase e três lipo-oxigenase) produzindo eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos), que apresentam fundamental importância no processo inflamatório. As ciclo-oxigenases (COX), enzimas presentes no citosol e ligadas ao retículo endoplasmático das células, geram a síntese de prostaglandinas (PGE2, PGF2), prostaciclinas (PGI2) e tromboxanos (TxA2). As prostaglandinas e prostaciclinas atuam como moduladores dos fenômenos vásculo-exsudativos em períodos tardios (após algumas horas do início do processo inflamatório) pela potencialização dos efeitos da histamina e cininas nos receptores específicos, pelo aumento de sua sensibilidade. Além disso, as prostaglandinas promovem a hiperalgesia das terminações nervosas deixando-as mais sensíveis à ação de mediadores dolorosos (histamina, serotonina e cininas), fazendo com que a dor local, induzida por agentes mecânicos e químicos, fique mais acentuada. Como reposta a estímulos específicos (imunológicos, lesões teciduais), durante a fosforilação dos fosfolipídios pela fosfolipase A2, há também a formação do fator de ativação plaquetário (PAF), sendo liberado por leucócitos, mastócitos e plaquetas. O PAF induz a expressão de moléculas de adesão que recrutam células inflamatórias para o endotélio, além de contribuir para os fenômenos vásculoexsudativos da inflamação quando produzido por mastócitos e leucócitos. - A migração celular para a região onde está ocorrendo a inflamação é fortemente influenciada, também, pela ação de citocinas. Essas são peptídios ou polipeptídios produzidos pelas células inflamatórias ou teciduais, em condições de normalidade, mas também, especialmente, em situação de estresse celular mecânico, bioquímico e/ou funcional tal como está caracterizada em uma área em processo inflamatório. Além de estimular a adesão celular leucocitária ao endotélio vascular e induzir a síntese e liberação de prostaglandinas. Dentre as citocinas na inflamação encontram-se o fator de necrose tumoral ( TNF-a) e as interleucinas (especialmente IL-1 e IL-6). O TNF-a é uma citocina pró-inflamatória produzida principalmente por monócitos, macrófagos e linfócitos-T. Após traumas, procedimentos cirúrgicos ou durante as infecções, o TNF-a é um dos mediadores mais precoces e potentes da resposta inflamatória. Sua meia-vida plasmática é de apenas 20 minutos, o suficiente para provocar mudanças metabólicas e hemodinâmicas importantes e ativar outras citocinas. O TNF-a atua ativando a coagulação, estimulando a expressão ou

liberação de moléculas de adesão, PGE2, PAF, glicocorticoides, eicosanoides e influenciando a apoptose celular....