3. LE VIE Adrenergiche E Dopaminergiche PDF

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tipologie, fattori di rischio, cause, interventi da effettuare, diagnosi strumentali e diagnostica...

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LE VIE ADRENERGICHE E DOPAMINERGICHE FARMACOLOGIA DELLA NEUROTRASMISSIONE ADRENERGICA Vedremo di seguito i principali farmaci che vengono usati a scopo terapeutico, che agiscono come agonisti o antagonisti sui recettori adrenergici. Nella farmacologia recettoriale la noradrenalina e l’adrenalina sono neurotrasmettitori nel SNC, oltre che ad essere mediatori, in particolar modo l’adrenalina come neurotrasmettitore. Nel SNC le vie adrenergiche sono essenzialmente rappresentate da un nucleo, che si trova nel tronco, che si chiama Locus ceruleus, dove si trovano tutti i corpi neuronali che utilizzano la noradrenalina come neurotrasmettitore. A questo livello gli assoni partono sia verso la corteccia cerebrale, sia verso il cervelletto, sia caudalmente verso il midollo spinale. Il Locus ceuleus è l’origine della maggior parte delle azioni della noradrenalina nel cervello, ed è coinvolto nelle risposte a stress a panico. Il locus rilascia noradrenalina quando una serie di cambiamenti fisiologici sono attivati da un evento. La noradrenalina è un neurotrasmettitore che svolge un ruolo legato alla regolazione dei livelli di attenzione, concentrazione, reazione a livello centrale agli stimoli ambientali e più in generale anche di regolazione del tono dell’umore. La massima parte di queste evidenze che supportano queste funzioni svolte dalla noradrenalina come neurotrasmettitore centrale, derivano dall’osservazione empirica dei farmaci che sono in grado di modificare queste vie nervose.

LE PRINCIPALI CATEGORIE DI FARMACI Le principali categorie di farmaci che agiscono a questo livelli sono farmaci che agiscono indirettamente, attraverso la modulazione della quantità di neurotrasmettitore presente. In questo modo il neurotrasmettitore stesso esercita lo stesso effetto modulato, però attraverso la modulazione della produzione, del rilascio o della degradazione. A livello centrale la noradrenalina prodotta dai neuroni e che viene librata nella corteccia cerebrale, nel midollo spinale, da un punto di vista recettoriale agisce sui recettori beta adrenergici (diversa densità a seconda delle diverse aree). Uno degli aspetti che ci consentono di distinguere le molecole dei betabloccanti, è la capacità o meno di entrare nella barriera ematoencefalica del SNC. Se i betabloccanti arrivano al SNC e agiscono a livello della corteccia cerebrale, possono dare disturbi del sonno, tanto da interferire fino a compromettere la terapia cardiovascolare per questo tipo di farmaci. Questo è uno dei pochi esempi di effetto centrale di farmaci attivi su recettori adrenergici. A livello centrale ci sono farmaci che modificano la funzionalità della noradrenalina in questi circuiti, ma funzionano in maniera indiretta. I meccanismi che regolano la neurotrasmissione a livello sinaptico ci offrono numerose altre possibilità di intervento farmacologico es. si può intervenire sul processo di sintesi di noradrenalina, aumentando la disponibilità di precursori, utilizzando degli inibitori di enzimi di sintesi e quindi riducendo la produzione di noradrenalina. Dal punto di vista farmacologico si può agire su diverse fasi: 1. 2.

Sintesi: aumentata con i precursori mentre la riduzione si ottiene con gli inibitori Rilascio: il trasmettitore viene liberato, è un passaggio che può essere modificato da induttori del rilascio o inibitori del rilascio, si ha un aumento di noradrenalina nel primo caso o una riduzione di quantità di noradrenalina nel secondo caso. 3. Ricaptazione: viene rilasciato il neurotrasmettitore che agisce sui recettori e la sua azione viene poi interrotta con due meccanismi. Una volta liberato il neurotrasmettitore viene ricaptato, grazie a proteine di trasporto sulle terminazioni sinaptiche, la cui funzione è quella di riprendere il trasmettitore nello spazio (o fessura) sinaptico e di reimmagazzinarlo. Questo rende disponibile il neurotrasmettitore per un altro impulso. Bloccando l’azione di una molecola di trasporto come la proteina, il risultato sarà lasciare per più tempo quella quantità di neurotrasmettitore in quella sinapsi con conseguente aumento dell’effetto. Infine la ricaptazione nella terminazione nervosa prelude a due possibilità, per quanto riguarda il destino del

neurotrasmettitore, la quale può essere reimmagazzinata oppure metabolizzata. noradrenalina possono avvenire entrambi i meccanismi)

(Alla

Le ammino ossidasi o monoamino ossidasi (MAO): Sono la principale categoria di enzimi che ossidano le molecole che hanno un gruppo aminico, come la noradrenalina e la dopamina e solitamente metabolizzano una buona parte di noradrenalina che viene ricaptata. Questo è l’ultimo possibile bersaglio inibitore degli enzimi per modulare le quantità di noradrenalina che la quantità nervosa è in grado di produrre, liberare, ricaptare, metabolizzare. L’azione delle MAO è fondamentale a livello del SNC, per questo motivo valori anomali sono associati a vari disturbi psichiatrici come la depressione. Gli inibitori delle monoamiossidasi sono una categoria di farmaci utilizzati per aumentare la quantità di monoammine tra le quali la serotonina che ha però un effetto antidepressivo. Si può intervenire su questi 4 potenziali bersagli di modulazione farmacologica indiretta: sintesi – rilascio – ricaptazione – metabolizzazione. Altro gruppo di farmaci (DOPA): Nella catena di sintesi che porta da un precursore amminoacidico fino alla produzione di noradrenalina, ci sono due passaggi intermedi, il primo è un intermedio metabolico che si chiama DOPA (diidrossifenilalanina) che, prima di diventare noradrenalina, viene trasformato in un altro intermedio (dopamina). La dopamina nei neuroni adrenergici è il precursore della noradrenalina , mentre n ei neuroni dopadrenergici (ossia nel SNC) è il trasmettitore che viene immagazzinato, liberato e poi ricaptato, attraverso meccanismi di ricaptazione e metabolizzazione simili a quelli della noradrenalina, ma con il coinvolgimento di un enzima in meno. Il meccanismo di liberazione, e quello di ricaptazione sono comuni alla noradrenalina e dopamina. Questi agenti agiscono su tutte e due le sinapsi e neurotrasmettitori. Ci sono farmaci che inibiscono la ricaptazione di noradrenalina e di dopamina, farmaci che inibiscono la metabolizzazione di noradrenalina e di dopamina. I loro effetti farmacologici e clinici vanno di pari passo, quindi sono spiegabili attraverso un’azione congiunta sulle vie adrenergici e sulle vie dopaminergiche.

VIE DOPAMINERGICHE FUNZIONI: Queste vie sono più complicate delle adrenergiche, perché partono tutte dal nucleo nel tronco encefalico e vanno a livello cerebellare, dove si ha il controllo muscolare, dei meccanismi di equilibrio e del tono muscolare. Quelle che scendono lungo il midollo spinale sono quelle che portano ai centri da cui poi partono le fibre vegetative, portano l’input encefalico che controlla soprattutto il tono vegetativo orto simpatico. La dopamina ha dei nuclei prevalentemente collocati nel tronco encefalico e che si proiettano in alcune vie ben distinte. Una di queste parte dal mesencefalo fino alla corteccia pre frontale soprattutto nel lobo limbico che è il centro di strutture coinvolte nella regolazione emotiva. Le vie dopaminergiche finiscono su strutture coinvolte soprattutto in meccanismi motivazionali, cioè connessi in quelli aspetti di emotività che si legano alle percezioni/sensazione di gratificazione e di conseguenza di motivazione ad un comportamento, che sono poi alla base della coazione, ossia alla ripetizione di questi comportamenti. Questi meccanismi sono alla base anche della dipendenza:  Dipendenza da sostanze: ci sono sostanze che agiscono sugli stessi recettori di alcuni farmaci (oppioidi) che danno dipendenza in quanto attivano vie dopaminergiche, che dal mesencefalo vanno alla corteccia e alla zona limbica, dove la liberazione di dopamina determina sensazioni soggettive di forte piacere e gratificazione. La sensazione di gratificazione è talmente forte che porta la persona a ripetere lo stesso comportamento alla ricerca del medesimo effetto.  Altre dipendenze: il meccanismo appena descritto si può avere anche verso altre attività (cibo, gioco d’azzardo).

VIE PRINCIPALI Prima via: La via dopaminergica che dal mesencefalo va al lobo limbico (tratto mesolimbico) è il primo sistema i cui convergono impulsi e stimoli che possono provenire dall’ambiente esterno o percezione passiva come osservazione di immagini. La capacità di questi diversi stimoli ambientali, interni legati alla percezione soggettiva può essere legata all’assunzione di cibi, tanto più questi sono in grado di gratificare, maggiore è la capacità di attivare meccanismi che convergono nell’attivazione di neuroni dopadrenergici mesencefalici che vanno a finire nel lobo limbico. Ci sono antagonisti recettoriali della dopamina che da un punto di vista clinico sono caratterizzati dalla capacità di dare una sgradevole percezione soggettiva, di sentirsi azzerati da un punto di vista emotivo (anedonia, incapacità a percepire gratificazione/ piacere). In maniera farmacologica può essere indotto uno stato di questo genere, che agisce bloccando il meccanismo comune finale su cui convergono gli stimoli ambientali o endogeni, che normalmente darebbero una sensazione di piacere e gratificazione. Seconda via: Va dal mesencefalo alla base del cervello (via nigrostriatale), dove sono presenti i nuclei della base. È la principale stazione encefalica di interruzione e di regolazione di sinapsi, una via che parte dalla corteccia motoria e che scende lungo il midollo spinale, fino a fare sinapsi su motoneuroni alfa da cui partono fibre che controllano il movimento della muscolatura somatica. È una via che corre parallela alla corteccia motoria, ossia la via piramidale, in cui viaggiano gli stimoli che contribuiscono al controllo consapevole dei movimenti somatici. La via si interrompe in un circuito polisinaptico, nel ganglio della base, che si chiama extrapiramidale, gli impulsi che regolano il movimento somatico inconsapevole e automatico (es. mantenimento dell’equilibrio nella camminata, regolazione del tono muscolare dei muscoli posturali che garantiscono la postura, il tono e la coordinazione). In patologie con lesioni che interferiscono con questa via, in modo acuto o cronico, si manifestano con disturbi di tipo motorio o somatico di vario genere (coordinazione, tremore). Questa è la via principale che è lesa nella patologia degenerativa cronica chiamata Malattia di Parkinson. Questa malattia è molto complessa, ma la lesione fondamentale che conta maggiormente la clinica più evidente, è legata alla degenerazione della via dopaminergica, per diversi motivi (genetica o fattori ambientali multipli non identificati). Coincide con la carenza di dopamina a questo livello. Il meccanismo deficitario di questa via porta ad un deficit motorio, una perdita di autonomia, di regolazione di tono muscolare, della triade caratterizzata da tremore, rigidità e rallentamento di tutti i movimenti. Porta al quadro clinico del Parkinon. Si usano meccanismi farmacologici per aumentare i livelli di dopamina, in caso di mancanza. Terza via: L’ultima via dopaminergica va dal mesencefalo alla neuro-ipofisi (tratto tuberinfundibolare), tramite neuroni brevi che attraversano il peduncolo dell’ipofisi. È una via che regola a livello adenoipofisario, regolano la liberazione dell’ormone prolattina (la libera in senso negativo. Più dopamina c’è meno prolattina viene liberata- azione inibitoria). La prolattina favorisce la produzione di latte durante l’allattamento. Queste due diverse categorie di vie neurotrasmettitoriali, ossia noradrenergica e dopadrenergica, vanno considerate di pari passo se si vuole trattare farmaci che agiscono in maniera indiretta su questi meccanismi sinaptici. Da un punto di vista teorico sono la sintesi, la liberazione, la ricaptazione e la metabolizzazione sono i 4 punti su cui si può intervenire

PRINCIPALI CATEGORIE DI FARMACI: Inibitori della ricaptazione di dopamina (DAT): in questa categoria sono compresi sia molecole che hanno un uso clinico, sia molecole che sono delle sostanze di abuso in quanto danno forte dipendenza. Tra le sostanze di abuso che agiscono inibendo la ricaptazione della dopamina e della noradrenalina, sono tra le sostanze di abuso

soprattutto cocaina e amfetamina. L’effetto stimolante è dovuto al fatto che hanno come bersaglio molecolare il meccanismo di ricaptazione di noradrenalina e dopamina, e in una certa misura, soprattutto amfetamine, anche il meccanismo di immagazzinamento nelle vescicole. Queste sostanze possono essere sniffate, ciò provoca un assorbimento rapido attraverso le cavità nasali. Le mucose hanno un epitelio sottile e un strato ricco di capillari, inoltre dal punto di vista anatomico il tetto delle cavità nasali è un canale per l’arrivo diretto nel SNC. Ha un effetto rapido anche se fumata, o iniettata. Le amfetamine assunte per via orale hanno un effetto più lento. L’effetto stimolante è dovuto ad un massivo rilascio di noradrenalina, con un aumento di funzioni a livello corticale, sensazione soggettiva di concentrazione, euforia, è un effetto combinato in parte adrenergico in parte dopaminergico. La quantità di neurotrasmettitori liberati è massiva. Quando l’effetto si esaurisce si ha una sensazione di esaurimento, depressione dell’umore, sonnolenza, inefficienza, demotivazione. In quanto queste sostanza hanno un effettore a livello neurotrasmettiroriale da esaurire la funzione dei meccanismi adrenergici e dopadrenergici di regolazione del tono dell’umore, del piacere, della gratificazione, della concentrazione. Queste sostanze hanno lo stesso effetto a livello periferico. Questa azione contribuisce agli effetti somatici di queste sostanze. In periferia danno gli effetti associati a massiva attivazione di SNA su versante orto simpatico (stimolazione cardiaca, vasocostrizione, aumento di glicemia) A livello centrale l’aspetto più pericolo è la dipendenza che a lungo andare porta un esaurimento cronico del funzionamento di queste vie, che porta soggettivamente ad un instaurarsi di stati di depressione, demotivazione, mancanza di energie. A livello periferico il rischio è legato agli aspetti cardiovascolari, come un aumento della frequenza cardiaca e dell’attività del cuore soprattutto nei soggetti con patologie cardiache, e la vasocostrizione che porta a aumenti pressori che possono essere molto intensi, mettono a rischio di accidenti acuti cardiovascolari. Cronicamente la continua vasocostrizione può portare a lesioni tissutali localizzate, tipico nei soggetti che assumono per via nasale, lesioni croniche e atrofiche, che possono portare alla distruzione dei tessuti molli a questo livello. Ci sono farmaci che sono dei derivati amfetaminici e hanno usi terapeutici consolidati, controversi ma riconosciuti e usati in clinica. Questi derivati in neuropsichiatria infantile vengono usati per il trattamento di quelle sindromi discusse che vanno sotto il nome di iperattività e deficit di attenzione, o per il trattamento di comportamenti. Metilfenidato (Ethylphenidate): usato in Italia e neuropsichiatria infantile L’uso di questi farmaci è molto discusso perché di fatto con il loro meccanismo d’azione sono degli stimolanti amfetaminici con tutti i potenziali problemi che hanno le sostanze di abuso propriamente dette per questa categoria. Farmaci antidepressivi: La categoria di farmaci comunemente impiegata che agisce bloccando i sistemi di ricaptazione della noradrenalina e dopa, è formata dalla categoria di farmaci antidepressivi propriamente definiti. Questi farmaci sono usati dagli psichiatrici per il disturbo depressivo dell’umore. Questi farmaci sono stimolanti, il cui meccanismi d’azione consiste nell’aumentare la quantità di noradrenalina e dopamina, e anche di serotonina (neurotrasmettitore), su cui gli atti depressivi agiscono con un meccanismo di blocco della loro ricaptazione. Il risultato è quello di potenziare una neurotrasmissione noradrenergica con effetti centrali e periferici, e la neurotrasmissione dopadrenergica e serotoninergica (CHT). (non si trattano in dettaglio) Il loro uso è molto frequente, sono farmaci di prescrizione sempre più frequente e comune. Oggi in Italia ci sono milioni di persone in trattamento cronico con queste diverse categorie di farmaci antidepressivi. Sono farmaci che hanno effetti differenziati, divisi in diverse classi anche in base all’età della persona che li assume. Agiscono meglio quando il tono dell'umore è più compromesso. La loro indicazione clinica c’è in una persona molto depressa, a livello patologico. Un uso farmacologico che è puramente asintomatico. Sono armaci stimolanti che hanno come risultato di aumentare neurotrasmettitore che controllare livelli di attenzione e che inducono piacere. Se eccessivamente stimolati anche loro si esauriscono. Devono essere quindi usati con cautela.

Siccome questi farmaci stimolano, diversi di questi sono stati identificati come a rischio di indurre dipendenza proprio perché agiscono su queste vie. Farmaci che agiscono sulla metabolizzazione: Ci sono una serie di farmaci che agiscono sul meccanismo di metabolizzazione, che sono gli inibitori degli enzimi MAO. Questi inibitori di MAO si trovano in due ambiti terapeutici principali:  tra farmaci antidepressivi, riducono la ricaptazione della noradrenalina aumentandone l’attività. Se l’azione della noradrenalina può essere usata per controbilanciare i disturbi dell’umore, qualunque approccio che ne aumenti l quantità si può prestare a trattare disturbi depressivi dell’umore. A livello molecolare riduce la ricaptazione;  Inibitori delle monoamino ossidasi, la cui azione è meno acuta e forte, aumenta i livelli di questi trasmettitori, ma in questo caso bloccandone la degradazione metabolica. Sono farmaci che non vengono quasi mai usati a causa di nuovi antidepressivi che cono inibitori di ricaptazione. Le MAO danno un grande problema chimico perché interagiscono in maniera negativa a livello intestinale contanti alimenti, le mao oltre ad essere present nel snc, degradano noradrenalina e dopamina, sono presenti anche l livello della mucosa intestinale dove la funzione fisiologica è di degradare sostanze dette amino biogene (tiramina) presenti in tanti alimenti come frutta verdura, banane, fagiolini, cioccolato amaro, formaggi stagionati, vino rosso. Queste sostante mimano a tutti gli effetti l’attività di noradrenalina se entrano in circolo, sono sostanze che non ci accorgiamo perché vengono degradati prima e non entrano in circolo e l'assorbimento da amino ossidasi. In un soggetto che prende farmaci inibitori di amino ossidasi, questo determina un assorbimento di questi alimenti e determina a livello periferico una risposta immediata di tipo cardiovascolare come crisi ipertensive molto forti, perché sono il risultato di una contemporanea stimolazione di attività cardiaca e di costrizione a livello arterioso. L'assunzione di questi farmaci quindi doveva andare di pari a passo con un piano alimentare ben definito e complesso, per questo si usano molto poco questi MAO e si usa l'alternativa farmacologica rappresentata da ricaptazione di noradrenalina. Gli inibitori di MAO si possono trovare anche nella malattia di Parkinson, che hanno un uso più ampio perché essendo più selettivi per mao cerebrali rispetto che quelli intestinali, su oggetti non sono così aggravati dall’interazione dei mao con i cibi. Farmaci che agiscono sulla via di sintesi della noradrenalina: La via di sintesi: la tirosina viene trasformata in dopa, e poi in dopamina e la dopamina in noradrenalina. Dagli anni 60 la DOPA proprio per precursore di dopamina e di noradrenalina, è diventato ed è tuttora il farmaco cardine nel trattamento di malattia di Parkinson. È una malattia complessa dove la lesione centrale determina il quadro somatico dei disturbi del movimenti, è la compromissione della via dopaminergica che regola la via extrapiramidale l’attività dei circuiti extrapiramidali alla base dell’encefalo. La mancanza di dopamina viene supplita in due modi: 

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Somministrazione del precursore dopa, o meglio levodopa (versione levogira del dopa) la quale finché la degenerazione non raggiunge livelli estremi e c’è una quantità residua dei neuroni, funziona da fonte supplementare per la p...